Mecanismos de doena

FGADO
Helena Cortez-Pinto
Servio de Gastrenterologia,
Unidade de Nutrio e Metabolismo, IMM
Centro Hospitalar Lisboa Norte

11/12/2012
 Ana, 18 anos, estudante

1976 Ictercia, cansao, s. febril, mialgias

Antecedentes pessoais
Uso espordico de Canabis
lcool fim de semana - >120 g/dia

Exame objectivo
Consciente, colaborante, sem sinais de desidratao
Ictercia.
Palpao do Abdmen
Hepatomegalia ligeiramente dolorosa e mole (eixo heptico 15
cm)
No se palpa bao
 Caso Clnico
Exames Laboratoriais

Hemoglobina 15 g/dL
VGM 90
Plaquetas 180.000/mm3
Leuccitos 6.500/mm3
AST 1716 U/L
ALT 2500 U/L
Bilirrubina 7,5 mg/dl
Taxa de protrombina 100%
Diagnstico mais provvel?
 Hepatite Aguda Viral

Inflamao do parnquima heptico

Os vrus das hepatites no so directamente
hepatotxicos
As manifestaes clnicas e a progresso
dependem sobretudo da resposta imunolgica
do hospedeiro
Hepatite A

No h formas
crnicas

Pode ser
Fulminante

Existe vacina
 Hepatite B

Pode haver recuperao completa com aparecimento de AC Hbs

Em 5% progresso para doena crnica
Existe uma vacina eficaz vacinao universal dos RN - Portugal
Hepatite E Formas agudas e crnicas
Existem 2 formas , uma
aguda, grave, pases em
desenvolvimento, e
infeo por gentipos 1
e 2.
Forma endmica, em
pases desenvolvido,
com transmisso
zoontica ou nos
alimentos, ligeira e
subclnica, genotipos 3 e
4
 Hepatite Viral Aguda
Sintomas e Sinais

Fase inicial Leso heptica

- Anorexia, Nusea, Vmitos estabelecida
- Astenia, Mal estar geral - Coluria
- Artralgias, Mialgias - Hipocolia
- Cefaleias, Fotofobia - Ictercia (+ tardia)
- Faringite - Hepatomeglia
- Tosse - Dor hipocndrio
direito
- Sintomas gripais
- Encefalopatia
- Febre 38 a 39 C (hepatite A e E)
 Hepatite Viral Aguda
Laboratrio

Laboratrio Menor
frequncia
- AST e ALT (ALT>AST)
- Colestase -
- Bilirrubina obstruo biliar
- Neutropenia e linfopenia extraheptica
transitrias, seguidas por (raro)
linfocitose (com linfcitos - Esplenomeglia
atpicos)
- Adenopatias
- g-globulina cervicais
- IgG e IgM aumentadas
 Miguel, 43 anos, arrumador de
automveis
1999 Alterao das provas hepticas

Antecedentes pessoais

lcool 120 g/dia

Toxicodependente c/ injectveis at aos 39 anos

Exame objectivo
Consciente, colaborante,
Estigmas de alcoolismo
Palpao do Abdmen
Hepatomegalia ligeira
No se palpa bao
 Miguel, 43 anos
Exames Laboratoriais

Hemoglobina 13 g/dL
VGM 100
Plaquetas 180.000/mm3
Leuccitos 6.500/mm3
AST 125 U/L
ALT 185 U/L
Bilirrubina 1,2 mg/dl
Taxa de protrombina 100%

Ac VHC Positivo
 Hepatite crnica C
Reaco necro-inflamatria
Agregados linfides nos tractos portais
Apoptose de hepatcitos
Fibrogenese progressiva
Activao de clulas estreladas
Activao do TGF--
 Antnio, 52 anos, arrumador de
automveis
2010 Aumento de volume abdominal, episdios de
confuso
AP
lcool 120 g/dia
Toxicodependente at aos 39 anos
E.O.
Consciente, colaborante,
Estigmas de alcoolismo e aranhas vasculares, ginecomastia,
Sinal da onda liquida positivo ascite moderada;
esplenomeglia, hepatomegalia dura, circulao venosa
colateral
Edemas dos membros inferiores
ASCITE
 Miguel, 52 anos
Exames Laboratoriais
Hemoglobina 11 g/dL
VGM 100
Plaquetas 80.000/mm3
Leuccitos 3.500/mm3
AST 25 U/L
ALT 35 U/L
Bilirrubina 1,6 mg/dl
Taxa de protrombina 60 %
Ac VHC Positivo
Diagnstico mais provvel?
 Cirrose / Hipertenso portal
Mecanismos e consequncias

Porque se estabelece a cirrose?

Porque se estabelece a
hipertenso portal?
 Cirrogenese
Como e que ocorre a perda da qualidade
heptica?
Necro-inflamao continuada ou repetida
Dos hepatcitos (doena parenquimatosa)
Dos colangiocitos (doena biliar)
Cicatrizao secundria: Fibrose
Formao de cicatrizes fibrticas
Particularmente importantes: padres de fibrose
Regenerao nodular parenquimatosa
Desdiferenciao dos hepatcitos
Espessamento da membrana celular dos hepatcitos
Complicaes vasculares
Trombose da veia porta
Trombose da veia heptica
 Cirrogenese
Como e que ocorre a perda da qualidade
heptica?
Necro-inflamao continuada ou repetida
Dos hepatcitos (doena parenquimatosa)
Dos colangiocitos (doena biliar)
Cicatrizao secundria: Fibrose
Formao de cicatrizes fibrticas
Particularmente importantes: padres de fibrose
Regenerao nodular parenquimatosa
Desdiferenciao dos hepatcitos
Espessamento da membrana celular dos hepatcitos
Complicaes vasculares
Trombose da veia porta
Trombose da veia heptica
Consequncias
da cirrose
 HIPERTENSO PORTAL:
CONSEQUNCIAS

Circulao colateral Esplenomeglia Ascite

Hiperesplenismo

Varizes Encefalopatia Peritonite Sndrome

esofgicas heptica bacteriana hepato-renal
Espontnea (PBE) (SHR)
Hemorragia
por rotura
Varizes esofgicas
 Encefalopatia heptica
Sndrome reversvel de alterao da
funo cerebral
Desenvolve-se num curto perodo de
tempo e flutua em gravidade
Pode reflectir encefalopatia metablica
reversvel, atrofia cerebral ou edema
cerebral
Tem 4 graus IV - Coma
 Encefalopatia heptica
Shunt porto-sistmico

Defeito na eliminao das substncias

nitrogenadas absorvidas do clon para
a circulao portal.

Flapping ou asterixis
 Compostos nitrogenados:
protena ingerida e ureia secretada
Clon - Degradao por bactrias

Amnia
nveis 5 a10 x superior na circulao portal do que no sangue venoso

Fgado - Elevada extraco

Glutamina
Fgado Ureia
Remoo da amnia do sistema portal
Previne a sua entrada na circulao sistmica
 Elevao da amnia
circulante

Shunt do fgado circulao colateral

Reduo da funo heptica
Reduo da massa muscular
o msculo tambm contribui para a
eliminao de amnia
 Toxicidade da amnia
Diminui a concentrao de glicognio em
astrcitos de cultura
Diminui a comunicao glial-neuronal
Interfere com a transmisso sinptica
A longo prazo, induz alteraes patolgicas nos
astrcitos perineurais
Aumento da tirosina, fenilalanina e triptofano com
reduo da dopamina, norepinefrina e serotonina
Activao do sistema inibitrio cido -
Aminobutirico (GABA)-benzodiazepina

Disponibilidade aumentada de GABA

extracelular ou de ligandos dos
receptores das benzodiazepinas.

A leso heptica alterando a homeostase

GABA, pode contribuir para a patognese
da encefalopatia heptica.
 Reduo dos neurotransmissores
excitatrios (glutamato,catecolaminas)
Reduo dos nveis totais de glutamato
cerebral na encefalopatia heptica
Formao de glutamina na destoxificao da
amnia
Aumento do glutamato extra-celular
Excessiva libertao de glutamato dos
neurnios despolarizados pela amnia ou
reduo do reduo da recapatao pelos
neurnios ou clulas da glia
Diminuio da expresso do GLT
(transportador do gliutamato)-1 mRNA
 Factores precipitantes
Hipovolemia
Hemorragia Gastrointestinal
Hipocalimia, hiponatrmia e/ou alcalose
metablica
Hipxia
Sedativos ou tranquilizantes
Hipoglicemia
Infeco (incluindo PBE)
Hepatoma e/ou ocluso vascular
Ascite na Cirrose Heptica
 Ascite na Cirrose Heptica
vasodilatao esplncnica

volume circulante efectivo

activao baro-receptores

tnus simptico
hormona anti-diurtica

reabsoro gua
no ducto colector
vasoconstrio reabsoro
perifrica sdio TCP

produo
vasoconstrio produo
angiotensina II
renal renina
e aldosterona
 Teoria da vasodilatao
esplcnica
Sem ascite Ascite

Gravidade de cirrose heptica

Circulao hiperdinmica

Reteno de sdio, renina normal

Activao do SRAA e SNS

Hormona ADH

Sindrome hepatorenal

Fase 2 Fase 3 Fase 4 Fase 5

Adaptado de Arroyo V et al, Update in treatment of liver disease, Ars Medica, 2005
 Ascite na Cirrose Heptica

Fludo entra na cavidade peritoneal por

transudao do leito capilar esplncnico
Sada de linfa sobretudo atravs do fgado
 Ascite na Cirrose Heptica

Diferenas nas caractersticas dos sinusides

Hepticos sem membrana basal perda de
protenas exsudao de linfa por reduo da
presso onctica e aumento da presso do
sinuside Hipoalbuminmia contribui
Intestinais membrana basal reduz perda de
protenas e respondem com aumento da
presso
 Peritonite bacteriana espontnea
Permeabilidade Flora Intestinal Flora Alterada?
mucosa?
Ndulos linfticos mesentricos
Linfticos abdominais
Infeco urinria Deficincia SER
Infeco respiratria complemento
Infeco da pele
Bacterimia
Linfa heptica

Boa actividade
Fraca actividade
PBE opsnica
opsnica

Resoluo
 Estigmas de doena heptica
Aranha vascular (spider naevi)
Arteriola central irradiando vasos de parede fina
Razo elevada estradiol/testosterona livre

Eritema palmar
Aumento dos
estrogneos circulantes
Estigmas de doena heptica
Ginecomastia Circulao venosa colateral
Alterao hormonal

Ictercia
Progresso da doena heptica crnica
 Causas de cirrose heptica

lcool causa mais frequente de cirrose -

Portugal
Hepatite crnica B e C
Esteatohepatite no-alcolica
Hemocromatose
D. Wilson
Deficincia de alfa 1 anti-tripsina
Cirrose biliar primria
Hepatite auto-imune
 Colestase

Falncia de quantidades normais de

blis atingirem o duodeno

Intra-heptica

Ps-heptica
Conjugao da bilirrubina

Bilirubina
No conjugada Bilirubina
monoglucuronada

Bilirubina
diglucuronada
 Hepatites medicamentosas
Cirrose biliar primria
Colangite esclerosante
Hepatite viral colesttica

Clculos biliares
Colangiocarcinoma
Colangite esclerosante

Clculos biliares
Cancro do pncreas
Pancreatite crnica
Tumor da Ampola