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Alrededor de un 5% de los recin nacidos sufren trastornos o algn

tipo de enfermedad que pueden afectar afectar su vida o, al menos,


requerir atencin hospitalaria.

Cuando la alteracin se presenta en el nacimiento se dice que es


congnita. Muchas alteraciones congnitas tienen un componente
gentico en su etiologa.

Esta alteracin gentica puede presentar la forma monognica,


mitocondrias, alteracin cromosmica, o multifactorial.
La siguiente Tabla presenta la incidencia de diversos factores
genticos que afectan la salud de los recin nacidos.

Categora Frecuencia (por 1,000 nacimientos)

Monognica
Dominante autosmica 1.8 9.5
Recesiva autosmica 2.2 2.5
Ligada al Cromosoma X 0.5 2.0

Cromosmica 6.8

Malformaciones congnitas 19 - 22
Estas alteraciones son responsables de:
+ mucho sufrimiento,
+ reduccin en la calidad de vida,
+ acortan las expectativas de vida y
+ afectan a sus familias

Adems, parece cada vez ms evidente que muchas de las


enfermedades comunes de la vida adulta, casi dos terceras
partes tienen componentes genticos en su etiologa

Queda claro, por lo tanto, que nuestra constitucin gentica


juega un papel determinante en nuestra salud.
LAS ENFERMEDADES MONOGNICAS, SON AQUELLAS, CAUSADAS
POR EL DEFECTO DE UN SOLO GEN.

SIGUEN LOS PATRONES DE HERENCIA MENDELIANA Y SUS EFECTOS


EN LA DESCENDENCIA SE PUEDEN PREDECIR SIGUIENDO ESTAS
LEYES MENDELIANAS.
El gen afectado puede estar localizado en el Cromosoma X y se denominan
ENFERMEDADES LIGADAS AL SEXO

O en alguno de los 22 Autosomas y dependiendo del comportamiento


del gen pueden ser:
ENFERMEDADES AUTOSMICAS RECESIVAS o
ENFERMEDADES AUTOSMICAS DOMINANTES
La base de datos de OMIN (Online Mendelian Inheritance in Man)
reporta unos 5,000 trastornos que han sido caracterizados como
alteraciones monognicas.

Esto representa una cantidad significativa considerando el nmero


total de genes humanos que se calcula entre 30,000 y 35,000.
Para que se expresen estas enfermedades es necesario que la
persona tenga los dos hlelos recesivos defectuosos.

Ambos padres deben ser portadores del gen defectuoso ( Aa x Aa


y la probabilidad de tener la enfermedad en sus hijos es de un 25%

Aa Aa

AA Aa aa
Aa

Normales Enfermedad
ENFERMEDADES RECESIVAS MONOGNICAS
Enfermedad Frecuencia Sntomas
Fibrosis qustica 1/2000 Norte Europa Infeccin pulmonar
Deficiencia pancretica
Esterilidad masculina
Fenilcetonuria 1/2000 a 1/5000 Europa Retraso mental
Tay-Sachs 1/3000 Judos Degeneracin neurolgica
ceguera, parlisis
Anemia falciformis 1-2/1000 reas malaria Anemia
Hematocromatosis 1/500 Acumulacin de hierro,
diabetes, cirrosis heptica,
fallo cardaco

Talasemias 1-2/100 Mediterrneo Anemia


zonas malaria
Alfa1-antitripsina 1/5000 Europa Fallo heptico, enfisema
(deficiencia)
Fibrosis Qustica

Enfermedad muy comn entre europeos. Afecta a 1 de cada


2000 nacimientos y 1 de cada 22 son portadores.

El gen afectado disminuye el transporte de cloruro en las clulas de los


alvolos pulmonares lo que provoca una disminucin en la secrecin de
agua en la superficie celular. El resultado es un espeso moco que causa
congestin en los pulmones. En las personas sanas las clulas epiteliales
mueven el moco hacia las vas areas y hacia el sistemas digestivo. De
este modo los cuerpos extraos como las bacterias son eliminados de los
pulmones.
Fibrosis Qustica

En las personas afectadas con fibrosis qustica el moco es


demasiado espeso como para ser eliminado y de esta manera
fallan los mecanismos de limpieza y aparecen las infecciones
bacterianas.

Infecciones reincidentes acaban daando los pulmones, lo


que disminuye las expectativas de vida a unos 30 aos.

Algunos pacientes varones pueden presentar esterilidad.


Las HEMATOGLOBINOPATAS

La anemia falciformis, las alfa y beta talasemias y la


deficiencia de glucosa-6-P-deshidrogenasa afectan la
formacin de hemoglobina causador las enfermedades
conocidas como HEMATOGLOBINOPATAS.

Los portadores de estas enfermedades son resistentes a la MALARIA.


Esto provoca en las poblaciones una seleccin de la mutacin y, por lo
tanto, un incremento en la incidencia de la enfermedad que padecen
los homocigotos decisivos.

Esta situacin se conoce como POLIMORFISMO EQULIBRADO


ENFERMEDAD DE TAY-SACHS

Consiste en una degeneracin neurolgica progresiva que


comienza en le primer ao de vida y que est caracterizada
por el retraso del desarrollo mental, debilidad muscular,
parlisis y ceguera.

La muerte se produce generalmente al quinto ao de vida.


Esta enfermedad de caracteriza por retraso mental. La
enfermedad se debe a una deficiencia en la degradacin de la
fenilalanina. Esto provoca una acumulacin de la fenilalanina en
la sangre que luego se convierte en fenilpirvico. Esta ltima
sustancia es la causante del dao en el sistema nervioso.

Actualmente se analizan los nios en el nacimiento y si se


detecta esta deficiencia se puede controlar con una dieta baja
en fenilalanina.
Las enfermedades autosmicas DOMINANTES se producen
debido a la herencia de un nico alelo mutado.
Generalmente, se produce una protena que incorpora una
nueva funcin o expresa su funcin normal de una manera irregular.

Si los individuos afectados se reproducen el 50% de sus hijos


sern vctimas probablemente de la enfermedad.

Aa aa
(afectado) (normal)

aa aa Aa Aa
(normal) (normal) (afectado) (afectado)
Si la enfermedad impide la reproduccin desaparecer de la poblacin.
Y los nuevos casos se originarn por mutaciones y la aparicin de la
enfermedad ser espordica.

Sin embargo, algunas enfermedades autosmicas dominantes se


manifiestan en perodos tardos de la vida, despus de la reproduccin
sexual.

Ejemplos de estas enfermedades son; la enfermedad de Huntington, el


cncer de mama familiar y la enfermedad de Alzheimer. Ver la siguiente
tabla.
ENFERMEDADES AUTOSMICAS DOMINATES
Enfermedad Frecuencia Sntomas

Hipercolesterolemia 1/500 Fallo cardaco prematuro


Cncer de mama
BRCA1 1/800 USA Riego de cncer de mama y
ovario
BRCA2 1/100 Judos Riesgo de cncer de mama
Alzheimer 10% riego a los 80 aos Demencia
Cncer colorrectal no
polipsico 1/4003 Cncer de coln no polipsico
Poliposis adenomatosa 1/8000 Plipos intestinales (malignos)
Neurofibromatosis 1/4000 Tumores en nervios perifricos
Manchas en la piel
Enf. Huntington 1-2/10.000 Movimientos espordicos,
demencia
Distrofia mitica 1/8500 Miotonia, cataratas,
Problemas del corazn
Esta enfermedad consisten en una degeneracin neurolgica
progresiva que afecta a los pacientes en la mitad o en la ltima
parte de la vida.
Entre los sntomas tpicos est:
Demencia,
Depresin severa y
Movimiento incontrolado (corea).

La enfermedad es una mutacin que repite hasta ms de 36 veces


El triplete CAG (en el gen lo normal esta repetido unas 15 veces).
Se han identificado dos genes causantes de este tipo de cncer; el
BRCA1 y BRCA2.
La herencia de gen BRCA1 origina un 80% de riego de cncer de mama.

Ambos genes provocan una predisposicin a otro tipo de cnceres, como el


de ovario.
La distrofia miotnica se caracteriza por una prdida de la relajacin
muscular despus de una contraccin y una degeneracin de varios
rganos , como el corazn y los ojos.

La enfermedad es variable en su expresin, pudiendo presentarse


desde una afeccin mnima en pacientes de inicio tardo de la enfermedad
hasta nios de madres enfermas afectados de manera congnita.

La enfermedad muestra, en ocasiones, un fenmeno de


anticipacin, donde la madre puede estar afectada slo
ligeramente, pero transmitir una afeccin severa a su
hijo.
Las enfermedades LIGADAS AL SEXO afectan a genes localizados en
el segmento no homlogo del cromosoma X. Ver Figura.

Segmento Homlogo Genes Ligados al Sexo

Cromosoma X

Cromosoma Y

Genes Holndricos

En el hombre, por poseer un solo cromosoma X, slo se necesita


la presencia de un alelo para que se manifieste la caracterstica o
enfermedad. Por esta razn, los hombres tienden a sufrir en mayor
grado este tipo de trastornos.
Muchas de estas enfermedades son recesivas, por lo que la mayor
Parte de las mujeres no se ven afectadas (necesitan los dos hlelos
Recesivos) aunque si pueden ser portadoras.

Un ejemplo de herencia ligada al sexo, pero dominante, es el


raquitismo hipofosfatmico. En este caso, un padre afectado
siempre transmite la caracterstica a sus hijas pero no a sus hijos.
Enfermedad Frecuencia Sntomas

Hemofilia A y B 1/10.000 Sangrado anormal


postraumtico

Distrofia muscular 1/3000 a 1/4000 Degeneracin muscular

Sndrome Cromosoma
X-frgil 1/1000 Retraso mental
La hemofilia es originada por la incapacidad de coagular la sangre,
ocasionando hemorragias incontroladas, tanto en heridas externas
como internas.

A nivel molecular se produce por la prdida funcional del factor VIII


de coagulacin (hemofilia A, 80% de los casos) o del factor IX de
coagulacin (hemofilia B o enfermedad de Christmas).
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) se origina como
resultado de una degeneracin progresiva de las fibras musculares
a partir de edades tempranas.

Los afectados se ven incapacitados para la marcha, teniendo


que usar sillas de ruedas y mueren jvenes, alrededor de la
segunda dcada de vida.

Existe otra forma de la enfermedad ms benigna denominada


distrofia muscular de Becker (la mutacin es en el mismo gen).
Produce retraso mental. Despus del sndrome de Down es la
causa ms comn de retraso mental entre los nios.

El sndrome de X-frgil afecta de forma benigna a una tercera


parte de las mujeres portadoras, por lo que se considera parcialmente
dominante.
COMPLEJIDAD DE LAS ENFERMEDADES MONOGNICAS

Al estudiar este tipo de enfermedades se puede caer en el error


de considerar que el nico factor causante de la enfermedad es
el gen mutado cuya herencia sigue las leyes mendelianas.

Sin embargo, existen mltiples factores que pueden modificar


el modelo de herencia o los sntomas de la enfermedad.
Entre estos factores estn:
-- La Penetrancia
-- La Expresividad
-- El Mosaicismo
-- La Fenocopia
-- Los Efectos Ambientales
-- Fenocopia
-- Anticipacin
-- Impronta Genmica
COMPLEJIDAD DE LAS ENFERMEDADES MONOGNICAS

FACTORES QUE PUEDEN AFECTAR EL MODELO DE HERENCIA


O LOS SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD.

PENETRANCIA se refiere a la frecuencia con la que una


enfermedad se manifiesta en el individuo.

Una mutacin que no causa inevitablemente la enfermedad


se dice que tiene una penetrara incompleta.
Algunos individuos heredan el alelo mutado pero tienen un
desarrollo normal.
COMPLEJIDAD DE LAS ENFERMEDADES MONOGNICAS

FACTORES QUE PUEDEN AFECTAR EL MODELO DE HERENCIA


O LOS SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD.

EXPRESIVIDAD describe las diferencias en la gravedad


de la enfermedad entre organismos que han heredado los mismos
hlelos mutados.

En los casos de Anemia Falciforme los sntomas de la


enfermedad pueden variar desde muy grave (causa la
muerte) hasta la ms benigna (que permanece sin
diagnstico hasta edades adultas.

Una posible causa es que el efecto de la mutacin est


modificado por otros genes.
COMPLEJIDAD DE LAS ENFERMEDADES MONOGNICAS

FACTORES QUE PUEDEN AFECTAR EL MODELO DE HERENCIA


O LOS SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD.

MOSAICISMO se produce cuando las clulas del cuerpo no son


todas genticamente idnticas. Se puede originar por mutaciones en
el desarrollo temprano pudiendo afectar a las clulas germinales como
a las somticas.

Si sucede en las germinales los gametos (vulos o espermatozoides)


pueden tener diferente constitucin gentica.
COMPLEJIDAD DE LAS ENFERMEDADES MONOGNICAS

FACTORES QUE PUEDEN AFECTAR EL MODELO DE HERENCIA


O LOS SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD.

FENOCOPIA es cuando un factor ambiental puede ocasionar


una enfermedad con los mismos sntomas que la enfermedad
hereditaria.

Por ejemplo, la infeccin de una madre durante la gestacin


por el virus de la rubola puede causar sordera en el feto
aunque est pueda ser causada por genes defectuosos.
COMPLEJIDAD DE LAS ENFERMEDADES MONOGNICAS

FACTORES QUE PUEDEN AFECTAR EL MODELO DE HERENCIA


O LOS SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD.

EFECTOS AMBIENTALES el ambiente puede influir


en la penetrancia y la expresividad de un alelo mutante.

Un ejemplo bien claro es, la fenilcetonuria, una enfermedad que


se puede prevenir con una dieta baja en fenilalanina.
COMPLEJIDAD DE LAS ENFERMEDADES MONOGNICAS

FACTORES QUE PUEDEN AFECTAR EL MODELO DE HERENCIA


O LOS SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD.

ANTICIPACION Existe una serie de enfermedades cuya


gravedad se incrementa con el transcurso de las generaciones.

Varias enfermedades inicialmente son benignas en el padre,


que la ignora o que no ha sido diagnstica antes de que
aparezca en su hijo.
COMPLEJIDAD DE LAS ENFERMEDADES MONOGNICAS

FACTORES QUE PUEDEN AFECTAR EL MODELO DE HERENCIA


O LOS SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD.

IMPRONTA GENMICA ocurre cuando la expresin de un


alelo depende del progenitor del cual se ha heredado.
Un ejemplo es le efecto del origen paterno o materno de una delecin en
15q12. (delecin es una prdida de un segmento de un cromosoma). En este
ejemplo es en el cromosoma 15 brazo q posicin 12.

Origen Paterno Origen materno:


Sndrome de Prader-Willi Sndrome de Angelman
+ retraso mental + retraso mental
+ hipotona + retraso crecimiento
+ obesidad + hiperactividad
+ hipogonadismo + risa caracterstica.
En los trastornos multifactoriales los responsables de la aparicin de
la enfermedad son tanto factores genticos como ambientales. Debido
a su complejidad se les denomina tambin Enfermedades Complejas.

Estas enfermedades no se pueden predecir mediante exmenes


genticos simples. La identificacin de las variables genticas
facilita el anlisis de los factores ambientales que influyen en la
expresin de estas enfermedades y en muchas de ellas se ha
Logrado identificar los genes implicados.

Ejemplos de este tipo de trastornos aparece en la siguiente Tabla


Enfermedades congnitas Enfermedades de la Vejez Transtornos psiquitricos

Tubo neural Artritis reumatoide Depresin manaca


Espina bfida Cnceres Alcoholismo
Anencefalia Epilepsia Esquizofrenia
Enfermedad cardaca Esclerosis mltiple Sndrome de Tourette
Labio y paladar hendido Diabetes mellitus Dixlexia
Retraso mental Insulina dependiente Enfermedad de Alzheimer
Insulina no dependiente
lcera pptica
Isquemia cardaca
Hipertiroidismo
Litiasis vesicular
Migraa
Asma, alergias

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