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Antibiticos y Quimioterpicos

Antibaterianos

Ctedra de Qumica Medicinal


Facultad de Farmacia y Bioqumica
Universidad de Buenos Aires
Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

Tienen como funcin Inhibir el crecimiento de clulas,


diferentes a las constitutivas del organismo husped, o virus

Compuestos de origen Compuestos de origen


natural netamente sinttico

Antibiticos Quimioterpicos
Antibiticos y Quimioterpicos
Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

Clasificacin de acuerdo al tipo patgeno que atacan:

Antibacterianos. Antiprotozoarios. Antimalricos.


Antifngicos. Antivirales.
Antihelmnticos. Antineoplsicos.

Clasificacin de acuerdo a las estructuras o mecanismos que atacan:

Inhibidores de la biosntesis de la pared celular.


Inhibidores de la sntesis proteica.
Inhibidores de la sntesis de cido tetrahidroflico.
Compuestos que actan sobre la membrana plasmtica.
Compuestos que actan sobre cidos nucleicos.
Compuestos que actan sobre la replicacin.
Antimetabolitos de cidos nucleicos.
Otros inhibidores enzimticos.
Inhibidores de la respiracin celular.
Generadores de radicales libres.
Inhibidores de la sntesis
de la pared celular
Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

La pared celular bacteriana

gram negativas
gram positivas
Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

El esqueleto de la pared celular bacteriana est constituido por un heteropolmero:


Peptidoglicano

El mismo, y las enzimas que intervienen en su sntesis, son una caracterstica general de todas las
eubacterias. Las arqueobacterias no poseen peptidoglicano.
Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

Fosfomicina
-
UDP-NAG
PEP Fase 1: Sntesis de precursores:
NAM, NAG y peptido
Fase 2: Ensamble y unin
al bactoprenol

Fase 3: Translocacin del monmero y


transglucosidacin con la cadena
naciente de peptidoglicano
Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

Fase 4: Entrecruzamiento del


peptidoglicano. Transpeptidacin.
Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos
Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

Inhibidores de la sntesis de la pared celular

Antibiticos betalactmicos: Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenems,


Monobactamas.

Antibitico antimetabolito de la D-alanina: Cicloserina.

Antibitico inhibidor de la reaccin de transglucosidacin: Vancomicina.

Antibitico inhibidor de la condensacin reductora del UDP-NAG con el PEP


para dar UDP-NAM: Fosfomicina.

Antibitico inhibidor de la reentrada del undecaprenil-P en el ciclo biosinttico


del PG (bactoprenol): Bacitracina A.

NAG = N-acetilglucosamina, PEP = Fosfoenolpiruvato, NAM = N-acetilmurmico


Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

O
HO O
O HO
P OH P CH3
HO HO
O CH2 O

cido Fosfoenolpiruvico Fosfomicina

O O
H2 N C H2N
CH OH NH
CH3 O

D-Alanina Cicloserina
Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

HN
O
O NH
HN OH
S
O CH3
O N
O CH3
H2N HN COOH

Penicilina
Cl
O OH
O
OHN OH
O H2N
HN OH O
OH OH NH OO
O 2
H
O O O N OH
S
HN O HO O OH HN
NH O
O O
OH N NH2
O N
N Cl NH
H NH
HO N
O H
O NH O
H
N NH
N
Vancomicina H
HO O O HN O
N
H2N H
O O

Bacitracina A
Antibiticos betalactmicos

Ncleo estructural Ejemplo


Penm S Penicilina G

N
O
Cefn S Cefalosporina C

N
O
Carbapenem Tienamicina
N
O
Oxacefn O Moxalactam

N
O
Clavm O cido clavulnico
N
O
Monobactam Aztreonm
NH
O
Antibiticos betalactmicos

Todos los antibioticos betalactamicos son bactericidas sobre bacterias en crecimiento.

Inhiben irreversiblemente el sistema enzimtico implicado en la reaccin de transpeptidacin.


(transpeptidasa o PBP)

Procesos que promueven:

Acumulacin de precursores del PG, sin ensamblar.

Activacin de autolisinas (amidasas, glucosidasas), que hidrilozan el PG maduro.

Enzima Funcin Accin penicilina

PBP 1a y PBP 1b Elongacin del cilindro celular. Lisis rpida.

PBP 2 Condiciona la forma de la clula. La clula se redondea y


muere.

PBP 3 Formacin del septo transversal. Filamentacin y muerte.

PBP 4, PBP 5, PBP 6 Eliminan la D-ala terminal del No letal.


pentapptido (maduracin PG).
Antibiticos betalactmicos

Las penicilinas tienen la capacidad de ingresar al sitio activo o en un sitio alosterico


de las PBP por su similitud con el dipeptido D-ala-D-ala.

El anillo de betalactama Tiene una reactividad particular como pro-acilante en ciertas


condiciones: dentro de la PBP acila irreversiblemente la misma y queda inactivada.

Las betalactamasas (degradan penicilinas), a diferencia de las transpeptidasas,


pueden regenerarse.

R O
HN HN
S CH3 S CH3
O R
X
N CH3 Resonancia
N CH3
O O
COOH impedida por la geometra
COOH
Antibiticos betalactmicos
Antibiticos betalactmicos

Similitud de una penicilina con el dipeptido D-ala-D-ala comparado por superposicin

Penicilina

D-ala-D-ala
Antibiticos betalactmicos
Antibiticos betalactmicos

Inhibicin por reaccin en sitio activo

Inhibicin por reaccin en sitio alostrico


Antibiticos betalactmicos

El grupo comn a todas las penicilinas es el cido 6-aminopenicilnico (6-APA).

Es producida por hongos del gnero Penicillium principalmente.

NH2
S CH3
N CH3
Cambio de H por un distintos O
restos acilos = distintas COOH
penicilinas.

Las distintas penicilinas se pueden obtener por dos mtodos:


Uno de biotecnolgico y otro qumico.

Mtodo biotecnolgico: Consta de agregar en el medio de cultivo los precursores que


den productos de acilacin adecuados.

Mtodo qumico: Se prepara acilando directamente el 6-amino libre del cido 6-


aminopenicilnico. Para eso se requiere del cido 6-APA:

Va de fermentacin: cultivando el hongo en medio carente de cidos grasos

Va qumica: Partiendo de penicilina G y digirindola con amidasas especficas que


producen el 6-APA.
Antibiticos betalactmicos

Fermentacin

O
C HN
S CH3 Va biotecnolgica
R
N CH3
O
COOH

Amidasas

O
H2N C HN
S CH3 R-Acilante S CH3
R
N CH3 Va qumica N CH3
O O
COOH COOH
6-APA
Antibiticos betalactmicos - PENICILINAS

Primer penicilina: Es la penicilina-G (bencilpenicilina), en la que el radical acilo es el


grupo fenilactico. Esta penicilina presenta una serie de limitaciones e inconvenientes:

Tiene un espectro estrecho (solo Gram +).


Es sensible a cidos, por lo que no puede ser administrada va oral.
Es susceptible a b-lactamasas producidas por muchas bacterias.
Se elimina rpidamente por la orina.
En algunos individuos puede provocar respuestas de hipersensibilidad.

O
NH
Farmacomodulacin de Penicilinas S
Soluciona limitaciones: CH3
O N
1) Qumicas CH3
2) Farmacocinticas COOH
3) Farmacolgicas
Penicilina G (Bencilpenicilina)
Antibiticos betalactmicos Limitaciones Qumicas
Antibiticos betalactmicos - Farmacomodulacin

Penicilinas resistentes al medio cido Cambio por OCH3 aumenta


Penicilinas con espectro ampliado resistencia a betalactamasas pero
Penicilinas resistentes a betalactamasas reduce su espectro hacia los
microorganismos Gram +

Grupo amido: determina


propiedades H2N H
S CH3 Grupo carboxilo requerido para
farmacodinmicas y de la actividad. Profrmacos del
resistencia qumicas N carboxilo determina
CH3
O propiedades farmacocinticas.
COOH

Anillo de betalactama esencial


para la actividad. Debe estar
acompaado del anillo de Sales de liberacin sostenida (parenterales).
tiazolidina para tener reactividad Sal procanica con efecto anestsico adicional.
adecuada. Profrmacos que mejoran absorcin GI.
Penicilinas resistentes al medio cido

R
X
HN
S CH3 O
O
HN
N CH3 S CH3
O O
COOH N CH3
O
COOH
X: sustituyente atractor de electrones.
Fenoximetilpenicilina
Ejemplos: NH2, OH, Halgeno, Carboxilo. (Penicilina V)
Penicilinas resistentes al medio cido

OH

H2N H2N
HN HN
S CH3 S CH3
O O
N CH3 N CH3
O O
COOH COOH

Ampicilina Amoxicilina

La introduccin del grupo amino en posicin alfa al carbonilo de la cadena lateral genera una
molcula con carcter anfotrico que como consecuencia se encuentra como zwitterin,
disminuyendo la absorcin intestinal. Esto se resuelve enmascarando uno de los dos grupos
implicados.
Penicilinas de amplio espectro

La presencia del grupo amino en posicin alfa, aumenta OH


la hidrofilia de la molecula sin aumentar demasiado el
tamao de la misma permitiendo de esta manera el
pasaje del frmaco a traves de los poros hidroflicos
presentes en la membrana externa de los
H2N
microorganismos Gram ampliando el espectro.
HN
S CH3
O
HN N CH3
O
O COOH
N
O HN
La presencia del grupo uredo en posicin alfa, si
O HN bien no aumenta mucho la estabilidad en medio
S CH3
O cido, amplia el espectro de accin hacia
N CH3 pseudomonas.
O
COOH

O R
C Carboxipenicilinas: Su espectro es similar al de la
HO HN ampicilina, pero con actividad frente a
S CH3 Pseudomonas aeruginosa.
O
N CH3
O
COOH
Penicilinas resistentes a -lactamasas

R
HN
S CH3
O
N CH3
R = Grupos voluminosos. O
COOH

La introduccin de grupos voluminosos en la cadena lateral protegen al anillo de betalactama de


la accin de las betalactamasas.

En un caso particular cuando el resto es un isooxazolilo adems le confiere estabilidad en medio


cido.

La consecuencia negativa de estos compuestos es disminuir su actividad.

S
6-Metoxipenicilinas:
Aumenta la resistencia a las -lactamasas,
Disminuye la actividad frente a gram +.
NaOOC
HN OCH3
S CH3
O
N CH3
O
COOH
Penicilinas resistentes a -lactamasas
Penicilinas resistentes a -lactamasas

OCH3
CH3
H3CO HN S
S CH3 CH3
O HN
N H2N N
CH3 COOH
O O
COOH O

Meticilina Naftilpenicilina

O CH3
N CH3
Cl S
H CH3
N
N
O COOH
F
O

Flucloxacilina
Penicilinas: profrmacos y sales

H2N
HN
S CH3
O H2C
N CH3
O N
O HN
O S CH3
O O
CH2
C O N CH3
H3C O
H3C CH3 COOH
Metampicilina: formiimida de
la ampicilina
Pivampicilina: pivaloil ester
de la ampicilina
Penicilinas: profrmacos y sales

Las sales de bases orgnicas de las penicilinas dan compuestos lipfilos que prolongan la
duracin de accin por liberacin sostenida cuando se administra por va IM.

Las sales de bases inorgnicas de hidrlisis alcalina dan compuestos muy hidrosolubles.

R
R
HN
NH S CH3
2 S CH3 O
O
N CH3
N CH3 O
O COO
COO
O
NH
O
NH2
NH2
H2N

Penicilina benzatnica Penicilina procanica


Inhibidores de -lactamasas - Penem y Clavam

O
O
O OH S CH3
N N CH3
O O
COOH COOH

Acido clavulnico (derivado del clavam) Sulbactam (derivado del penem)

Tienen baja afinidad por las PBP transpeptidasas a cambio de una mayor afinidad por
las -lactamasas.

Inhiben irreversiblemente a la enzima -lactamasa inactivndola.


Se utilizan en combinacin con penicilinas sensibles a b-lactamasas.
Inhibidores de -lactamasas - Penem y Clavam
Antibiticos betalactmicos - Derivados del Cefm

Primer cefalosporina: Cefalosporina C

Desventajas

Baja absorcin por va oral (muy polar) Farmacomodulacin de


Corta vida media
Menor potencia
cefalosporinas

Ventajas Soluciona limitaciones.

Espectro mas amplio que las penicilinas


Menos alergenicidad
Mayor resistencia al medio cido y b-lactamasas

Introduccin de sustituyentes en 7
: Cefamicinas

O H
NH2 Distintos restos: Normalmente
HO O metilos o cloro.
H
S
HN
N OCOCH3
Posicin 7, cambio por distintos O
restos: Voluminosos y atractores COOH
de electrones en posicin a la
amida. Se obtienen profrmacos.
Clasificacin de las cefalosporinas

Generacin Caractersticas Cambio realizado Ejemplos

1 Solo activos a gram + Posicin 7 y 3 Cefalotina, Cefalexina.


modificada.

2 Activos a gram + y Posicin 7 y 3 Cefaclor


algunos gram - modificadas.

3 Resistentes a b- Posicin 7 modificada: Cefotaxima


lactamasas, mayor a la funcin amida se
potencia a gram - sustituye por una funcin
oximina.

4 Mayor duracin de accin. Posicin 7 y 3 Cefepime


Mayor efecto antibitico. modificadas. Tambin en
a la funcin amida se
sustituye por una funcin
oximina.
Cefalosporinas, modificadas en posicin 7

H O H
O
N H N H S
S
S
N OCOCH3 N N OCOCH3
S O O
COOH COOH

Cefapirina (1 generacin)
Cefalotina (1 generacin)

La introduccin de grupos voluminosos en posicin 7 aumenta la resistencia a b-lactamasas pero


disminuye la actividad. La introduccin de grupos atractores en posicin alfa a la amida aumenta la
resistencia al medio cido.
Cefalosporinas, modificadas en posicin 7 y 3

H3CO
NH2 N
H H2N N H
N H S N H S
HO S CH3
O O
N N S N
O CH3 O NH
COOH COOH N
O
Cefadroxilo (2 generacin): Derivados del O
3-metilo y 3-cloro aumentan la absorcin Ceftriaxona (3 generacin): Uso
oral. parenteral.

La posicin 3 acetiloximetil modificada por grupos que no den carbinoles le confieren actividad
por va oral, siempre que encuentren acompaados de un grupos atractor de electrones en
posicin alfa a la amida.
Cefalosporinas, modificadas en posicin 7

Cefoxitina: Mayor resistencia a b-lactamasas y amplia el


espectros hacia gram (-).

S O
OCH3
S
HN
N O NH2
O
COOH O

La presencia del grupo carbamoiloxi disminuye la


velocidad de hidrlisis y por lo tanto la
inactivacin.
Cefalosporinas, oximino cefalosporinas.

H3CO
N
H2N N H
N H S
S H3C
O
N N
O
COOH
Cefepime (4 generacin)

Mayor resistencia a b-lactamasas y amplia el espectros hacia


gram (-)

Mayor duracin de accin. Mayor efecto antibitico.

Como poseen carga fija no pueden ser utilizadas por va oral.


Antibiticos betalactmicos - Derivados del monobactam

R1: Los mismos requerimientos que para penicilinas.


R1 R2 R4
R2: H, OCH3 dan resistencia a betalactamasas.
HN
R3: Corresponde a un grupo sulfnico. Tambin pueden ser
N carboxilos.
O R3
R4: Pueden ser restos alquilicos. Mono y di-sustitudo.

NH2

N S
O
H CH3
H3C O N HN Aztreonam
N O
H3C C OH O S
O O OH
Antibiticos betalactmicos - Derivados del carbapenem

Son anlogos de la penicilina.

Baja absorcin oral.

Amplio espectro de accin.

Resistente a betalactamasas.

Es inactivado por la ECA (dipeptidasa renal). Se lo administra concomitantemente con un


inhibidor de sta enzima para aumentar el tiempo de vida media: Cilastatina.

Se postula que el mecanismo de accin es distinto al de las otros betalactmicos.

H OHH H OHH H OHH


O CH
H3C S H3C S H3C S 3
NH2 NH N
N N N CH3
O O O NH
NH COOH
COOH COOH
Tienamicina Imipenem Meropenem
Profrmaco, con menos toxicidad y Introduccin del grupo
mayor estabilidad. voluminosos aumenta resistencia
a la dipeptidasa renal.