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SNDROMES

MIELODISPL SICOS
EQUIPO #3:
MEREDITH L.
EDNA N.
D U L C E E . A L C A N TA R M O R A L E S
J U L I S S A B A R R U E TA M A C E D O
DANIELA DOMNGUEZ SNCHEZ
DEFINICIN:
Constituyen un grupo heterogneo de desrdenes hematolgicos clonales adquiridos, que afectan
la clula madre hematopoytica y se caracterizan morfolgica y clnicamente por:
Hematopoyesis ineficaz,
Progresiva citopenia perifrica
Displasia en uno o ms linajes celulares,
Mdula sea (MO) hipercelular y displsica con porcentaje variable de blastos, en la mayora
de los casos y
Tendencia evolutiva a leucemia aguda

A pesar de existir discordancia de criterios con respecto a su


nomenclatura se considera a los SMD como estadios distintos de
hematopoyesis neoplsicas asociados con citopenias.
HISTORIA:
A principios del siglo XX comenzaron a informarse trastornos citopnicos
refractarios al tratamiento.

Probablemente en el ao 1900 fue descrito como Leukanmie por Leube, quien


describi una anemia macroctica con progresin a leucemia aguda.

En 1942 se denomin con el trmino de odo-leucemia, palabra griega que significa


umbral, para expresar que dichas patologas estaban en el umbral de la leucemia.

En 1949 otros autores usaron el trmino preleucemia para describir pacientes


con anemia refractaria antes del desarrollo de leucemia mieloblstica aguda (LMA),

En 1953 se ampli el concepto incluyendo citopenias de todas las estirpes.

As a mediados de siglo se acept la relacin entre las citopenias adquiridas


idiopticas donde luego aparecera la LMA.

Se crearon trminos como estado de anuncio de la leucemia, anemia


refractaria, anemia sideroacrstica, anemia sideroblstica refractaria
idioptica,pancitopenia conmdula hiperplsica y otros
En 1975 y en Pars, en una conferencia sobre leucemias inclasificables se sugiri el
trmino
Displasia hemopoytica, que luego pasara a ser mielodisplasia, para este grupo
de enfermedades.

En 1976, el grupo Franco-Americano-Britnico (FAB) llam a estos desrdenes


sndromes mielodisplsicos

En 1982 este mismo grupo propuso la clasificacin que a pesar de las


controversias que caus fue utilizada por ms de dos dcadas.

En 1999, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) public una clasificacin


revisada de los SMD.

Adems se establecieron muchos sistemas de categorizacin para establecer el


pronstico de cada paciente. El ms ampliamente utilizado de estos sistemas es el
International Prognostic Scoring System (IPSS) propuesto por el International MDS
RiskAnalysis Workshop
CLASIFICACIN:
1ra Clasificacin: FAB
CLASIFICACIN OMS
PATOGENIA DE
MDS
J U L I S S A B A R R U E TA M A C E D O .
SNDROME MIELODISPLSICO
Enfermedad clonal que surge como consecuencias de un defecto adquirido del
DNA de la clula madre hematopoytica

Las mutaciones
somticas aumentan
la auto-renovacin, la
Mutaciones somticas
diferenciacin
Capacidad proliferativa
baja de precursores aberrante y
Alteracin en su capacidad anormalidades
de maduracin morfolgicas en las
Potenciacin la apoptosis clulas madre
de los progenitores, hematopoyticas
(HSC)
SNDROME MIELODISPLSICO

Ms de 50 genes mutados estn involucrados en la patognesis de MDS

Incluyendo genes que codifican protenas implicadas en el empalme de


pre-mRNA, la regulacin y la transcripcin.

Las distintas prestaciones clnicas y patolgicas de MDS son el


resultado directo de lesiones genticas somticas recurrentes adquirida
SNDROME MIELODISPLSICO
SNDROME MIELODISPLSICO
EXPANSIN CLONAL MDS
Primero coexiste un
clon normal con el
clon patolgico

Expansin del clon


patolgico

Provoca un
desplazamiento e
inhibicin de las
clulas hematolgicas
normales

Hematopoyesis
ineficaz.
EXPANSIN CLONAL MDS
Las lesiones genticas en MDS generan La maduracin terminal se ve afectada, lo
una expansin en las clulas que lleva a un aumento de la apoptosis
progenitoras y conduce a una mdula de las clulas que se diferencian y por lo
sea hipercelular. tanto lo lleva a citopenias perifricas.
SNDROME MIELODISPLASICO
MDS surge como La gran variabilidad de
consecuencia de la estas alteraciones podra
adquisicin procesos explicar las distintas
secuenciales de presentaciones clnicas
mutaciones somticas en
las CMH.

El cambio de Reordenamientos Acortamiento Activacin de Inactivacin de


pares de bases Inserciones Deleciones: genes supresores
cromosmicos telomrico oncogenes:
de tumores

Brazo largo del


cromosoma 5
t(14:18)
sobreexpresin del
gen bcl-2 mutaciones Mutaciones
puntuales del puntuales o
protoncogen N-ras hipermetilaciones
P53 y p15
t(3:21) gen fusin
AML1-MDS/EV1-1
desregulacin de la
hematopoyesis
SNDROME MIELODISPLSICO
TET2, DNMT3A,
Metilacin del ADN
IDH1 / 2

Modificacin de la
ASXL1, EZH2)
cromatina:

SF3B1, SRSF2,
Splicing
U2AF1

RUNX, BCOR,
La transcripcin
BCORL1, ETV6
MODIFICADORES
EPIGENTICOS
STAG2, RAD21,
Cohesin
SMC1A, SMC3

Receptor / quinasas JAK, MPL

Ras CBL, PTPN11

La reparacin del
BRCC3, ATM)
ADN
SNDROME MIELODISPLSICO
Mutaciones de factores de empalme
Se encuentra en el 60% de los
casos:

mutaciones de sentido
errneo de empalme
SF1
SF3B1
SRSF2,
U2AF1, U2 10-15%
ZRSR2
Metilacin del ADN y modificacin de las histonas

La metilacin de las Mutaciones en los genes


citosinas mediada por el que codifican las
ASXL1 (20%)
ADN metiltransferasas enzimas iso- citrato
(DNMTs) deshidrogenasa

(IDH), IDH1y IDH2


DNTM3A (10-15%) TET2
(5%)
Reordenamientos citogenticas recurrentes
Interrelacin entre SMD, leucemias y SMP
MANIFESTACIONES CLNICAS
Pacientes entre la 60 y 70 dcada de la vida
50% de los pacientes son asintomtica
Sndrome anmico
Artralgias
MANIFESTACIONES CLNICAS
Biometra hemtica
Hierro srico Elevado
Ferritina Elevada
LDH y cido rico Elevada
Hemoglobina 9-10 g/dL aumento de HbF
Anemia Normocrmica, normocitica
VCM Normal o alto >100fl
Reticulocitos bajos

Anisocitosis
Inclusiones punteado basfilo, punteado azurfilo y anillos de Cabot
Elementos nucleados de serie roja con cambios megaloblsticos:
Eritroblastos megaloblsticos
Alteraciones diseritropoyeticas
Mdula sea
Hiperplasia eritroide con aumento de proeritroblastos
Megaloblastos con fragmentacin de ncleo, binucleidad, multinucleidad. Cuerpos de
Howell-Jolly
Sideroblastos
Alteraciones Leucocitarias
Leucopenia con neutropenia
Blastos con o sin bastones de Auer
Anomalia Pelger- Het

Alteraciones plaquetarias (dismegacariocitopoyesis)


Trombocitopenia leve a moderada
Trombocitosis leve
Anisoplaquetosis con plaquetas gigantes con mala granulacin
Tiempo de sangrado prolongado
DIAGNOSTICO
CRITERIOS DIAGNOSTICOS
Segn el International Consensus Working Group (NCCN 2011) son:
Citopenia estable:
Unilineal >6 meses y
Multilineal o con alteraciones citogenticas>2 meses.

Exclusin de otras causas secundarias de displasia.

Al menos, 1 de los 3 criterios siguientes:

Displasia medular 10% en al menos 1 lnea celular.


Blastos medulares 5-19%.
Cariotipo especfico asociado a SMD: del(5q), del(20q), +8, -7/del(7q).
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Histologa de medula sea: desplazamiento de la granulopoyesis del rea paratrabecular y
perivascular a posiciones ms centrales, de la megacariocitopoyesis hacia lugares prximos a
las trabculas seas, y distribucin de las clulas blsticas en el parnquima. ALIPS son
agrupaciones de mieloblastos y promielocitos en un rea central de la mdula sea.

Deteccin de mieloperoxidasas y FAL: observar contenido enzimtico de los granulocitos


neutrfilos con disgranulopoyesis.

Inmunohistoqumica: deteccin del antgeno CD61 como marcador de la serie


megacarioctica.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Biologa molecular: mutaciones gnicas del RAS, FMS y p53.

Citometra de flujo: perfiles de la poblacin granuloctica, monocitoide y eritoide. Son


expresiones anormales de la maduracin granuloctica: CD10, CD33, CD56, y CD64 sobre los
neutrfilos y monocitos.
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
Azacitidina: remisin completa o parcial. Efecto adverso ms frecuente es la mielosupresin
que condiciona la interrupcin o disminucin de dosis. La dosis estndar es 75 mg/m2 por va
subcutnea durante 7 das consecutivos, cada 28 das.
Eritropoyetina alfa (30.000 a 80.000 U) y darbepoetina (150 a 300 mg): en inyecciones
subcutneas semanales, en displasia eritroidea pura, baja ferritina srica, presencia de <2
mutaciones somticas.
TRATAMIENTO
Lenalidomida: dosis de 10 mg/21 das cada 28 das.
Quimioterapia tipo LMA: para tratar a pacientes jvenes con sndrome mielodisplsico de
alto riesgo, y pacientes mayores. Un porcentaje de blastos >10% en medula sea se usa
habitualmente como umbral para administrar dicha quimioterapia.
Trasplante alognico: nico tratamiento con potencial curativo.
PRONOSTICO Y
FACTORES
PRONOSTICO
Se formul una variedad de sistemas de clasificacin patolgica y riesgo para predecir la
supervivencia general de los pacientes de SMD y la evolucin de los SMD a LMA.

Los sistemas ms importantes de clasificacin pronostica son;


El International Prognostic Scoring System (IPSS), revisado como IPSS-R
El WHO Prognostic Scoring System (WPSS) y
Los MD Anderson Cancer Center Prognostic Scoring Systems.

Las variables clnicas en estos sistemas incluyeron porcentajes de mieloblastocitos en la


sangre y la mdula sea, citopenias especficas, requisitos de transfusin, edad, nivel
funcional y anomalas citogenticas de la mdula sea.
IPSS
El sistema IPSS incorpora el porcentaje de blastocitos en la mdula sea, el nmero de
citopenias en la sangre perifrica y el grupo de riesgo citogentico.
IPSS-R

En comparacin con el sistema IPSS, el IPSS-R actualiza y confiere mayor peso a las anomalas
citogenticas y la gravedad de las citopenias; al mismo tiempo, reasigna la ponderacin de
porcentajes de blastocitos.
WPSS
En contraste con los sistemas IPSS e IPSS-R, que se
deberan aplicar solo en el momento del diagnstico,
el sistema WPSS es dinmico; esto significa que los
pacientes se pueden reasignar a las categoras a
medida que su enfermedad evoluciona.
MD ANDERSON
El MD Anderson Cncer Center public
dos sistema de clasificacin pronostica:
uno de los cuales se enfoca en pacientes
de riesgo ms bajo.
BIBLIOGRAFIA:
REV. MD. ROSARIO 77: 24-41, 2011 http://www.circulomedicorosario.org
Heuser Michael,Yun Haiyang, Thol Felicitas.Epigenetics in MDS.Seminars in Cancer Biology
http://dx.doi.org/10.1016/j.semcancer.2017.07.009
Heuser Michael,Yun Haiyang, Thol Felicitas.Epigenetics in MDS.Seminars in Cancer Biology
http://dx.doi.org/10.1016/j.semcancer.2017.07.009