SINDROMES

MIELOPROLIFERATIVOS
CRONICOS
ORGANIZACIN DE LAS ENFERMEDADES
HEMATOLOGICAS
 DIAGNOSTICO
Entre los MPD clsicas, slo la LMC se caracterisocia genticamente
por la translocacin entre el cromosoma 9 y 22 que se asocia con
acortamiento del cromosoma 22 ( Cromosoma Ph ) en el 95 % de
los casos, el resto puede ser demostrado por tcnicas moleculares.
El descubrimiento de mutaciones en el gen JAK 2 se encuentran
virtualmente en todos los pacientes con PV y en la mitad de los
pacientes con ET y MPF
La PV se considera cuando el Ht est elevado, la EPO disminuida y
la mutacin JAK2 est presente.
La PMPF se considera cuando hay fibrosis de la M.O. que no puede
ser atribuida a otro proceso mieloide crnico tal como LMC o MDS
La ET es un diagnstico de exclusin que representa un proceso
clonal de trombocitosis no atribuible a PV, LMC o MPF
 COMPLICACIONES DE LOS S.
MIELOPROLIFERATIVOS

Transformacin a L.M. A.: 90 % de LMC, < 5 % en TE

Transformacin a mielofibrosis en P.V. en 10 25 %.
El riesgo de evolucin clonal en los MPD est relacionado con la
enfermedad as como los factores relacionados con el tratamiento.
Complicaciones trombosis venosas, arteriales y en la
microcirculacin tales como la eritromelalgia, parestesia acral
sntomas visuales y neurolgicos.
Episodios hemorrgicas son leves y se deben alteraciones
cualitativas y cuantitativas de las plaquetas.
POLICITEMIA VERA
 POLICITEMIA VERA
La policitemia vera es un trastorno clonal que afecta a la clula
progenitora hematopoytica pluripotencial y que produce un mayor
nmero de eritrocitos, granulocitos y plaquetas fenotpicamente
normales aunque con marcado predominio de elementos eritroides
maduros, en ausencia de todo estmulo fisiolgico conocido. La
policitemia vera es el proceso mieloproliferativo crnico ms
frecuente, teniendo una incidencia aproximada de dos casos por cada
100,000 habitantes.
Puede evolucionar a un sndrome que simule a una mielofibrosis
idioptica y mucho menos frecuente a una leucemia aguda.
ETIOLOGIA

Se desconoce la causa de la P.V. Es una enfermedad clonal

acumulativa y no invasiva, se ha demostrado valores elevados de una
protena Bcl-x que es un inhibidor de la apoptosis
 MANIFESTACIONES CLINICA
Incidencia: 2 casos/100,000. Edad promedio 60 aos, unos 5 %
tienen menos de 40 aos. Hay historia familiar en un 0.4 %.
La mayora de las manifestaciones clnicas son consecuencia directas
de la proliferacin de las lneas celulares hematopoyticas. Pueden
presentar cefalea, mareos, prurito, gota, molestias epigstricas,
adelgazamiento, eritromelalgia
La exploracin fsica: pltora facial, inyeccin conjuntival, cianosis
rojiza de piel y mucosas, espleno y hepatomegalia e hipertensin
arterial.
Las complicaciones trombticas son las mayores causas de morbi-
mortalidad; en segundo lugar complicaciones hemorrgicas
Los factores de riesgo de las complicaciones vasculares: el
hematocrito, y factores clnicos: edad, historia previa, frecuencia de
flebotomas
CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE POLICITEMIA
VERA
Observacin: El crecimiento de la formacin de crecimiento
endgeno de colonia no es una prueba estandar aprobada por la
FDA. , y solo est limitada a unos laboratorios de investigacin.
CLASIFICACION DE LAS POLICITEMIAS
 EXAMENES LABORATORIO
SANGRE PERIFERICA

Los eritrocitos, Ht y Hb estn elevados; hipocroma, microcitosis. Fe

y ferritina srica disminuidos. Masa eritroctica incrementada. No
existe relacin lineal entre el Ht y masa, y la nica forma de dx. con
certeza es con estudios isotpicos. Con criterios prcticos un Ht > de
60 en hombres y > de 55 en mujeres siempre tienen una poliglobulia
absoluta.
Hay leucocitosis > 12,000 y trombocitosis > 400,000. Se ha descrito
alteraciones cualitativas de las plaquetas .
En el plasma ligero aumento de B-12 con aumento de FAL no son
considerados actualmente como criterios diagnsticos.
MEDULA OSEA: hipercelularidad con compromiso de todas las lneas
mieloides, aunque hay ausencia de los depsitos de hierro. No hay
cambios citogenticos especficos.
 ERITROPOYETINA
Los pacientes con PV tienen usualmente niveles bajos de
eritropoyetina. La sensibilidad y especificidad en algunos
estudios fue de 64 y 92 a 99 % respectivamente. La sensibilidad
aumenta a 72 % cuando la prueba se realiza en dos ocasiones.
La concentracin srica permanece baja an despus de realizar
la flebotoma.
La concentracin plasmtica de eritropoyetina es un dato
diagnstico til en los pacientes con eritrocitosis, porque unos
niveles por encima de lo normal son inusuales en P.V. y
sugieren eritrocitosis secundaria. En este sentido se ha incluido
como nuevo criterio diagnstico para PV.
 PRONOSTICO

Sobrevida: 6 a 18 meses sin tratamiento a partir del dx. Pacientes

tratados supera los 10 aos.
Causas de muerte.-
* Trombosis : 29 %
* Malignidades hematolgicas : LMA, MDS 23 %
* Malignidades no hematolgicas : 16 %
* Hemorragia : 7 %
* Metaplasia mieloide : 3 %
 TRATAMIENTO
La esperanza de vida de los pacientes no tratados es < 18 meses y
en los que reciben tratamiento excede los 10 aos. Los objetivos del
tratamiento es en primer lugar, reducir el riesgo de complicaciones
trombticas, y en segundo lugar evitar o retrasar el desarrollo de la
mielofibrosis y transformacin leucmica.
FLEBOTOMA

Es el tto. inicial para la mayora de los pacientes, se realiza una de

400 500 ml. c/4 das hasta alcanzar el Ht. ideal: < 52 % en
hombres y < 45 en mujeres. La flebotoma aislada se asocia con
mayor incidencia de eventos trombticos, sobre todo en pacientes de
mayor edad y aqullos con altos requerimientos del nmero de
flebotomas. Tales pacientes deben ser tratados con agentes
mielosupresivos.
 TRATAMIENTO
MIELOSUPRESION

Deber se considerado en:

a) Pacientes de edad avanzada
b) Trombocitosis extrema
c) Complicaciones trombticas o hemorrgicas
d) dolencias sistmicas graves que no responden a flebotomas,
aspirina, etc
Hidroxiurea: 15 30 mg/kg/diario P.O., efecto breve y requiere tto.
continuo; potencial leucmico a los 10 aos.
Fsforo radiactivo ( P32 ), opcin para pacientes de mayor edad;
elevado potencial leucemognico.
Interfern- : 3 millones S.C. / 3 veces/semana, contrrola la
proliferacin eritroide, revierte la esplenomegalia, leucocitosis
Oros: busulfan, CFX, leukeran, anagrelide
ALGORITMO DIAGNOSTICO P.V
ALGORITMO TERAPEUTICO DE LA
POLICITEMIA VERA
 Varones: Ht 53 60 %
Mujeres: Ht 48- 55 %

No fumador Fumador

CO-Hb

Volumen eritroctico Normal >5%

Cr 51

Normal elevado Varones: Ht > 60

P. tabquica
Mujeres Ht: >55

P. relativa

Esplenomegalia SaO2 PaO2

Trombocitosis
Leucocitosis
Reducidas
FALY B12 Normal

Pielografa P. Hipxicas
Normal Anormales
Ecografas, etc.

P. renal
Reconsiderar Normal Hb P50 Baja

Medir EPO Hemoglobinopatas

Baja Elevada

Eritrocitosis Tumores no
Esencial ? renales
LEUCEMIA MIELOCITICA
CRONICA
 GENERALIDADES
La LMC es una enfermedad de naturaleza clonal con origen en la
stem cell pluripotencial que se caracteriza por:
Proliferacin desregulada de un linaje particular de la clula mieloide
madura con una diferenciacin bastante normal que resulta en un
exceso de granulocitos y que exhibe una tendencia a transformarse en
Leucemia aguda usualmente de la variedad mieloide.
En casi todos los casos existe una alteracin cromosmica en la M.O.
cromosoma philadelfia ( Ph ) y/o una alteracin molecular el gen
BCR-ABL que le confiere una gran personalidad.
Representa el 15 % de todas las leucemias y es ligeramente mayor en
hombres que en mujeres. Tiene una incidencia anual de 1 a 2 casos
por 100,000 y la edad de presentacin alrededor de los 50 aos.
 ETIOLOGIA
La etiologa es desconocida; incrementa la ocurrencia en
comparacin con la poblacin general:
* Altas dosis de radiaciones ionizantes
* Qumicos leucmicos: benceno, agentes alkilantes
* Hay incremento de antgenos HLA ( CW3, CW4 ) susceptibles
para esta leucemia.
* Ocurrencia de LMC en familias es infrecuente.
PATOGENESIS
Resulta de las transformacin maligna de una stem cell nica y
es adquirida.
Casi todos los pacientes, si no todos, con LMC tienen una
anormalidad en el cromosoma 22 a nivel molecular (
reordenamiento del BCR .)
 PATOLOGIA MOLECULAR
El cromosoma Ph es un trastorno adquirido y consiste en el
cromosoma 22 de menor tamao, debido a la prdida de material
de sus brazos largos por translocacin al cromosoma 9. El
reciente desarrollo de las tcnicas de anlisis molecular ha
permitido reconocer que la translocacin entre los cromosomas
22 y 9 es recproca, ya que el cromosoma 9 transfiere a su vez
una pequea porcin de sus brazos largos al 22. Dicho material
constituye el protooncogn ABL que, al unirse a la regin BCR
(breakpoint cluster region) del cromosoma 22, da origen al
oncogn BCR-ABL. ste sintetiza un RNA mensajero quimrico,
que codifica la sntesis de una protena con actividad
tirosincinasa aumentada (p210). Dicha protena (que regula el
crecimiento celular) parece ser la responsable de la
transformacin neoplsica de las clulas hematopoyticas.
Ocasional paciente con LMC tiene alternativamente el punto de
ruptura en el cromosoma 22 a producir una protena de fusin
Bcr-Abl p190 en vez de la clsica p210 que se expresa en
sangre perifrica con monocitosis y una baja relacin
neutrfilos / monocitos
Algunos pacientes con cuadro de LMC falta el cromosoma Ph
por anlisis citogenticos ( 15 % ); no obstante la mitad de estos
pacientes tienen un reordenamiento cromosomial que enmascara
la translocacin 9-22; otra subpoblacin es Ph negativo por
cariotipo pero hay evidencias del gen de fusin Abl-Bcr por
anlisis de Hibridacin in situ en fluorescencia ( FISH ) y
tcnicas RT-PCR. El cuadro clnico de ambos grupos es similar
al de LMC con cromosoma Ph.
CROMOSOMA PHILADELPHIA
 CUADRO CLINICO

20 a 50 % de los pacientes son asintomticos al dx. sospechado

por un examen rutinario.
Entre los pacientes sintomticos presentan sntomas sistmicos
( fatiga, perdida de peso, sudoracin excesiva ) disconfort
abdominal, son comunes los episodios de sangrado debido a
disfuncin plaquetaria.
Al examen fsico: palidez ( 45 a 60 % ), esplenomegalia ( 90
% ), sensibilidad esternal, artritis gotosa aguda , priaprismo,
acn y urticaria asociada con la hiperhistaminemia.
Ndulos violceos dolorosos en extremidades, tronco, cara
 FASES DE LA ENFERMEDAD
LA FASE CRNICA, usualmente es seguida por una fase acelerada
que a menudo termina en una fase de leucemia aguda ( crisis
blstica ) dentro de los 3 a 5 aos despus del diagnstico, punto
en que la terapia con Imatinib u otros agentes pueden inducir
remisin en una proporcin de pacientes, pero la sobrevida es
medida en meses.
LA FASE ACELERADA se define por la pobre respuesta a la terapia
que inicialmente controlaba la enfermedad. Los hallazgos ms
objetivos:
a) Blastos en S.P. > 10 %, plaquetas < 100,000 pmc., basfilos
> 20 %
b) Nuevas anormalidades citogenticas que acompaan cromosoma
Ph se desarrollan en un 80 % en la fase acelerada y blstica: La
evolucin de cualquiera de ellos confiere un peor pronstico
particularmente en aquellos considerados para TMO
CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE LA CRISIS BLASTICA EN
LA L.M.C.
La fase blstica es definida por la presencia de uno o ms de los
siguientes hallazgos:
a) 20 % o 30 % de blastos en M.O. o S.P
b) Grandes focos o cluster de blastos en biopsia de M.O.
c) Infiltrado blstico extramedular ( vg. Sarcoma mieloide o
cloroma )

La crisis blstica resulta en una leucemia fenotipo mieloide en el

75 % y en una leucemia fenotipo linfoblstica en el 25 % de los
casos.
 HALLAZGOS LABORATORIALES
SANGRE

Hb. disminuida en la mayora de los pacientes al dx. Reticulocitos

normales o ligeramente aumentados. Leucocitos est siempre
aumentados, > 100,000 en el 52 a 72 % con granulocitos en todos
los estados de maduracin, los blastos pueden variar de 0 al 10 %,
la presencia de mielocitos en mayor porcentaje que los
metamielocitos ( hiato leucmico ) es uno de los hallazgos
caracterstico; basofilia y eosinofilia absoluta son hallazgos casi
universales. Plaquetas normales o incrementadas, > 600,000 se
ven en 15 30 % de pacientes. Plaquetas bajas o trombocitopena al
dx. debe hacer reconsiderar otro diagnstico como Mielodisplasia
Valores F.A.L. disminuida o ausente en el 90 %.
MEDULA OSEA

Hipercelular. Relacin M/E: 10/1 a 30/1. Eritropoyesis usualmente

disminuida y megacariocitos normales o incrementados. Fibrosis de
reticulina fuertemente incrementada en mitad de los pacientes.
 CITOGENETICA
La M.O. y clulas nucleadas de S.P. de ms del 90 % de pacientes
con criterios para el dx. de LMC contienen Ph t( 9;22 ) ( q34: q11 )
por anlisis citogenticos; estn presentes en todos los linajes
mieloides, incluyendo adems clulas progenitoras T y B, pero no
estn presentes en la mayora de los linfocitos B o linfocitos T
maduros.
Tcnicas moleculares
El reordenamiento del BCR del ADN en el cromosoma 22 est
presente en el 95 % de los casos de LMC por tcnicas moleculares
mediante Southern blotting o Wester blotting, las cuales ya no se
usan. Tambin se utiliza tcnicas moleculares: Hibridacin in situ
fluorescente ( FISH ) y RT- PCR que su mayor utilidad es para los
casos que son Ph negativos por tcnicas citogenticas o para el
seguimiento de pacientes con respuesta gentica completa tras el
tratamiento.
 TRATAMIENTO
Anteriormente el tto. Para LMC estuvo confinado al trasplante
alognico, INF- y otros Q.T. convencionales: busulfan,
hisdrourea. La disponibilidad del Imatinib, un inhibidor de la
tirosin-quinasa del BCR-ABL, rpidamente a alterado el esquema
para el tratam iento de LMC.
Terapia inicial de citoreduccin.
Imatinib es usado ahora como la terapia inicial en casi todos los
pacientes con LMC en fase crnica . En caso de que la cuenta
leucocitaria sea demasiado elevada, la hidroxiurea debe usarse
previa o en conjuncin con Imatinib. Si se requiere una rpida
citoreduccin a causa de la hiperleucocitosis, leucoferesis e
hidroxiurea a menudo se dan combinadas.
 TRATAMIENTO
IMATINIB

La dosis de inicio en la fase crnica es de 400 mg/daV.O., con 100 %

de respuesta hematolgica con mayor respuesta citogentica en el 90
% y respuesta citogentica completa en el 72 % .
Puede aumentarse a 600 800 en dos dosis separada si la respuesta
despus de varios meses es inadecuada.
Efectos colaterales: edemas, calambres, nuseas, diarreas. Elevacin
de las transaminasas y mielosupresin pueden ocurrir comnmente.
Efectos infrecuentes: severa lisis tumoral puede ocurrir en fase
acelerada, ruptura esplnica, edema cerebral, edema retiniano;
varicela zoster, ginecomastia, anemia hemoltica inmune.
Habitualmente lleva 3 9 meses conseguir una respuesta citogentica
importante.
Falla en la respuesta cuando no se logra una remisin citogentica
completa a los 18 meses.
 TRATAMIENTO
El fracaso en obtener una respuesta citogentica y molecular
completa debera plantearse el trasplante con clulas progenitoras
hematopoyticas.
TRATAMIENTO DE LA FASE ACELERADA Y CRISIS BLASTICA

El tratamiento ptimo actualmente est dirigido a la cura y es el

T.M.O alognico si el paciente es elegible por su edad y
disponibilidad del donante.
Pacientes con fenotipo L.M.A.: comenzar con Imatinib 600 mg/ da
o 400 dos veces /da. Si logra remisin considerar trasplante
alognico. Si recae con imatinib tratarlos com o L.M.A.
DIAGRAMA DEL TRATAMIENTO DE LMC RECIEN
DIAGNOSTICADA
MIELOFIBROSIS PRIMARIA
 MIELOFIBROSIS PRIMARIA
Trastorno mieloctico clonal de una clula hematopoytica
multipotencial, caracterizado por:
La mieloproliferacin medular en la lnea de los granulocitos y
megacariocitos es la anormalidad dominante que resulta en una
mdula intensamente celular, y en una leve a moderada granulocitosis
y trombocitosis en la sangre.
La anemia es un hallazgo frecuente; hemlisis puede ser un factor
prominente en algunos casos..
La M.O tiene un incremento de fibras de reticulina y posteriormente
de colgena, que es reactiva, no clonal, resultado de liberacin de
citoquinas por los megacariocitos.
La hematopoyesis extramedular est presente en hgado y bazo que
contribuye a la organomegalia. Focos hematopoyticos estn
presentes en otros rganos.
CAUSAS DE MIELOFIBROSIS
MEDULAR
 CUADRO CLINICO
30 % de los pacientes son asintomticos en el momento del dx. Los
sntomas son: fatiga, debilidad, falta de aire, palpitaciones, prdida de
peso, sudoracin nocturna y dolor seo.
Hepatomegalia es detectable en 2/3 de pacientes y la esplenomegalia
en casi todos los pacientes al dx. Ambas alteraciones pueden conducir a
un S. de hipertensin portal.
HALLAZGOS LABORATORIALES
En sangre perifrica: anemia normoctica normocrmica; cuadro
leucoeritroblstico. Leucocitosis variable. Neutropenia en 15 %.
Plaquetas aumentadas o disminuidas. Pancitopenia en 10 % secundaria
a secuestro esplnico o hematopoyesis ineficaz.
M.O. El aspirado es seco a causa de la fibrosis. La biopsia usualmente
es celular con hiperplasia granuloctica y megacarioctica de aspecto
dismrfico
 CRITERIOS DIAGNOSTICOS PARA LA
MIELOFIBROSIS CON METAPLASIA MIEDLOIDE
 TRATAMIENTO
Anemia sintomtica, trombocitopenia y esplenomegalia son las
principales razones para la terapia.
Andrgenos y corticoides.
Drogas: Hidroxiurea, Citarabina, Talidomida, Interferones
Radioterapia
Esplenectoma
Trasplante alognico de clulas madres hematopoyticas
TROMBOCITEMIA ESENCIAL
 TROMBOCITOSIS ESENCIAL
La Trombocitosis Esencial ( ET ) es un diagnostico de exclusin,
representa una trombocitosis clonal o autnoma no clasificable
como PV, PMF. LMC o MDS
Hasta la mitad de los pacientes son asintomticos.
El resto reporta sntomas vasomotores:
* Cefalea
* Paresteia acrial
* Eritromelagia
* Livelo reticulares
* Disturbios visuales transitorios
Complicaciones trombohemorrgicas
 CRITEDRIOS DIAGNOSTICOS

Cuenta plaquetaria > 600,00 pmc

Hiperplasia megacarioctica en aspirados y biopsia de M.O.
Ausencia de cromosoma Ph
Ausencia de infeccin, inflamacin u otra m causa de
trombocitosis reactiva
Masa de eritrocitosa normal o hemoglobina < 13.0 gr. %