Actualiti n boala celiac

(BC)

Prof. Dr. Nicolae Miu

Release by MedTorrents.com
 Definiie i introducere

BC este o enteropatie autoimun indus de

un agent alimentar, gliadina (din gru, secar,
ovz), la subiecii genetic predispui.
 O schem patogenic care integreaz legtura
genetic dintre moleculele HLA i enzima int a
auto-anticorpilor, transglutaminaza, aeaz rolul
central al limfocitelor T CD4+ din corion, care
rspund diferitelor peptide ale gliadinei prezentate
de ctre moleculele HLA-DQ 2/8 dup dezamidare
de ctre transglutaminaz.
 Producia de auto-anticorpi ar fi secundar
recunoaterii de ctre sistemul imunitar a
transglutaminazei complexat cu gliadin.
 Mecanismul hiperplaziei limfoide
intraepiteliale, caracteristic a bolii i la originea
complicaiilor maligne, nu este elucidat.
 Ea ar putea fi declanat de ctre un peptid
toxic al gliadinei distinct de peptidele care
stimuleaz limfocitele T CD4+ i s fie secundar:

- activrii receptorilor imunitii nnscute la

nivelul limfocitelor intraepiteliale;

- produciei de citokine de ctre enterocitele

modificate de inflamaie sau de stres.
 BC este o boal cronic multifactorial,
care implic factori genetici i de mediu.

Ea aparine mai puin alergiilor alimentare

i mai mult bolilor autoimune, cu care, de altfel,
se i poate asocia.
 Fr discuie, expresia sa strict dependent
de expunerea la gluten este o excepie ntre bolile
autoimune, pentru c BC este singura boal la care
a fost identificat un factor cheie, de mediu.
 Boala celiac este observat mai ales la
caucazieni i mai frecvent la sexul feminin,
dect la cel masculin.
 Ea se manifest
o n mica copilrie cu:
- diaree cronic;
- scdere ponderal;
- n cazurile grave, neglijate, cu
repercursiuni asupra creterii staturale

o la vrsta de adult:

- sindrom de malabsorbie, adeseori discret

(anemie).
 Au fost descrise i alte moduri, mai
rare, de manifestare:
- boli autoimune;
- dermatita herpetiform;
- manifestri neuro-psihice.
 Diagnosticul este orientat prin prezena de
anticorpi serici de tip IgG i mai ales de tip IgA,
ndreptai mpotriva gliadinei i mpotriva unui
autoantigen, transglutaminaza tisular (t Tg).
 El se bazeaz pe demonstrarea unei atrofii
vilozitare i a unei hiperplazii a limfocitelor
intra-epiteliale (LIE) la biopsiile de mucoas
jejunal sau duodenal, i pe regresia anomaliilor
clinice, biologice i histologice sub regim fr
gluten.
 Modificrile histologice n cursul bolii celiace

Biopsii duodenale fixate n formol i

colorate cu hematoxilin-eozin (A, B, D)
sau imunohistochimie prin tehnica
imunoperoxidazei (C)
A - duoden normal
B - BC activ, tipic: atrofie vilozitar
total cu hiperplazia criptelor, infiltrat
limfoplasmocitar n corion i infiltrat
limfocitar al epiteliului
C - marcaj imunohistochimic cu anticorpi
anti-CD3 artnd c LT invadeaz epiteliul
intestinal n cursul BC active
D - BC dup un an de regim fr gluten:
eficiena regimului este demonstrat de
reapariia aproape normal a vilozitilor i
regresia infiltratului n corion
 Suferina intestinal este localizat la
nivelul intestinului subire proximal i asociaz n
mod caracteristic:
- atrofie vilozitar subtotal sau total;
- hipertrofie a criptelor;
- infiltraie limfocitar masiv a epiteliului;
- infiltrat limfoplasmocitar al corionului.
 Mai multe studii arat o larg gam de
leziuni intestinale, incluznd diferite stadii de
atrofie vilozitar, chiar o infiltraie limfocitar
izolat a epiteliului.
 Clasificarea Marsh

I - enterit limfocitic
- limfocitoz intraepitelial

II - enterit limfocitic cu hiperplazie

criptic

III A - atrofie vilozitar parial

III B - atrofie vilozitar subtotal

III C - atrofie vilozitar total

 Creterea numrului de limfocite
intraepiteliale este dovada histologic a
diagnosticului de boal celiac:

- 40 limfocite/100 celule epiteliale (limita

maxim pentru jejun)

- 25 limfocite/100 celule epiteliale (limita

maxim pentru duoden)
Marsh I: enterit limfocitic Marsh II: enterit limfocitic cu
hiperplazie criptic

Marsh III A: atrofie

vilozitar parial

Marsh III B: atrofie vilozitar subtotal Marsh III C: atrofie vilozitar total
 Prevalena bolii celiace n forma sa
simptomatic este foarte variabil (ex.1/1000
1/1500 n Frana), dar anchetele serologice au
artat existena a numeroase forme infraclinice a
cror frecven ar arta o prevalen a BC la
nivele comparabile n diferitele ri europene i n
SUA (1/200 1/400).
 Prevalena crete n cazul grupelor cu
risc:
- diabet;
- boli autoimune;
- trisomie 21;
- deficit n IgA.
 Aceste date au dus la reprezentarea
diferitelor forme ale bolii celiace n interiorul
unui iceberg, a crui parte de deasupra
corespunde formelor simptomatice.
Iceberg-ul bolii celiace

BC.simptomatic
1/500 - 1/2000

BC silenioas
1/300

BC latent
The Celiac Iceberg
Symptomatic
Manifest
Celiac Disease
mucosal lesion

Silent Celiac
Disease

Latent Celiac Disease Normal

Mucosa

Genetic susceptibility: - DQ2, DQ8

Positive serology
 B C silenioas se definete prin absena
aparent a manifestrilor clinice i prezena de
anticorpi anti-gliadin i anti-transglutaminaz
(denumii anti-endomisium pn la evidenierea
antigenului int). Ea se nsoete de alteraii
histologice variabile. Prevalena sa a fost
evaluat prin studii serologice n populaia
general.
 BC latent, pus n eviden datorit
studiilor familiale, se definete prin absena
semnelor clinice i serologice i un rspuns
histologic anormal (infiltraie epitelial) la
ncrcarea cu gluten.
 Formele latent i silenioas pot

evolua spre o form simptomatic.

 Tratamentul bolii celiace se bazeaz pe
un regim de excludere foarte sever, dar
absolut necesar, pentru a preveni complicaiile:

- bolile auto-imune;
- osteoporoza;
- infertilitatea;
- complicaiile maligne.
 Aceasta face ca acest tratament s fie greu
acceptat de bolnavii oligo- sau non-simptomatici,
subliniind importana aprofundrii etiopatogeniei i
a fiziopatologiei bolii, respectiv a leziunilor
inflamatorii intestinale, pentru gsirea unor
tratamente alternative.
 I. Factorii declanatori

1. Factorii predispozani genetic

Puternica prevalen a BC (10%) la rudele

de gradul I i concordana de 70% la gemenii
monovitelini, mai ridicat dect n diabet,
subliniaz rolul important al factorilor genetici.
 Contribuia genelor HLA este bine
demonstrat.
Peste 90% dintre bolnavi exprim molecula DQ2
format din dimerul DQ21*0501 QB1*0201, codat
n poziia cis la subiecii DR3 sau n trans la
heterozigoii DR 5/7, un haplotip prezent la 20% -
30% dintre subiecii caucazieni.
O cretere a riscului a fost sugerat dac este
prezent o a doua copie a alelei DQB1*0201 la
subiecii homozigoi DR3-DQ2 sau la heterozigoii
DR3-DQ2/ DR7-DQ2.
 n jur de 10% dintre pacienii suferind de
boal celiac nu exprim DQ2. Cea mai mare parte
dintre aceti pacieni poart diferite subtipuri de
DR4. Exist date n favoarea haplotipului DR4-
DQ8, majoritatea autorilor considernd molecula
DQ8 (DQ1*O301, 1*O302) ca factor de
susceptibilitate la aceti pacieni.

Contribuia altor gene situate n regiunea

HLA este n curs de studiu.
 O gen ne-identificat, n dezechilibru de
legare cu micro-satelitul D6S2223 la 2,5Mb n
regiunea telomeric a locus-ului HLA-F, modific
n mod comparabil susceptibilitatea la BC i la
diabet la subiecii DR3.

Contribuia genelor TNF-ului rmne de

dovedit i de ea ar putea depinde unele categorii
de populaie.
 Sistemul HLA nu explic ns dect 36%
din asemnrile reactivitii la rudele apropiate.

Azi se lucreaz mult la cunoaterea

genelor care ar putea controla rspunsul imun !

Distribuia heterogen a genelor de

susceptibilitate ar putea contribui la
variabilitatea expresiei bolii.
 2. Factorii de mediu

Rolul glutenului n patogenia BC a fost

descoperit de Dicke n Olanda n timpul pauzelor
n aprovizionarea cu fin de gru din timpul
rzboiului 1940-1945.

Studiile doveditoare, in vitro n cultura

organotipic i in vivo, au artat c proteinele
toxice sunt prolaminele (bogate n prolin i
glutamin) prezente n gru, secar i orz.
 Cele mai studiate sunt prolaminele din
gru, clasificate n mai multe familii n funcie
de regiunea lor amino-terminal:

- , i gliadinele;
- gluteninele.
 Activitatea toxic mai bine stabilit este
pentru marea familie a (sau A-) gliadinelor,
a cror toxicitate persist dup digestia
efectuat de ctre pepsin i tripsin
(fraciunea III a lui Frazer).

Natura peptidelor responsabile de leziuni

face obiectul a numeroase lucrri.
 Dac glutenul este indispensabil, ali factori
de mediu ar putea promova sau din contr s
previn declanarea BC.

Astfel, o epidemie de BC a fost observat

n Suedia, ntre 1985-1987, la copiii sub 2 ani,
urmat de un declin rapid ntre 1995-1997. Acest
declin a coincis cu prelungirea alimentaiei naturale
i introducerea glutenului mai trziu n cursul
alimentaiei. Nu este sigur c laptele de mam
scade frecvena BC sau doar ntrzie debutul.
 O alt ipotez veche este rolul
declanator al unor infecii intestinale.

Rolul unei similitudini ntre peptidele

gliadinei i un adenovirus nu a mai fost
recunoscut la un moment dat.
 Ipoteza infecioas a fost relativ recent
relansat cu for, prin apariia BC la bolnavi
tratai cu Interferon , citokin produs n
timpul infeciilor virale, i prin evidenierea
acesteia n intestinul pacienilor suferind de BC
netratat.
Interferonul posed efecte
imunomodulatoare care ar putea favoriza ruptura
toleranei orale la gluten.
 II. Boala celiac: consecina unui rspuns
imunitar intestinal inadaptat la gluten

Cascada de evenimente pus n joc de ctre

gluten i responsabil de leziunile intestinale
trebuie bine neleas.

Numeroase argumente pledeaz n favoarea

unui mecanism imunologic. Astfel, leziunile epiteliale
sunt asociate cu un infiltrat al corionului cu
plasmocite productoare de IgA,cu LT (CD4+ CD25+)
activate i cu un infiltrat intraepitelial masiv.
 Acest infiltrat se atenueaz sau chiar
dispare dup excluderea prelungit a glutenului,
dar poate fi reindus rapid ca rspuns la o prob
in vivo, de ctre peptidele toxice, simultan cu
creterea ARNm care codeaz citokinele pro-
inflamatorii.
 Faza activ a bolii este asociat cu
producerea de anticorpi antigliadin i de
autoanticorpi mpotriva unei enzime, t Tg tisular.

Boala celiac este frecvent asociat cu boli

autoimune.

n sfrit, BC, aa cum s-a vzut deja, ca i

alte boli inflamatorii sau boli autoimune, este
legat de genele HLA.
 Rolul LT CD4+ din corion

Producerea de clone T specifice pentru

gliadin, pornind de la studiul biopsiilor
intestinale ale pacienilor cu BC, a permis
stabilirea legturilor ntre:

- moleculele HLA-DQ2/8
- t Tg, inta autoanticorpilor
i
- rspunsul imunitar T anti-gliadin
 Toate clonele T specifice pentru gliadin
obinute sunt de fapt CD4+.

La subiecii DQ2 aduli, rspunsul antigliadin

poate fi dirijat n principal mpotriva a dou
peptide imunodominante care au identici ultimii 7
acizi aminai: PQPQLPYPQPQLPY (2 62-75) i
QLQPFPQPQLPY (9, 57-68).
 Cu toate acestea, aceste peptide nu-i
exercit efectul stimulant dect dac a doua
glutamin din QPQ este dezamidat n acid
glutamic !

Importana dezamidrii n recunoaterea

peptidelor gliadinei de ctre liniile sau clonele
CD4+ derivate din intestin a fost atribuit
caracteristicilor peptidelor moleculelor HLA DQ2/
DQ8.
 Acestea ar permite ancorarea
preferenial a peptidelor care au rezidii
ncrcate negativ.

Aceste rezidii sunt absente n peptidele

native ale gliadinei, dar acestea din urm sunt
bogate n glutamin dezamidabil n acid
glutamic.
 t Tg dezamideaz electiv unele glutamine i,
de reinut c, doar peptidele dezamidate n
aceste poziii pot stimula clonele T derivate din
intestin sau LT circulante din snge, n mod
tranzitoriu dup stimularea de ctre gluten.

Aceste date pledeaz n favoarea rolului LT

CD4+ specifice pentru gluten n declanarea
rspunsului imun intestinal.
 NILSEN i colab.au sugerat c aceste
limfocite ar putea juca, de asemenea, un rol
efector central n patogenia atrofiei vilozitare
prin secreia de interferon , citokin
predominant n intestinul pacienilor n faz
activ:
- Interferonul induce expresia Fas i a
receptorului p55 al TNF pe enterocite, favoriznd
astfel liza acestor celule de ctre limfocitele
citotoxice;

- Interferonul activeaz eliberarea de radicali

liberi de ctre macrofage i polinucleare i ar
putea astfel s favorizeze eliberarea de ctre
macrofage sau esutul conjunctiv de
metaloproteaze, capabile de a distruge trama
vilozitilor.
 Rolul limfocitelor intraepiteliale

Ferguson i Murray au fost primii care au

descris creterea masiv a limfocitelor asociate
epiteliului intestinal (LIE) n cursul BC active.

Locul LIE n patogenia BC rmne

controversat, n primul rnd pentru faptul c LIE nu
par a fi implicate n recunoaterea direct a
gliadinei.
 Infiltraia intra-epitelial este, deci,
adeseori, considerat ca o simpl consecin a
activrii LT CD4+ din corion.

Mai multe argumente pledeaz mpotriva

acestei ipoteze: ea nu este observat nici n
diareele autoimune ale copilului, nici n boala
Crohn, asociat unei reacii inflamatorii de tip
TH1 n corion.
 Studiile in vivo cu gliadin i studiile n
cultur organotipic au artat c aceast infiltraie
este indus de ctre peptidul toxic 31 59,
distinct ntre peptidele recunoscute de ctre LT
CD4+ ale corionului, dar capabil de a induce leziuni
epiteliale.
 Studiul biopsiilor organotipice a pacienilor
suferind de BC arat c blocajul cii CD28 inhib
activarea LT din corion de ctre gluten i sinteza de
interferon , fr a preveni migrarea intraepitelial a
limfocitelor epiteliului intestinal i nici expresia Fas
de ctre enterocite.
Hiperplazia LIE este punctul de plecare al
proliferrilor clonale maligne (!), care complic
specific BC.
 Rolul receptorilor imunitii nnscute i a
interleukinei 15 n hiperplazia LIE

Studiile fenotipice indic c cele 2 sub-

populaii principale ale LIE sunt modificate n
cursul BC:

- LIE CD8+, posednd un receptor T

pentru antigen, cresc masiv exclusiv n cursul fazei
active a bolii;

- LIE T, cresc variabil, dar de durat,

dup excluderea glutenului.
 Creterea LIE T nu pare a fi
permanent, fiind observate i cifre normale,
fie n perioada de laten care precede apariia
unei BC, fie dup mai muli ani de regim strict,
fr gluten.
 Recunoaterea direct a gliadinei de ctre LIE
este improbabil. De fapt, peptidul 31 59 poate
induce infiltraia epitelial, dar nu s-a obinut nici o
clon specific a acestui peptid sau a altui peptid al
gliadinei.

n schimb, unele lucrri sugereaz rolul IL-15

i a receptorilor imunitii nnscute n modificrile
homeostaziei LIE.
 Cutarea de noi receptori care controleaz
interaciunile ntre LIE i epiteliu a artat c o
fraciune important a LIE exprim receptori
comuni cu NK (natural killer), c expresia a doi
receptori NK este crescut pe LIE n cursul bolii
celiace i c IL-15 controleaz expresia acestor
receptori, aceast citokin fiind foarte crescut
n cursul BC.
 IL-15, pe lng efectele sale asupra
receptorilor NK, ar putea contribui la modificrile
homeostaziei LIE, stimulnd migrarea lor,
expansiunea lor progresiv, activitatea lor citotoxic
i producia de interferon , ca i emergena
proliferrii maligne.

n sfrit, IL-15 ar putea exercita un efect

direct asupra enterocitelor i s favorizeze
hiperplazia criptic.
 LIE sintetizeaz interferonul implicat n
geneza leziunilor epiteliale i molecule citotoxice:
- Perforin,
- Granzima B,
- Ligandul Fas, a cror expresie este foarte
crescut n BC activ.

LIE activate particip la distrucia

enterocitelor i favorizeaz atrofia vilozitar i
accelerarea compensatorie a rennoirii epiteliale.
 Rolul t Tg i al autoanticorpilor anti-Tg

t Tg este inta autoanticorpilor caracteristici

ai BC, iniial denumii antiendomisium sau
antireticulin.
t Tg posed mai multe activiti enzimatice:
pe lng activitatea de dezamidare, ea poate
cataliza legtura covalent a proteinelor ntre un
reziduu lizin i un reziduu glutamin, aceast
activitate conferindu-i un rol important n apoptoz
i formarea de matrice extracelular.
 t Tg poate modifica proteinele endogene,
dar i exogene, iar gliadina este un excelent
substrat.

Activitatea de dezamidare a t Tg
favorizeaz recunoaterea gliadinei de ctre LT.
 Invers, legtura covalent a enzimei cu
gliadina, permite recunoaterea sa de ctre
sistemul imunitar i induce producia de
auotanticorpi, acetia disprnd sub regimul de
excludere.
 O permeabilitate intestinal anormal a
fost observat n cursul BC fapt ce s-ar putea
nsoi de un processing anormal al glutenului n
mucoasa intestinal.

Intrarea crescut de gluten sau de

anumite peptide ale sale ar favoriza un rspuns
imun anormal.
 Datele actuale sugereaz c aceste
anomalii sunt mai mult consecina leziunilor
intestinale dect un factor de predispoziie.