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HORMONAS SEXUALES
FEMENINAS
18 Estrano Estrgenos
Estrgenos y
antiestrgenos
Estrgenos
C D
A B
C D
A B
Derivado sinttico, no esteroidal, retirado del
mercado por Ca cervix en 2da generacin.
Estructura -actividad
PRODUCCION NATURAL EN OVARIOS, PLACENTA, TESTICULOS
SUPRARRENALES Y TEJIDO ADIPOSO:
Estradiol (C13 Metil, C17 OH) y Estrona (C13 metil, 17 Ceto):
Ms activos sobre receptores pero de dbiles efectos uterinos.
Mayor efectos sobre SNC que esteroides sintticos
Oral (baja BD por 1er paso), vaginal, parche, tpica.
ESTRGENOS CONJUGADOS
Orales, vaginales (gel).
Extractos naturales purificados .Ej.: los equinos tiene eficacia dependiente de la calidad
de materia prima y Buena Practica de Manufactura.
Mezcla de metabolitos estrognicos (mayora sulfatados)
ESTROGENOS
1. ESTRGENOS NATURALES 2. ESTRGENOS SINTTICOS O
SEMISINTTICOS
a) Estrona. a) Esteroides (Der. del estradiol)
Estrgenos conjugados (Premarin). Etinilestradiol.
Mestranol.
b) Estriol Quinestrol
b) No Esteroides (Der. Estilbeno)
c) Estradiol (17 Estradiol) Dietilestilbestrol
Benzoato Dienestrol.
Valerato Hexestrol.
Cipionato o Benzestrol
Ciclopentipropionato
Enantato
Hemisuccinato
REGULACIN
EJE HIPOTLAMICO-HIPOFISARIO- GONADAL
CICLO SEXUAL FEMENINO
1) DIAS 0 AL 12:
- Secrecin creciente de estradiol con inhibicin de la Liberacin de FSH y LH
(retoalimentacin negativa). FASE PROLIFERATIVA.
2) DIAS 2 AL 14:
- Mxima secrecin de estradiol (150 200 pg/ml) con retroalimentacin positiva, sobre
todo para LH. OVULACION, FASE SECRETORA Y DE IMPLANTACION.
3) DIAS 15 al 21:
- Cuerpo amarillo con secrecin creciente de progesterona con retroalimentacin
negativa para LH. FASE LUTEAL.
- Secrecin estable de estradiol con retroalimentacin negativa para FSH.
- Aumento de temperatura corporal.
4) DIAS 22 , 23:
- Marcado descenso de FSH, LH, estradiol y Progesterona.
HOMBRE:
Esterilidad ( testculos y tbulos seminferos anormales y semen inactivo), reduccin de
densidad sea y alteraciones cardiovasculares.
Efectos Fisiolgicos de los Estrgenos
Apto reproductor y maduracin femenina
Vagina, cuello, tero, miometrio, trompas.
Mucus
Estmulo de ovulacin (implantatorio si est fecundado)
Desarrollo de estroma y crecimiento ductal en mamas.
Median en el rol de los andrgenos sintetizados en el ovario:
Androstenediona y Testosterona
Variaciones cclicas en mujer causan:
En el aumento de los niveles de estrgenos:
Turgencia de mamas
Proliferacin de mucosa en uterina y vaginal.
Endometrio: desarrollo y crecimiento del revestimiento endometrial.
En la disminucin de los niveles de estrgenos:
Atrofia y necrosis de la mucosa uterina que llega a desprenderse (con
posterior participacin de progesterona).
Apto reproductor y maduracin masculina:
- Desarrollo puberal
- Maduracin esqueltica
- Regulacin Eje hipotlamo- Hipofisiario
3. HOMEOSTASIS RENAL:
Retencin de agua y sodio al favorecer secrecin de aldosterona.
Aumentan paso de LIV hacia el LEV.
Administraciones prolongadas: disminucin de Renina, la ECA
(Angiotensin converting enzime) y Endotelina 1.
Incrementan: produccin de NO en la pared vascular, sntesis de NO
sintetasa y prostaciclina, por lo que inducen VASODILATACIN.
Efectos Fisiolgicos de los Estrgenos
Metablicos y cardiovasculares
4. Metabolismo:
PROTEINAS:
Anabolismo proteico.
Sntesis de protenas plasmticas que fijan cortisol, estrgenos y
testosterona.
GLUCOSA:
A dosis altas reducen tolerancia a la glucosa (preparado
anticonceptivo), sensibilizan a insulina (dosis sustitutivas en
postmenopusicas) .
SNC (Hipotlamo):
Feed back negativo de la secrecin de LH y FSH (depende de la etapa
del ciclo menstrual.
Feed back positivo: ya que en fase folicular el aumento de estradiol
termina facilitando secrecin de GnRh hipotalmica, que a su vez
aumenta la secrecin de LH.
Efectos Fisiolgicos de los Estrgenos
Coagulacin:
- Procoagulantes:
- Aumentan niveles circulantes de:
- Factor II
- Factor VII
- Factor IX
- Factor X
Disminuyen factores anticoagulantes:
Antitrombina III
Protena C, Protena S
Aumentan sntesis de vitamina K.
Incrementa Fibrinolisis por disminucin del Factor Inhibidor de
Plasmingeno 1.
Otros:
- Inducen sntesis de receptores de progestgenos.
- Regulacin de retroalimentacin de gonadotropinas, ej. En la
estimulacin del aumento sbito de LH preovulatorio.
- Conducta: sexual y maternal.
FARMACOCINTICA
ABSORCIN
Va oral:
Los naturales estradiol y estrona pero tiene elevado metabolismo del
1paso.
Etinilestradiol: etinil en C17, reduce efecto 1er paso y aumenta BD.
Va Transdrmica:
En parches de estradiol slo o en combinacin con progestgenos,
producen liberacin continua, absorcin lenta, distribucin sistmica,
niveles sanguneos constantes.
Va Intramuscular:
steres de Estradiol en solucin oleosa. Absorcin lenta y larga
duracin ( Estradiol valerato o cipronato).
Estrona en suspensin: buena absorcin va I.M.
-Va Tpica:
- Estradiol o Estrgenos conjugados en cremas vaginales pero pueden
generar efectos sistmicos.
FARMACOCINTICA
ELIMINACION
DISTRIBUCIN.
Estrgenos naturales se unen a globulina y parcialmente a la albmina
(Etinilestradiol) circulante.
METABOLISMO
Rpida biotransformacin heptica:
Glucuronidacin
Oxidacin en menor cantidad por CYP3A
COMT.
Estradiol (deshidrogenasa) Estrona ( hidroxilasa) Estriol (principal en orina).
Todos tienen circulacin enteroheptica.
EXCRECION DIARIA:
DIA 14 del ciclo menstrual: 25 a 100 ug.
FASE LUTEA del ciclo menstrual: 20 a 80 ug.
MENOPAUSIA: 5 a 10 ug (Sntesis desde andrgenos adrenocorticales).
HOMBRE: 2 a 25 ug.
Indicaciones Teraputicas
1. Contracepcin (+ progestgenos)
2. Sntomas posmenospusicos (natural o por castracin):
Vasomotores (Rev. Cochrane 2008)
Atrofia urogenital (coito doloroso por baja lubricacin, infecciones
urinarias, vaginitis atrfica)
Desordenes disfricos
Trastornos lipdicos
3. Acn
4. Vaginitis atrfica senil (uso local).
5. Osteoporosis (prevencin ms que para restaurar hueso) senil y
postmenopusica.
6. Ca de mama recurrente, metastsico, posmenopusico.
7. Ca Prstata: inhiben sntesis de andrgenos al desactivar liberacin
de LH (ver notas en dispositivas aparte)
8. Hipogonadismo primario .
Anticoagulantes.
Antibiticos.
Inductores enzimticos.
cido Flico.
TAREAS ASIGNADAS
ANTIESTROGENOS
Accin antiestrognica y supresin de la accin inhibitoria de la
liberacin de las gonadotrofinas hipofisarias.
TAMOXIFENO:
Accin antiestrogenica sobre ER en tejido mamario,
dbil efecto agonista en endometrio (efecto
proliferativo), cerebro, hueso y metabolismo lipdico.
USO: Ca mama estrgeno dependiente (ER +),
endometriosis.
Anti-oestrogen
(e.g. tamoxifen)
2. Inhibidores de la aromatasa:
Anastrozol (Arimidex): Selectivo, reversible.
Letrozol (Femara): Selectivo, reversible.
Exemestane : selectivo, irreversible.
Aminoglutetimida: no selectiva (todo el citocromo P450), reversible.
- USO de los IA:
- Anastrozol, Letrozol (3era generacin): Tratamiento de 2da lnea de Ca
mama avanzado en pacientes ER +, que no responden a tamoxifeno.
P-450 Aromatase
tumour
+ NADPH-cytochrome P-450 reductase
growth
Aromatase Inhibitors
Mode of Action of aromatase inhibitors
Aromatase inhibitors
(e.g. anastrozole)
3. Antagonistas selectivos del receptor estrognico
(SERMS)
Raloxifeno (Evista):
Efectos estrogeno like sobre hueso y metabolismo de lpidos,
pero no sobre endometrio (no efecto proliferativo).
Efectos antagonistas de estrgenos sobre tero y mama.
Toremifeno.
USOS de SERMS:
Prevencin de osteoporosis
Raloxifene O O
N
S
HO
OH
Antiestrgenos
4.- INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE ESTRGENOS
4.1.- Agonistas GnRH:
Leuprolide, Buserelina, Nafarelina.
Selectivos: todos previenen la sntesis de estrgenos en ovarios
pero no la que se realiza en suprarrenales y tejidos perifricos.
USOS:
Leuprolide: Ca Prstata por reduccin de sntesis de LH y
Testosterona.
4.2.- Antagonistas GnRH:
Ganirelix, Cetrorelix
5.- OTROS
- Danazol:
Andrgeno de efecto moderado, progestgeno dbil (agonista
parcial, sin afinidad estrgenica.
Inhibidor de la sntesis de GNRH, FSH y LH que finalmente inhibe
sntesis de estrgenos en el ovario..
USO: Endometriosis, Enf. Fibroqustica, pubertad precoz.
Efectos adversos comunes de
antiestrgenos
Dependen de su condicin de agonistas totales,
parciales, reversibles o irreversibles.
Se espera una condicin de deprivacin en los
efectos de los estrgenos inherentes a sus
efectos fisiolgicos.
Un antiestrgeno slo produce atrofia de los
tejidos dependientes de los estrgenos:
Suprimen menstruacin.
Inhiben ovulacin.
Causan regresin de la mucosa vaginal y endometrial.
Aumento de peso
Signos de virilizacin (hirsutismo, voz grave,
acne, seborrea).
Cambios en lbido
Marcadores Ca mama/Ca Prstata
Mutaciones de los genes BRCA1 o BRCA2
(Breast Cancer) aumentan mucho el riesgo en
las mujeres de desarrollar un cncer de mama o
de ovario.
Hombres con cambios en los genes BRCA
pueden tener un aumento de riesgo leve a
moderado de padecer un cncer de prstata.
Mutaciones en los genes BRCA slo tienen
importancia en un pequeo nmero de cnceres
de prstata.
Notas sobre estrgenos
y Ca mama
CNCER DE MAMA. Collab. Group on Hormonal factors in Breast Cancer),
1997, 150.000 mujeres.
Reemplazo Hormonal: Incremento leve del riesgo en los primeros 4 aos, que
aumenta 25% despus de 5 aos.
Asociacin con protestgenos incrementa el riesgo.
CNCER DE ENDOMETRIO.
Reemplazo Hormonal: Incremento del riesgo es dosis dependiente.
Asociacin con protestgenos disminuye el riesgo.
PK/PD:
Esteres (C17 acetato):
Aumento liposolubilidad, mayor t1/2.
Menor efecto 1er paso
Aumento BD
Aumento efecto progestgeno
USOS:
Infertilidad (fase progestacional)
Supresin de funcin ovrica:
Dismenorrea
Endometriosis
Sangrado Uterino disfuncional
TRH:
Reducir incidencia de sangrado irregular inducido por estrgenos,
Prevencin de hiperplasia uterina
Ca de endometrio.
2. Similares a Nortestosterona
Ejemplos:
Noretindrona
PK/PD:
Todos son andrgenos pero su actividad primaria es
progestacional.
Carencia de C19 aumenta actividad progestgena.
C17 etinilo:
Aumenta liposolubilidad
Reducen 1er paso.
Mayor BD
USOS:
Supresin de funcin ovrica:
Dismenorrea
AO
3. Similares a Norgestrel
Ejemplos:
Noretisterona, Linoestrenol, Norgestimato, Norgestrel, Levonorgestrel
(DIU, Implantes, pldora emergencia), Desogestrel (Minulet),
Norelgestromin (Evra), Gestodeno, Drospirenona (Yasmin).
PK/PD:
Asocian un C18etilo y estructuras isoricas en C17.
C17 etinil:
Aumenta liposolubilidad
Reducen 1er paso.
Mayor BD
USOS
Amplia utilizacin como AO combinados con Etinilestradiol.
Contracepcin de emergencia (Levonorgestrel 1.5 mg d.u.)
Inhibicin de lactacin + estrogeno
Supresin de funcin ovrica:
Dismenorrea
Endometriosis
Sangrado Uterino
Actividad hormonal relativa de las distintas
PROGESTINA progestinas presentes en AO
Transformacin
endometrial
Actividad
ESTROGENICA
Actividad
ANTI
Actividad
ANDROGENICA
Actividad
ANTI
(actividad ESTROGENICA ANDROGENICA
gestgena)
CIPROTERONA + - - - +
DESOGESTREL + - - - -
DROSPIRENONA +b - - - +
GESTODENO ++ - + +a -
LEVONORGESTREL + - + + -
LINESTROL + + - + -
MEGESTROL ++ - + - -
MEDROXI- ++ - + - -
PROGESTERONA
NORETINDRONA ++ - ++ + +
NORETISTERONA + - + + -
NORGESTIMATO + - - - -
NORGESTREL + - ++ ++ -
PROGESTERONA + - + - + dbil
TIBOLONA + + - + -
MIS ESTIMADOS : Complementar especialmente con el contenido del apartado: 3. Acciones de los
gestgenos (pg. 899-90) del libro Farmacologa Humana. Jess Florez ( edicin 2005).
Mecanismo de accin
Similar a estrgenos:
Receptor de Progesterona: Existen 2 Isoformas: PR 1 y PR 2,
con un mismo dominio de unin al ligando. El PR 2 es
responsable de las acciones estimulantes de progesterona en la
mayora de las clulas blanco.
6. METABOLISMO:
Poco efecto anablico
Aumenta actividad de lipoprotena lipasa que favorece
depsito de grasas.
Aumenta concentraciones basales de insulina.
Aumenta almacenamiento de glucgeno en hgado.
Aumento de temperatura corporal
Efectos adversos
1) Amenorrea
2) Aumento de riesgo de embarazo
ectpico
3) Irregularidad de ciclo menstrual.
4) Edema
5) Ganancia de peso
6) Exacerbacin de Cancer de mama
Efectos Adversos comunes de las
progestinas en preparado de AO
Asociadas a exceso: Asociadas a deficiencia:
Edema 1. Dismenorrea
Acne 2. Hipermenorrea
Depresin 3. Retardo de inicio del ciclo
Fatiga
Hirsutismo
Piel grasa
Ganancia de Peso
Cloasma
Ganancia de peso (no cclica)
Hipertensin
Indicaciones/ Usos Terapeticos
Antiprogestgenos
Mifepristona (RU-486) (abortiva no est en Costa Rica)
Derivado de noretisterona 5 veces ms afinidad por receptor de progesterona como antagonista
competitivo.
Utilizada sola o en combinacin con prostaglandinas.
Mecanismo de accin:
En primera fase de embarazo: necrosis temporal de endometrio e impide formacin de cuerpo lteo.
En fase tarda de embarazo: afecta miometrio provocando contracciones uterina y expulsin de feto.
En postmenopusicas tienen un dbil efecto progestgeno y estrognico pero a largo plazo bloquea receptor
glucocorticoide.
Efectos farmacolgicos:
Cambios en parte interna de tero y desprendimiento del embarazo, ablandamiento y apertura de cuello uterino,
sensibiliza tero a efectos de prostaglandinas.
EFECTOS ADVERSOS:
Dolor plvico, calambres
Parestesias en piernas
Sangrado vaginal (transfusin en 1:500 casos).
Nausea, vmitos, diarrea, escalofros, o fiebre.
Cansancio
Ansiedad
Palpitaciones, depresin respiratora (sobredosis)
Muerte (1:100,000)
INTERACCIONES:
Anticoagulantes, inmuomoduladores, antibiticos, antihipertensivos, antiepilpticos, antiretrovirales,
ansiolticos, hierba de San Juan.
Ejemplos formulaciones con
hormonas sexuales
(un vistazo)
Mecanismos de accin de los
AOC
Suprimen la ovulacin
Reducen el transporte de
los espermatozoides en el
aparato genital superior
(trompas de Falopio)
Modifican el endometrio
para que haya menos
probabilidades de
implantacin