LEUCEMIA

LINFOCTICA
CRNICA (LLC)
Por:
Gilberto B. Prez Lpez
 LEUCEMIA LINFOCTICA
CRNICA (LLC)

LLC consiste en una proliferacin clonal

y acumulacin de linfocitos B
neoplsicos morfolgicamente maduros
pero inmunolgicamente inmaduros en
mdula sea, sangre, ganglios linfticos
y bazo.
LEUCEMIA LINFOCTICA
CRNICA (LLC)

Epidemiologa:
Constituye la forma ms frecuente de
leucemia en occidente.
El promedio de edad de aparicin es de
65 aos.
Mayor incidencia de casos en sexo
masculino
LLC-FISIOPATOLOGA

La LLC resulta de un proceso multifactorial ,

que da inicio a una expansin policlonal
de LB CD5+ , que eventualmente podra
transformarse a una proliferacin
monoclonal.
LLC-FISIOPATOLOGA
Bases Genticas:
Genes bcl-1 , bcl-2, bcl-3
Protooncogenes lcr y c-fgr
Gen RB1
Oncogen c-myc
Gen p53
Alteraciones citogenticas
LLC-Caractersticas celulares
Existe LLC por LT Y LB
La LLC-LB representa alrededor del 85-90% de
los casos
Estn constituidos por una subpoblacin de LB
CD5+ maduros (LB-1a) presentes en ganglios
linfticos y sangre perifrica.
Los LB-1a se encuentran tambin en patologas
como Artritis Reumatoidea, LES y Sndrome de
Sjgrens.
LLC-Caractersticas celulares
Los LB CD5+ (LB-1a) en comparacin con los
LB normales presenta disminucin de Ig de
superficie de Membrana.
Inmunofentipo: CD5+, CD19+, CD20+,
CD23+, CD10-
Inmunofenotpicamente inmaduras
Morfolgicamente maduras
Las citokinas involucradas en su crecimiento y
diferenciacin son IL-10 y TNF-
LLC-Criterio Diagnstico
Linfocitosis absoluta con linfocitos pequeos y
maduros en apariencia.

Inmunofenotipo caracterstico ( Baja densidad de

SmIg, CD5+, CD19+, CD20+, CD23+, FMC7-/+,
CD22-/+, Infiltracin de Medula ssea).
 LLC-Criterio Diagnstico

Linfocitosis absoluta con linfocitos morfolgicamente

maduros.
LLC-Clasificacin morfolgica FAB

Proponen 3 tipos morfolgicos:

LLC tpico (Linfocitos pequeos>90%)
LLC-Leucemia prolinfoctica ( Proporcin de
prolinfocitos entre 11-54%)
LLC atpica (Morfologa heterognea de
clulas linfoides, Prolinfocitos <10%).
LLC-Criterio Diagnstico

Otros trastornos linfoproliferativos deben ser

considerados antes del diagnstico de LLC
atpico.

Trisoma 12, Leucemia Prolinfoctica (Cursa

con aumento de SmIg y prolinfocitos>54%)
LLC-Historia Natural
Puede cursar asintomtico.
En el caso que sea sintomtico, por lo
general presentan linfadenopatas
generalizadas, ftiga y prdida de peso.
El paciente sintomtico puede
desarrollar eventualmente
linfadenopatas, y visceromegalia.
En ambos casos hay linfocitosis, e
incluso puede aparecer anemia y
trombocitopenia como resultado de la
infiltracin de la MO, hiperesplenismo y
fenmenos autoinmunes.
LLC-Historia Natural

Infiltracin a la MO
LCC-Historia Natural
TRATAMIENTO
Leucemia de
Clulas Vellosas
Elicer
Arosemena Venc
 Concepto:
La leucemia de clulas vellosas es una
leucemia linfoide crnica descrita en
1958 por Borouncle y colaboradores.
Esta es una enfermedad de las clulas
B, y la clula anormal tiene
proyecciones citoplasmticas en forma
de cabellos en su superficie.
La clula anormal es un linfocito de la
clona B. Esta infiltra el sistema
reticuloendotelial del paciente e
interfiere con la funcin de la mdula
sea, resultando una falla o
pancitopenia. Esta tambin infiltra el
hgado y bazo, provocando
organomegalia.
 Caractersticas:
Frecuencia (geogrficamente): En los Estados
Unidos la Leucemia de Clulas vellosas es poco
comn, 1-2% de todos los casos de leucemia.
Algunas variaciones geogrficas han sido
observadas, como que en Japn la incidencia en
extremo baja
Raza: Esta enfermedad es observada con mayor
frecuencia en las personas de tez blanca. Se ha
reportado que ocurre con mayor frecuencia en la
poblacin juda Ashkenazi masculina, y es muy
rara en Japn.
Sexo: La leucemia de clulas vellosas es
mayormente observada en hombres con una
relacin hombre/mujer de 5:1.
Edad: Esta enfermedad ocurre por lo general en
hombres de mediana edad, a una edad promedio
de 52 aos.
 Hallazgos clnicos
Historia:
Los sntomas y quejas ms comunes son la
debilidad y la fatiga debido a anemia.
Aproximadamente un tercio de los pacientes
tienen sangrado a causa de trombocitopenia, y
otro tercio desarrollan fiebre e infecciones a
causa de neutropenia.
Pueden aparecer sntomas relacionados con la
infiltracin de rganos del sistema
reticuloendotelial. El discomfort abdominal
resultado de un bazo agrandado est presente en
un cuarto de los pacientes.
Algunos pacientes pueden presentar prdida de
peso, fiebre y sudoracin nocturna, sntomas
similares a los de otros desrdenes
linfoproliferativos.
 Examen Fsico:
La esplenomegalia es el hallazgo ms comn en los
pacientes, y esta es masiva en ms del 80% de los
pacientes.
Hepatomegalia con una leve disfuncin heptica
puede ser encontrada en un 20% de los casos y
linfoadenopatas son hallazgos prominentes en un
10% de los pacientes.
Una fiebre de bajo grado es parte de la
enfermedad, pero puede ser debido a una infeccin
como consecuencia de neutropenia. En ms de la
mitad de los casos esta es producida por Gram-
negativos. Infecciones por micobacterias
atpicas (Mycobacterium avium intracellulare) son
comunes. Infecciones fungales diseminadas y por
Pneumocystis carinii pueden ocurrir en algunos
casos.
 Estudios de laboratorio:
Las clulas vellosas tpicas son llamadas as por
sus proyecciones citoplasmticas
caractersticas, las cuales aparecen como un fino
microvello (parecido a un cabello) cuando se ve al
microscopio de luz, de contraste y electrnico. Son
clulas mononucleares con ncleo central o
excntrico.
Tienen un fenotipo de clula B madura y
expresan tpicamente cadenas ligeras simples o
mltiples de inmunoglobulinas y antgenos de
clulas B como CD19, CD20 y CD22, pero no
CD21 (marcador tardo de clulas B).
 Estudios de laboratorio:
El Bly-7 tiene alta sensibilidad y
especificidad para leucemia de clulas
vellosas. Las tinciones para CD22 tienen
ms alta intensidad en las clulas vellosas
que en las clulas B normales. Pueden
identificarse inmuno-fenotpicamente
en el 92% de los casos, incluso cuando
representen menos del 1% de los linfocitos
circulantes.
 La evaluacin citoqumica es importante para la
confirmacin diagnstica de los hallazgos
morfolgicos. Las clulas vellosas demuestran una
alta positividad a la tincin por la Fosfatasa cida
resistente a tartrato (ver figura).
La cuenta perifrica demuestra pancitopenia con
conteos disminuidos para los tres linajes celulares:
o Anemia usualmente severa y normoctica/
normocrmica.
o Neutropenia y monocitopenia usualmente
presentes, pero con un conteo de blancos elevado
(clulas vellosas) en el 20% de los casos.
o Trombocitopenia en ms del 80% de los
pacientes.
 El aspirado de mdula sea es en la
mayora de los casos no es exitoso porque se
obtiene una aspirado seco. La infiltracin de
la mdula por clulas vellosas hace el
aspirado ms difcil
o La biopsia de mdula sea muestra un
patrn de infiltrado por clulas vellosas con
un solo ncleo ovalado o redondo separado
de un citoplasma abundante en una fina
red fibrilar.
o Las clulas se ven separadas dando la
apariencia de huevo frito, caracterstica.
 Estudios Imagenolgicos:
La mayora de los pacientes tienen una
esplenomegalia masiva la cual no es
necesario confirmar con este tipo de
estudios..
En formas ms leves, la medicin por
ultrasonido del hgado y bazo una leve
organomegalia que no es possible hallar a
la palpacin.
 Otras pruebas:
En los casos difciles puede confirmarse
con anlisis inmunofenotpico de las
clulas o por microscopa electrnica de
las clulas sospechosas.
Los niveles del receptor de IL-2
soluble estn elevados en pacientes con
Leucemia de Clulas Vellosas y puede
proveer datos adicionales de apoyo para
realizar el diagnstico.
 Hallazgos histolgicos:
Los hallazgos de pancitopenia y
esplenomegalia acompaados de clulas
circulantes que sean TRAP-positivas y un
aspirado y biopsia de mdula sea con un
material que muestre infiltracin de un
material mononuclear que tiene la
apariencia de huevo frito permite el
diagnstico.
 Tratamiento:
Cuidados mdicos:
Esta enfermedad puede comportarse como
una leucemia crnica y no dar ningn
sntoma. Aproximadamente, el 10% de los
casos, por lo general, hombres ancianos
con esplenomegalia moderada y poca
disminucin de los recuentos celulares
sanguneos, nunca requerirn terapia.
 Los criterios estndar para dar inicio al
seguimiento son:
o Anemia significante Hb:8-10 g/dL o menos;
o Trombocitopenia con plaquetas de 50,000-100,000
mL o menos;
o Neutropenia con neutrfilos absolutos de 500-
1000 mL o menos; presencia de sntomas o
necesidad de transfusiones son indicaciones para
el inicio de la terapia.
Indicaciones menos comunes para iniciar la
terapia son:
o Leucocitosis con una alta proporcin de clulas
vellosas
o Infecciones graves a repeticin
o Esplenomegalia sintomtica
o Linfadenopatas abultadas o dolorosas
o Vasculitis
 Tratamiento quirrgico:
La esplenectoma era el tratamiento estndar y
fue usado comnmente en el pasado. Se
desarrollaba rpidamente citopenia en la mayora
de los pacientes.
El tamao esplnico no predeca la respuesta a la
esplenectoma.
La terapia mdica efectiva ha reemplazado a la
esplenectoma como tratamiento de primera lnea.
La esplenectoma ha sido reservada para
pacientes quienes no presentan una respuesta
satisfactoria al tratamiento sistmico o para
aquellos que tienen infecciones activas y sangrado
por trombocitopenia.
 Tratamiento medicamentoso:
La terapia sistmica ha variado
rpidamente en los ltimos 10 aos debido
a los nuevos agentes como el interfern y
a los nuevos anlogos de purinas. Tambin,
la disponibilidad de factores de crecimiento
hematopoytico humano recombinantes
han mejorado el tratamiento de soporte
durante infecciones graves.
 Anlogos de purinas - Pacientes con
inmunodeficiencia combinada severa son deficientes
en la enzima catablica para purinas adenosina
deaminasa. Esta deficiencia causa acumulacin
intracelular de deoxiadenosin trifosfato y
provoca linfotoxicidad. Los anlogos de purinas
imitan esta condicin por medio de una unin
irreversible a la adenosin deaminasa o por fomentar
la resistencia a la deaminacin en la va de rescate
de purinas.
1. Cladribina o 2-clorodeoxiadenosina 2-
CDA (Leustatin)- Rompe las cadenas de DNA
e inhibe la sntesis del mismo. Altera el metabolismo
celular causando la muerte a clulas en descanso y
en divisin.
2. Pentostatina o 2-deoxicoformicina
(Nipent)- Es menos activo que 2-CDA para esta
 Interfern Protena producida naturalmente
con efectos antitumorales e inmunomoduladores.
1. IFN-a2a (Roferon) or IFN-a2b (Intron
A)- El interferon alfa fue el primer medicamento
sistmico que demostr una erradicacin parcial de
las clulas vellosas de la mdula sea. Roferon e
Intron A logran efectos similares al IFN natural en
la leucemia de clulas vellosas.
 Factor estimulante de colonias de
granulocitos recombinante (G-
CSFs) debido a que el tratamiento de la
leucemia de clulas vellosas est asociado con
neutropenia, el uso de G-CSF puede ser til para
reducir la toxicidad del tratamiento.
1. Filgrastim or G-CSF (Neupogen)-
corta los efectos tempranos mielosupresivos del IFN-
y revierte la neutropenia en algunos pacientes con
leucemia de clulas vellosas.
 Prognosis:
Esta tiene un comportamiento de
leucemia crnica. Con la nuevas
terapias, la mayora de los pacientes
alcanzan una remisin clnica y en
algunos casos cura a largo plazo.
Aunque pueden haber recadas
despus de 5 a 10 aos estas
responden al mismo tratamiento.
Leucemia de Clulas Vellosas
Frotis de sangre
perifrica a 400x que
demuestra linfocitosis y
la ausencia de otros
tipos de clulas
sanguneas
(pancitopenia). Las
proyecciones
citoplasmticas
caractersticas son
visibles
Leucemia de Clulas Vellosas
Frotis de sangre
perifrica a 1000x
demostrando
linfocitos con las
proyecciones
citoplasmticas
caracteraticas
Leucemia de Clulas Vellosas
Frotis de sangre
perifrica a 1000x
que muestra la
tincin de tartrato-
fosfatasa cido
resistente (TRAP)
en linfocitos.