Farmacologa de la

Coagulacin
Sangunea

Dr. Wilson Becerra

Llempen
Farmacologa - 2016
 Esquema de la Coagulacin

Injuria Vascular

Subendotelio expuesto

Hemostasia Adhesin, Liberacin, Agregacin, Tapn

Primaria Plaq.

Hemostasia Coagulacin ( Tapn hemosttico)

Secundaria Formacin de fibrina

Permeabilid
ad
del vaso FIBRINOLISI
 Introduccion
Los fenmenos bsicos son:
Vasoespasmo

Tapn plaquetario

Coagulacin de la sangre

Fibrinlisis
 Hemostasia
Hemostasia Primaria
Primaria

Purpuras Vasculares Alteraciones

Congenitos y Plaquetarias
Adquiridos Trombocitopenias

Hemostasia
Hemostasia
Secundaria
Secundaria

Coagulopatas: Hereditarias y
Adquiridas
Inhibidores Normales de la
Coagulacin
Antitrombina III. (IXa, Xa, XIa y
XIIA)
Cofactor II de la heparina.
Heparan sulfato y heparina
(endotelio)
Macroglobulina alfa 2.
Antitripsina alfa 2.
Inactivador del C 1.
Protena C.
 Do you
understand
it??
Lo comprendiste??
Proceso de Hemostasia I
El vasoespasmo es la reaccin
hemosttica inmediata a la lesin
vascular
Pocos segundos ms tarde, las
plaquetas se adhieren a la superficie
lesionada.
Liberan contenido granular
permitiendo la agregacin de ms
plaquetas.
Finalmente se produce coagulacin ,
que termina por consolidar el tapn
Proceso de Hemostasia II
La protrombina se convierte en trombina y
sta transforma el fibringeno en fibrina,
constituyendo una malla en donde quedan
atrapados elementos nucleados de la sangre
y plaquetas.

Como la extensin del trombo debe quedar

limitada a la zona lesionada, entran en
funciones los inhibidores de la coagulacin.

La transformacin del plasmingeno en

plasmina produce fibrinlisis que reduce el
tamao del trombo.
 SISTEMA DE
COAGULACION
La trombina derivada de la
protrombina convierte el
fibringeno soluble en fibrina
insoluble, donde quedan atrapadas
clulas sanguneas que forman el
cogulo.
Existen dos vas para este efecto:
1. La va intrnseca.
2. La va extrnseca.
Ambas producen la activacin del
 Mecanismos
anticoagulantes normales
Prostaciclina PGI2 inhibe agregacin
plaquetaria.
Antitrombina, heparan sulfato y
proteina C forman sistemas que tras
su activacin ejercen el efecto
anticoagulante.
El TTPA (tiempo parcial de
tromboplastina activada) vigila
sistema intrnseco, y el TP (tiempo
de protrombina) el extrnseco.
 FARMACOS
ANTICOAGULANT
ES
Sistmicos : Heparina y
HBPM
Orales: Warfarina y
cumarinicos
 Generalidades
Estos frmacos inhiben la fase
plasmtica de la coagulacin.
Actan sobre la sntesis heptica de
factores (anticoagulantes orales) o
impidiendo la actuacin de los
factores ya formados (heparinas).
La heparina es generalmente
utilizada en procesos agudos y los
anticoagulantes orales para le
prevencin de recurrencias y
manejo crnico.
 Coagulation Cascade
Intrinsic Pathway Extrinsic Pathway
(surface contact) (tissue factor)

XIIa
VIIa
XIa
Heparin / LMWH
(AT-III dependent)
IXa
Hirudin/Hirulog
Xa (direct antithrombin)
aPTT Thrombin (IIa)
PT
Thrombin-Fibrin
Clot
Courtesy of VTI
HEPARINAS
 FASE PLASMATICA DE
COAGULACION
Formacin del complejo
Protrombinasa:
Va intrnseca: contacto con
subendotelio XIIXI---XIa , XII y XI
+Ca activan al IX; IX + V + C
activan Xa.
Xa + V + fosfolpidos+
Ca(protrombinasa)
Protrombinasa convierte
protrombina en trombina.
Va Extrnseca III---XII +Ca------Xa.
 HEPARINA
Se encuentra en la mayora de tejidos
humanos (hgado y pulmn).
Se almacena en granulaciones de
basfilos y mastocitos.
Mucopolisacrido de 16.000 dalton
compuesta por unidades de glicosamina
sulfatada y c. D- gluocrnico conectados
por enlaces glucosdicos.
Posee carga negativa, une Sust. Bsicas
(Protamina)
Residuos de sulfato dan el poder
 TIPOS DE HEPARINAS
Heparina no fraccionada o clsica
HNF.
Heparinas de bajo peso molecular:
distintas fracciones de heparina
clsica
Compuestos heparinoides:
polisacridos sulfatados diversos
semisintticos o extrados de tejidos
animales.
 MECANISMO DE
ACCION
HNF (heparina clsica)
Acelera formacin de complejos entre AT
III y factores de coagulacin: II, IX, X, XI,
XII, plasmina y calicrena.
No modifica a los tericamente AT III.
Incrementa la velocidad de formacin de
complejos AT III y trombina.
HNF se une a Trombina por fuerzas
electrostticas dependientes de longitud
de molcula.
MECANISMO DE ACCION DE
LA HEPARINA
Es un inhibidor indirecto de la trombina al
poten-ciar la accin de la anti-trombina III
( ATIII ).
La ATIII inhibe serinproteasas: F.IIa,
Xa,IXa, XIa
La ATIII en presencia de heparina sufre
cambio estructural, haciendo el centro
activo del inhibidor ms accesible a la
enzima.
Para que se realice la unin de la
heparina a la ATIII es imprescindible la
 Mecanismo de Accin
HBPM (Heparinas de bajo peso
molecular)
No modifican unin de AT III con Xa, sin
embargo este no puede unirse a trombina.
Mantiene esta propiedad hasta los 6.000 a
8.000 dalton.
Relacin antiXa/antiIIa, en HBPM es 3-4 y
en HNF es de 1.
No inhiben trombina y puede actuar en
hemostasia fisiolgica.
 MONITORAJE DE LA HEPARINA
La prueba ms usada para monitorizar el efecto
de la heparina es el TTPA
La dosis ptima de heparina sera aquella capaz
de alargar el TTPA entre 1.5 a 2.5 veces los valo-
res normales.
LIMITACIONES DE LA HEPARINA
Estrecho rango terapetico para una anticoagu
lacin adecuada sin sangrado.
Variabilidad en la respuesta anticoagulante.
Habilidad reducida para inactivar trombina q est
unida a la trombina.
 Por esta razn la
heparina clsica se
llama
anticoagulante, y
las HBPM se
llaman
antitrombticas.
 Otras acciones de
heparina
Accin lipoltica: liberacin de
lipoproteinlipasa y TG lipasa
heptica.
Accin sobre plaquetas: activan
funcin plaquetaria aumentando
adhesividad al endotelio y modifica
los mecansimos de accin
intraplaquetarios.
Accin sobre fibrinolisis. HBPM.
 FARMACOLOGIA
Vas de administracin:
I.V. muestra su actividad anticoagulante inmediata
y dura 6 horas
S.C., el efecto mximo es a las 3 horas y perdura
12 h o ms segn la dosis administrada.
Eliminacin: una forma rpida unida a clulas en
-doteliales y macrfagos, y otra forma lenta median-
te aclaramiento renal. No atraviesa la placenta.
La relacin dosis-respuesta no es lineal y la vida
media se incrementra al aumentar la dosis.
 FARMACOLOGIA
No se absorben por VO.
Va de eleccin parenteral: IV para HNF
sdica y SC para HNF clcica.
Se unen a protenas aprox. 70%,
desaparecen rpido de plasma por funcin
renal y atrape de RES.
HBPM mejor absorcin SC, eliminacin
renal ms lenta, menos unin a clulas
RES, VM ms prolongada.
 METODOS DE ADMINISTRACION
Va endovenosa
Bolo de 80 Uds/Kg seguido de 18 Uds./Kg/hora o
bolo de 5000 Uds. seguido de 1000 Uds./hora.
Ajustar dosis para mantener 1.5 a 2.3 veces control.
A las 6 horas hacer primer control del TTPA Y ajus-
tar dosis.
Va subcutnea
Dosis de 35,000 Uds/da repartidas en 2 dosis.
EFECTOS INDESEABLES
Hemorragia.

Trombocitopenia.

Osteoporosis.

Necrosis drmica.
Inhibe produccin de
aldosterona.
 INDICACIONES Y USO
Prevencin de TVP.
Tratamiento de TVP no quirrgica.
Prevencin de reestenosis por PTCA.
Tratamiento de TEP.
Tratamiento de IMA.
Tratamiento de Oclusiones
arteriales.
CID.
ENOXAPARINA
 ENOXAPARINA
La enoxaparina es una heparina de
bajo peso molecular. Se caracteriza
por un peso molecular medio de
4.500 daltons (3.500-5.500)
Posee una actividad anti-Xa elevada
y una debil actividad anti-IIa o
antitrombinica
El tratamiento con enoxaparina
sdica, en comparacin con
heparina, reduce significativamente
la incidencia de angina recurrente,
ANTICOAGULANT
ES ORALES
 ANTICOAGULANTES ORALES

Son de utilidad clnica los Cumarnicos

entre los que se encuentran:

Cumadina ( Warfarina ) y
acenocumarina ( Sintrm ) con un
solo ncleo cumarnico

Etil-biscumacetato ( Tromexano ) y
bi- hidroxicumarina ( Dicumarol )
con dos ncleos.
Factores de Coagulacion
Mecanismo de accin de la HNF y la HBPM sobre la trombina en el factor X
Composicin Qumica
 MECANISMO DE ACCION
Interfieren la interconversin cclica de la Vitamina
K activa y la Vitamina K epxido.
La Vitamina K es un cofactor para conversin del
cido glutmico Glu ) a cido -carboxiglutmico
( Gla )de las protenas vitamino K dependientes.
La presencia de los residuos Gla permite la unin
de estas protenas , mediante puentes de Ca ++ ,
a
los fosfolpidos plaquetarios.
Los cumadnicos inhiben la Epxido-reductasa y
posiblemente la Quinona reductasa.
 Al inicio del tratamiento la accin anticoagulante
depende de slo la disminucin del Factor VII
que tiene vida media corta ( 6 horas ) pero que
para que sea eficaz precisa de los otros factores
vitamino K dependientes cuya vida media es ms
larga ( 3 5 das ).
Esta es la base para la administracin de Hepari-
na simultnea en los primeros 3 - 5 das en la
TEV.
Respuesta en Das de
Warfarina
 Mecanismo de Accin
Antagonizan a la vitamina K.
Varios factores protenicos dependen de
ella como cofactor para su activacin: II,
VII, IX y X.
Bloquean la gammacarboxilacin de
varios residuos de glutamato en trombina
y de factores mencionados.
Este bloqueo produce molculas
incompletas e inactivas por prdida de
cadenas laterales necesarias para el
enlace de calcio.
 DOSIFICACION DE WARFARINA
Se administra una dosis inicial entre 5 10 mg./
da por los dos primeros das, con dosis diarias
que se ajustan al INR deseado.
Las grandes dosis de carga inicial tiene potencia-
les complicaciones; exceso de anticoagulacin y
un estado transitorio hipercoagulable.
Dosis de 5 mg. de carga es menos probable que
produzca exceso de anticoagulacin que 10 mg.
A causa de las diferencias en la velocidad del
metabolismo de la Vit. K , la dosis de Warfarina
debe ser individualizada.
 FACTORES QUE INFLUYEN EN EL
TRATAMIENTO CON CUMARINICOS
1. Ingesta y absorcin de la Vitamina K
2. Aclaramiento metablico de los anticoagulantes
orales
3. Sntesis y aclaramiento de las protenas de la
coagulacin vitamino K dependientes
4. Frmacos o enfermedades que alteran la
coagulacin sangunea o la funcin plaquetaria
5. Factores genticos
 Farmacologa
Se absorben rpido y completamente por
va oral.
Alimento no dificulta su absorcin.
Gran enlace con albmina que impide su
penetracin al LCR.
Se metabolizan por oxidasas de funcin
mixta, son luego glucoronoconjugados,
excretandose por orina y heces.
Atraviesan placenta y leche materna.
Deben ser controlados con el tiempo de
protrombina.
 INDICACIONES
Profilaxis TEV en ciruga ortopdica
Profilaxis trombosis en catteres centrales
Tratamiento TEV
F.A. no valvular
Valvulopata mitral
Prtesis valvulares mecnicas y biolgicas
Miocardiopata dilatada IMA
IMA, prevencin recurrencia o de TEV o infarto
cerebral
 COMPLICACIONES HEMORRAGICAS
El mayor riesgo de sangrado est relacionado
con el grado de anticoagulacin.
El riesgo incrementa con INR > 4.0. Tambin
cuando se asocia a AAS.
Frecuencia dela hemorragia: variable, pero oscila
alrededor del 5 % trasun ao tratamiento y 10 %
tras 24 meses.
Para reducir su insidencia hay que tener en
cuenta las contraindicaciones
 CONTRAINDICACIONES
ABSOLUTAS
Ditesis hemorrgica grave
Hemorragia gastrointestinal activa
Hipertensin arterial grave
Hemorragia intracraneal reciente
Aneurisma cerebral
RELATIVAS
Retinopata hemorrgica, alcoholismo, S.malab-
cin, epilepsia, embarazo, falta colaboracin, etc.
Potenciacin efecto
anticoagulante
Interacciones por Warfarina
ANTIAGREGANT
ES
PLAQUETARIOS.
Oral Antiplatelet Agents
Mechanism of Action
clopidogrel bisulfate ADP dipyridamole

ticlopidine HCl ADP phosphodiesterase

ADP

Collagen
Gp IIb/IIIa Activation Thrombin
(Fibrinogen TXA2
Receptor) COX

TXA2
aspirin

ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX =

cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199209.
 Agented Antiplaquetarios Disponibles
Ventajas
Aspirina Ticlopidine2 Dipyridamole1

Efectivo Mas eficaz que la Utilizado en

aspirina, es 2 en combinacion con la
Dosificacion: aspirina para la
prevencion de
Una vez al da prevencion de
cuadros de TIA
Ampliamente accidentes
disponible (OTC cerebrovasculares
En pacientes
ampliamente intolerantes a la Existen numerosos
utilizado Aspirina medicamentos
Barato genericos

1
Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199209.
2
Schafer AI. In: Smith TW, ed. Cardiovascular Therapeutics. Philadelphia, Pa: WB Saunders;
1996:chap 27.
 DESVENTAJAS

Apirina1 Ticlopidine13 Dipyridamole1,2

Intolerancia GI Advertensias Eficacia
Hematologicas: cuestionable
Complicacione
s con Neutropenia grave distres GI
Sangrado, La trombocitopenia Dolor de cabeza
digestivo Administracin de
Monitoreo requerido
dosis mltiples
CBC
Requerido
Diarrea Rgimen de dosis
Erupcion alta
Dosificacion multiple
con alimentos.
1
Schafer AI. In: Smith TW, ed. Cardiovascular Therapeutics. Philadelphia, Pa: WB
Saunders; 1996:chap 27.
2
Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199209.
3
Ticlid package insert.
Agentes antiplaquetarios
actualmente disponibles
Mechanism Significant
of Action Efficacy Side Effects

Aspirin TXA2 25%1 GI bleeding,

GI intolerance3

Ticlopidine ADP binding 33%1 Severe neutropenia,

to receptor rash, diarrhea4

Dipyridamole cAMP GI distress,

16%2
headache4

1
Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ. 1994;308:81106.
2
Diener HC et al. J Neurol Sci. 1996;143:113.
3
Schafer AI. In: Smith TW, ed. Cardiovascular Therapeutics.
Philadelphia, PA: WB Saunders; 1996:chap 27.
4
Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199209.
TROMBOLITICO
S
 El Estado
procoagulante en
Trombolisis
Injuria Vascular

Activacion de Plaquetas
y Coagulacion

Amplificacion
Xa
Thrombin (IIa)
 Medicamentos
Trombolticos
La estreptoquinasa
-sk-plasmina (plasmingeno)
complejo posee actividad
generadora de alta plasmina
-reacciones alrgicas
antignicos,
-vida media fibrinoltica 12-18
min
APSAC
-vida media fibrinoltica 40-60
min
-administracin nica en bolo
Uroquinasa, scu-PA
Activador tisular del
plasmingeno
-t-PA
-rt-PA (altepalse)
-r-PA (reteplasa)
-TNK-rt-PA
Agentes de tercera generacin
-n-PA (lanoteplasa)
-Bat-PA (Desmodus rotundus)
-molculas bifuncionales?
conjugacin t-PA con el
anticuerpo monoclonal
 Antithrombotics and
Thrombolytics
Platelets aspirina
(hemostasis) thienopyridine: ticlopidine,
clopidogrel
GP IIb/IIIa inhibitors
Coagulants
Thrombin heparina, LMWH
(thrombosis) danaparoid, pentasaccharide
warfarin
hirudin, bivalirudin
Fibrin
(fibrinolysis) streptokinase, APSAC
tPA, r-TPA, TNK-tPA
 Frmacos
Antifibrinolticos
DEFINICION :
Inhiben
la fibrinlisis normal o
aumentada

CONSECUENCIA :
Persistenciade la fibrina dando
tiempo a la regeneracin tisular
 Frmacos
Antifibrinolticos
CLASIFICACION
1.- NATURALES : Aprotinina
2.- SINTETICOS : -Acido - Epsilon -
Aminocaproico
-Acido - Tranexamico
INDICACIONES
Sndromes hemorrgicos con fibrinolisis
aumentada
 CONTRAINDICIACIONES PARA EL USO DE TROMBOLITICOS

ABSOLUTAS
DCV HEMORRAGICO, DCV Isqumico (ltimo ao)
Neoplasia intracerebral conocida
Hemorragia interna activa
Sospecha de diseccin de aorta

RELATIVAS
HTA severa no controlada al ingreso ( P.A. > 180/110 mmHg) o
historia de HTA severa crnica
Historia de DCV isqumico > 1 ao
Uso de anticoagulantes en dosis teraputica (INR > 2); Ditesis
hemorrgica conocida.
Trauma reciente ( 2 4 sem.), incluyendo TEC o RCP prolongada
(>10min) ciruga mayor ( < 3 sem.)
Acceso vascular no compresible
Hemorragia interna reciente (2 4 sem.)
Uso previo de STK Anistreplase (dentro 5 das a 2 aos)
Embarazo
Ulcera pptica activa
Control de Laboratorio