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APOPTOSIS Y EL CANCER

EL CICLO CELULAR Y SU REGULACIN


El ciclo celular es una serie ordenada de eventos en donde la clula crece, duplica su
material gentico y se divide para dar lugar a dos clulas hijas7 . El ciclo celular est formado
por las fases G1, en donde la clula crece y sta puede responder al efecto de factores
estimuladores o inhibidores de la proliferacin; la fase S, en donde las clulas duplican su
material gentico; la fase G2, en donde las clulas continan creciendo y se preparan para la
mitosis; y la fase M, en donde la clula se divide. Existe una fase fuera del ciclo celular
llamada Go en donde las clulas se encuentran en un estado quiescente no proliferativo
Clula
sana
APOPTOSIS

Injuria

La clula
Errores genticos intenta reparar Todos los errores
resultado de la
injuria
errores reparados

La clula programa su
muerte va Apoptosis
Injuria
adicional
Algunos errores
permanecen

Clula incapaz
de reparar
errores
LA PARTICIPACIN DE LAS PROTENAS DEL
CICLO EN EL DESARROLLO DEL CNCER
Una falla en la regulacin en el mecanismo de control del ciclo celular lleva a una proliferacin
celular excesiva y como consecuencia a la aparicin del cncer16. El cncer resulta de mltiples
alteraciones genticas en los genes que controlan la proliferacin celular, la diferenciacin o la
apoptosis. Existen dos grupos de genes que pueden ocasionar cncer:
A. los oncogenes
B. las protenas supresoras de tumores
Los genes que controlan la proliferacin celular durante el desarrollo, y que pueden conducir hacia
un estado de malignidad cuando se da una alteracin de los mismos, se dividen en:
1. la Clase 1, que incluye los reguladores negativos clsicos del ciclo como la RB y los CDKI.
2. ; la Clase 2, que incluye los supresores tumorales que no previenen el crecimiento directamente,
pero previenen las mutaciones en los genes de la clase 1 y de los proto-oncogenes, tales como la
p53 y genes reparadores del ADN.
3. la Clase 3 incluye los reguladores del desarrollo, como el gene WT1, el cual se encuentra mutado
en los tumores de Wilm, tumores embrionarios del rin.
ALTERACIONES
LAS CICLINAS: En muchos tumores de mama y en el desarrollo de la mama
durante el embarazo, se da una sobreexpresin de la ciclina D119,20. Esta
sobre-expresin se ha correlacionado significativamente con un aumento en la
inestabilidad cromosoma.
LAS CDK Y LOS CDKI
LA PROTENA RB
LA PROTENA P53
EL GENE C-MYC
Agentes cancergenos que causan mutaciones:
La edad:
Es el principal factor de riesgo. Existe una fuente intrnsecade mutaciones en
el DNA celular: los errores de la propia clulas,es decir, las alteraciones que la
propia maquinaria qumica de laclula comete, especialmente durante el
proceso de replicacindel DNA y la divisin celular.
Las causas ambientales:
El anlisis comparativo entre poblaciones de
distintospases ha permitido definir que causas ambientales deben serrespons
ables de notables variaciones en la incidencia de diversostipos de cncer. Por
ejemplo, el riesgo de cncer de mama esveinte veces superior en Estados
Unidos y Canad respecto a
lospases de Amrica Central. La importancia de los factoresambientales en su
sentido amplio (que incluyen la dieta,
perotambin estilo de vida, el aire, agua, geografa...) o el nivelsocioeconmi
co es tambin fcilmente deducible del estudio delas poblaciones migratorias
El tabaco:
Es el principal factor de riesgo externo. El consumo detabaco est ligado a un 90%
de cnceres de pulmn. En grandesfumadores, de dos o ms paquetes al da, el
riesgo de cncer depulmn aumenta en un factor de 20. Ello se explica por
el elevadonmero de sustancias txicas que contiene y que sonsuministradas a un
rgano de gran capacidad de absorcin y muyvascularizado como es el pulmn.
El alcohol:
El consumo elevado de alcohol parece tener una clararelacin con el cncer de
boca, laringe, faringe y esfago, quizcomo causa directa, o el de hgado,
probablemente por una
vams indirecta a travs de la progresiva destruccin del tejidoheptico.
Las infecciones:
Algunas infecciones son un factor de riesgo para desarrollarciertos cnceres. El
virus de Epstein-Barr predispone al linfoma deBurkitt y a carcinomas nasofarngeos
EL USO DE LAS PROTENAS DEL CICLO EN LA
PREVENCIN Y TRATAMIENTO DEL CNCER
Entre las molculas ms usadas actualmente para el tratamiento del cncer se
encuentran las que pueden inhibir a las CDK. Los dos inhibidores probados a nivel clnico
son el flavopiridol y el UCN-01, los cuales han mostrado alcanzar concentraciones
plasmticas con actividad antitumoral e inhibir funciones relacionadas a las CDK33,
adems de que muestran la habilidad no slo de bloquear la proliferacin de las clulas
neoplsicas, sino tambin inducen muerte celular programada34. Los inhibidores de las
CDK pueden potencializar, generalmente de una manera dosis y secuencia dependiente,
los efectos antitumorales de muchos agentes citotxicos establecidos. Otros inhibidores
indirectos de las CDK tales como el PS-341 y la perifosina, comienzan a ser probados en
la clnica.
La protena p53 es un atractivo blanco teraputico en la oncologa, porque su actividad
supresora de tumores puede ser estimulada para erradicar a las clulas tumorales. Una
manera de activar a la p53 es inhibiendo la interaccin de la p53 con la protena Mdm2,
la cual inhibe su actividad transcripcional, favorece su exportacin nuclear y estimula su
degradacin. Se han diseado compuestos que estabilizan o activan a las protenas
mutantes de la p53, inhibiendo la interaccin entre la p53 y la mdm2, o actuando sobre
protenas chaperonas que se unen a la p5336. Un nmero de experimentos preclnicos
han demostrado que la transferencia del gene en clulas cancerosas (un vector de
adenovirus que expresa el gene de la p53 normal), restaura la funcin de la p53 y causa
efectos antitumorales como es el paro del ciclo celular y la induccin de la apoptosis37