Atassie Ereditarie

Dott. Cristoforo Comi

Clinica Neurologica
Universit Amedeo Avogadro
 Definizione

Gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da:

1) Base genetica, con variabile fenotipo intrafamiliare

2) Atassia progressiva

3) Coinvolgimento di cervelletto e/o delle sue

connessioni (colonne posteriori, vie piramidali,
nuclei del ponte, gangli della base)
 Classificazione
(Integrata Harding-Subramony e
Currier)
Atassie cerebellari
Atassie progressive ad congenite (per lo pi
esordio precoce autosomiche recessive)
(autosomiche recessive)
Atassie ereditarie
associate a difetti
Atassie progressive ad
metabolici noti
esordio tardivo
(autosomiche dominanti Paraplegia spastica
periodiche, SCA= atassie ereditaria
spino cerebellari)
Altre atassie ereditarie
Atassie Spinocerebellari
(SCA)
 Definizione

Le atassie spinocerebellari (SCA) sono un gruppo di

atassie ereditarie, eterogeneo a livello clinico e
genetico, a trasmissione autosomica dominante,
caratterizzate prevalentemente da degenerazione
cerebellare e delle sue afferenze ed efferenze, in
assenza di altre patologie concomitanti
 Genetica

Modalit di trasmissione autosomica dominante

Classificate in base allordine della descrizione dei

geni: SCA 1-25, atrofia dentato rubro pallido luisiana
(DRPLA) e atassia da mutazione del gene per FGF14

Per molte di esse vi espansione di triplette (CAG)

con fenomeno dellanticipazione

Nel 20-40% dei casi i loci e le mutazioni sono ancora

sconosciuti
 Neuropatologia

Macroscopicamente:
- atrofia (corteccia e nuclei cerebellari, nuclei della base,
ponte, corteccia cerebrale, sostanza nera, nervi cranici e
midollo spinale)

Microscopicamente:
- Degenerazion neuronale
- Gliosi
 Anatomia Macroscopica

Atrofia cerebellare associata ad Atrofia cerebellare senza atrofia

atrofia del ponte, in SCA -2 del ponte, in SCA -6
Anatomia Microscopica

Degenerazione delle cellule di Purkinje (A)

in confronto al normale (B)
 Epidemiologia

Prevalenza stimata 1-4/100.000, ma pu essere pi

elevata in alcune zone (SCA-2 a Cuba, SCA-3 nelle
Azzorre)

La SCA-3 sembra avere la maggior prevalenza nel mondo

Let media di esordio nella terza decade, con ampia

variabilit nei vari sottotipi; sono stati segnalati casi
nelladolescenza o casi dopo i 60 anni
Distribuzione Geografica
 Eta d Esordio

La linea orizzontale corrisponde allet media di esordio. Non in figura DRPLA

(media 30 aa) e FGF14 (media 34 aa)
 Presentazione Clinica
Lesordio clinico variabile e la diagnosi clinica fra
le varie forme di SCA difficoltosa (indispensabile
la genetica)

Tipica sindrome cerebellare che include:

- Atassia della marcia e della stazione eretta
- Dismetria e tremore cinetico ai 4 arti, ipotonia
- Disturbi delloculomozione, nistagmo

Il processo degenerativo pu coinvolgere anche

retina, nervi ottici, gangli della base, corteccia
cerebrale, midollo spinale, nervi cranici e tronco
cerebrale, con conseguenti sintomi
 Presentazione Clinica
La classificazione genetica attualmente in uso ha
sostituito la vecchia dizione di ADCA di Harding (atassia
cerebellare autosomica dominante) che prevedeva, a
seconda della sintomatologia prevalente, la distinzione
in:

- ADCA tipo 1 (rilevanza di sintomi extracerebellari)

- ADCA tipo 2 (atassia cerebellare e retinite

pigmentosa)
- ADCA tipo 3 (prevalenza sintomi cerebellari)
 SCA-1
I primi segni clinici compaiono di solito nella quarta
decade
Il fenotipo altamente variabile con iniziale sindrome
cerebellare, e successivamente deficit
delloculomozione e segni piramidali. Difficilmente
distinguibile clinicamente dalle altre forme di SCA

SCA-2
Sono pi pronunciati il tremore, liporeflessia e in rari
casi vi una forma pura di parkinsonismo familiare,
senza segni cerebellari
SCA-3 (Sindrome di Machado-Joseph)
E la forma pi comune
Il fenotipo altamente variabile e sono state descritte
alcune forme pure di atassia, di parkinsonismo, di
paraplegia spastica e di neuropatia.
Sono comuni i disturbi del sonno con restless syndrome,
sensibili ai dopaminoagonisti

SCA-6
Forma di atassia pura, che pu comparire anche dopo i
50 anni
E comune la progressione verso unimportante
disabilit, ma le funzioni del tronco cerebrale sono
risparmiate (non pericolo per la vita)
 SCA-7
Caratteristica lassociazione tra atassia e retinite
pigmentosa (ADCA tipo 2)
Molto pronunciato il fenomeno dellanticipazione

SCA-17
Il fenotipo complesso e variabile
I primi sintomi sono latassia e la demenza, ed alcuni
pazienti presentano soltanto sintomi psichiatrici ed
altri presentano una sintomatologia simile alla corea di
Huntington
 Diagnosi
La diagnosi resa
difficile dallampia
variabilit clinica
allinterno di uno stesso
genotipo e dalloverlap
fenotipico fra le varie
forme

Lanalisi genetica
molto importante e pu
essere indirizzata dalla
presenza di alcuni segni
clinici piuttosto che altri
 Diagnosi Neurofisiologica
Una neuropatia sensitiva o sensitivo-motoria (quasi
sempre assonale) presente in met dei casi di SCA-1,
nel 60% di SCA-6, nell80% di SCA-2 e nel 75% di SCA-3

I PEM e la stimolazione magnetica transcranica sono utili

nel valutare le vie motorie centrali

I PEV, BAEPs, SEP mostrano solitamente una riduzione di

ampiezza ed un aumento di latenza

Lelettro-oculografia utile nello studio della velocit dei

movimenti saccadici (es. SCA-2)
 Neuroimaging
La RM pu essere normale nel primo
anno dopo lesordio

Tre pattern fondamentali alla RM:

Atrofia cerebellare (SCA-6)
Atrofia olivo ponto cerebellare (SCA-2,
SCA-7), con possibile atrofia spinale
Atrofia generalizzata (SCA-17, DRPLA)

PET e SPECT per anormalit

funzionali (SCA-3 e SCA-6
ipometabolismo)
 Diagnosi Differenziale
Patologie a trasmissione
autosomica dominante
- Atassie episodiche
- Paraplegia spastica
ereditaria
- Corea di Huntington
- Tremore essenziale
- Neuropatia ereditaria
sensori motoria
Altre patologie a varia
trasmissione
- Leucodistrofie
- Malattie mitocondriali
- Atassia di Friedrich
- Sindrome dell X fragile
- Epilessia mioclonica
progressiva
- Atrofia multisistemica
 Terapia

I benefici di un trattamento farmacologico restano molto

limitati

Sintomi atassici: 5-idrossitriptofano o buspirone

Spasticit: baclofen
SCA-6: acetazolamide
SCA-2: stimolazione cerebrale profonda per il tremore
SCA-2 e SCA-3: amantidina/levodopa/dopamino agonisti
per i sintomi extrapiramidali
 Terapia

Importante il trattamento fisioterapico, logopedico e gli

ausilii

Nuove frontiere terapeutiche su modelli animali, quali

inibitori del RNA o trapianto di cellule staminali
 Atassie Cerebellari

Autosomiche Recessive
 Definizione

Le atassie autosomiche recessive sono un gruppo

eterogeneo di malattie neurodegenerative rare,
caratterizzate da esordio precoce di progressiva
degenerazione cerbellere e dei tratti spino
cerebellari, associata a vari segni e sintomi
neurologici, oftalmologici e sistemici
 Classificazione e Patogenesi

Rispetto alle eredoatassie autosomiche dominanti,

questo gruppo di atassie ad oggi meno
caratterizzato e soltanto alcune di esse sono
inquadrate dal punto di vista genetico e molecolare

La patogenesi sembra essere associata a perdita

di funzione di specifiche proteine cellulari
coinvolte nei processi di omeostasi metabolica, nel
controllo del ciclo cellulare o nei processi di
riparazione del DNA
 Le forme pi frequenti in europa sono latassia di
Friedreich e la Atassia Teleangectasia

Patologia Gene Locus Proteina

Atassia di
X25-FRDA1 9q13-q21 Frataxine
Friedreich
Phosphatidilinositol
Atassia
ATM 11q22-q23 3-kinase-type
teleangectasia
enzyme
Atassia con deficit -tocopherol
-TTP 8q13
Vit E transfer protein
Atassia Chaperon-like
SACS 13q11
spastica protein
Abetalipo- Large subunit of
MPT 4q22-24
proteinemia MPT
Malattia di Phytanol-CoA
PHYH 10pter-p11
Refsum hydrolase
Atassia
spinocerebellare Unknown 10q23-q24 Unknown
infantile
Atassia con aprassia
Unknown 9q34-9q13 Unknown
oculomotoria
 Atassia di Friedreich

Descritta nel 1863 da

Nicholaus Friedreich

Forma ad esordio precoce

pi frequente fra le
eredoatassie

Ha una prevalenza stimata

di 1:50.000-1:290.000

Lincidenza molto pi
bassa nella popolazione
asiatica e africana
Atassia di Friedreich

Trasmissione autosomica recessiva

(genitori asintomatici, la
consanguineit aumenta la
frequenza)
 Patogenesi
Espansione della tripletta GAA nel gene X25
(cromosoma 9q), il cui prodtto proteico la
frataxina

Normalmente le triplette sono < 42, nel malato da

66 a >1700

Lespansione intronica di GAA causa un deficit di

frataxina

Espansioni maggiori causano forme pi gravi e pi

precoci
 Patogenesi
DEFICIT
FRATAXINA
(proteina
mitocondriale)

DIFETTI A
ACCUMULO
CARICO DI
MITOCONDRIALE
ENZIMI
DI FERRO
MITOCONDRIALI

STRESS
OSSIDATIVO E
MORTE
CELLULARE
 Neuropatologia
Le cellule che richiedono e
producono maggiori quantit
di frataxina sono le pi
colpite (cellule miocardiche,
neuroni sensitivi dei gangli
delle radici dorsali)

Degenerazione delle vie

spinocerebellari, dei tratti
corticospinali ed in misura
minore del cervelletto

Anche il nervo periferico pu

essere coinvolto
Quadro Clinico
Esordio in pubert (ma anche < 2
anni e > 25 anni)

Forma tipica (secondo Harding):

1. Eredit autosomica recessiva
2. Esordio < 25 anni
3. Progressiva atassia degli arti e
della marcia
4. Riflessi assenti agli arti inferiori
e segno di Babinski
5. EMG con neuropatia assonale
sensitiva epotenziali evocati
sensitivi ridotti o assenti
 Quadro Clinico
ATASSIA

Latassia progressiva ed incessante la caratteristica

della malattia ed inizia di solito con goffaggine della
marcia
Atassia di tipo sensoriale sia di tipo cerebellare
(marcia tabetocerebellare)
Tipicamente entrambi gli arti inferiori sono colpiti
ugualmente
Quando latassia colpisce gli arti superiori possono
comparire tremori dazione
Perdita della deambulazione dopo circa 15 anni di
malattia
 Quadro Clinico
ALTRI SEGNI NEUROLOGICI
Al progredire della malattia
faticabilit, intensa
debolezza distale dei 4 arti
(fino alla costrizione a letto)
Disartria e disfagia nelle fasi
avanzate
Anormalit oculomotorie,
nistagmo e atrofia ottica
(25%)
Perdita dudito
neurosensoriale (20%)
SEGNI SISTEMICI
Scoliosi progressiva,
piede cavo, piede
equinovaro e dita dei
piedi ad artiglio (50%)
Cardiomipatia
ipertrofica (70%) che
la causa pi comune
di morte
Diabete insulino
dipendente (10%)
 Diagnosi-1

Genetica: nessuna utilit dello screening di

popolazione per portatori del gene difettoso.
Disponibile la consulenza genetica per la diagnosi
prenatale per genitori di un figlio affetto

Neuropatologia: specifica con perdita dei grandi

neuroni primari nei gangli delle radici dorsali, con
successiva degenerazione dei cordoni posteriori, dei
tratti spinocerebellari, dei nuclei gracile e cuneato,
del nucleo dentato del cervelletto con risparmio della
corteccia cerebellare
 Diagnosi-2
RMN cerebrale e midollare: metodica di scelta, che
mostra tipicamente atrofia del midollo cervicale con
minima o assente atrofia del cervelletto

Indagini cardiologiche: lECG mostra nel 65%

inversione di onda T e lecocardiogramma rivela
ipertrofia ventricolare concentrica simmetrica

Neurofisiologia: Velocit di conduzione normali o

lievemente ridotte, potenziali dazione neurosensoriali
assenti nel 90%, SEP, BAEP e PEV spesso anormali
 Terapia
Ad oggi non esiste terapia. In base alla patogenesi le vie
che si stanno seguendo sono:

Antiossidanti (ruolo chiave dello stress ossidativo):

Idebenone, Mitoquinone, Coenzima-Q10 e Vitamina E

Chelanti del ferro (eccesso di ferro a livello

mitocondriale): Desferioxamina, Deferiprone

Glutatione-perossidasi mimetici (maggior suscettibilit

a stress ossidativo)

Incremento di espressione di frataxina (riduzione della

proteina): terapia genica