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ANTI-INFLAMATRIOS NO ESTEROIDAIS - AINEs

- Os AINEs so inibidores, em
geral no seletivos, da
enzima ciclo-oxigenase
(figura ao lado)

- Desta maneira eles inibem a


sntese de prostaglandinas e
tromboxano, que so
mediadores muito importantes
para o processo inflamatrio.

- Na realidade existem dois


grupos de ciclooxigenase
(COX), a COX-1 e a COX-2.

- A COX-1 produz de
prostaglandinas envolvidas
em processos fisiolgicos:
- Inibio da produo de cido estomacal (anlogos de PGs so anti-ulcerosos)
- Relaxamento de vasos renais (aumentando a filtrao renal)
- Agregao plaquetria (aspirina 100 mg usado como anti-agregante)

- A COX-2 produz prostaglandinas envolvidas com processos patolgicos


(inflamao)

Citocinas

Corticides
The Cyclooxygenase Pathway
Illustration by the author (Copyright 1997 David Elfstrom)

INIBIO DA COX POR AINEs DE USO COMUM

- A maioria dos AINEs inibem no seletivamente as isoformas de COX


- A aspirina e o piroxicam so mais seltivos para a COX-1 (causam mais efeitos
adversos)
- O meloxicam e o diclofenaco inibem igualmente ambas isoformas

Figure 4: Cyclooxygenase-1 Specificity of Common Nonsteroidal Anti-


Inflammatory Drugs
CLASSES DE AINES

- Os AINEs so derivados de diversas classes qumicas,


principalmente cidos orgnicos (tabela abaixo)

AES FARMACOLGICAS

- Efeito anti-inflamatrio: modificao da reao inflamatria


(inibio da vasodilatao e edema)
- Efeito analgsico: reduo de certos tipos de dor (relacionadas
a inflamao ou dano tecidual). Possuem ao analgsica
quando administrada na medula espinhal.
- Efeito antipirtico: reduo da elevao da temperatura
(inibio da produo de prostaglandinas no hipotlamo)

- Estes efeitos vo variar com a dose e com a classe de AINE


(comparao de alguns aines de uso comum, quadro 12.1 Rang
et al., 1997)
CARACTERSTICAS CINTICAS
- A maioria dos AINEs possui incio de efeito rpido
- Porm, somente alguns possuem meia vida longa (Tabela
abaixo)

EFEITOS ADVERSOS
- A maioria relacionados a inibio da COX-1
EFEITOS ADVERSOS
- Diretos: alguns AINEs so cidos
- Indireto: a inibio da COX-1 estomacal causa diminuio da
sntese de prostaglandinas que inibem a produo de cido. A
inibio da COX-1 nas plaquetas aumenta o sangramento.

Figure 7: The Dual Insult of NSAIDs

Ulcerao estomacal
lcera em paciente usando AINE
- Quanto maior a inibio da COX-1, maior o risco de problemas
gastrointestinais
CLASSES DE AINES

SALICILATOS:
- Derivados da salicina e do metilsalicilato isolados da Salix sp.(salgueiro)
- A aspirina (cido acetilsaliclico) foi o primeiro frmaco sintetizado
- Metilsalicilato usado topicamente

Usos: artrites, mialgias, dor de cabea, dimenorria, preveno de


acidentes vasculares e cncer de clon.

Farmacocintica: so cidos fracos, e por isso so absorvidos no


estmago e mais excretados em urina alcalina.

Efeitos adversos:
- Mesmos dos AINEs
- Salicilismo: intoxicao por altas doses (sumbido, tonteiras, diminuio
da audio, nuse, vmitos)
- Distrbios no equilbrio cido-base
- Contra-indicado para crianas, pois existe correlao entre ingesto da
aspirina e a sndrome de Reye (hepato-encefalopatia rara que ocorre
aps infeco virtica)

PARACETAMOL (acetaminofeno):
- Possui fraca atividade anti-inflamatria
- inibe fracamente as COX-1 e a COX-2
- inibidor de uma COX do SNC?

Usos: anti-pirtico e analgsico.

Farmacocintica: bem absorvido por via oral e metabolizado pelo fgado


e excretado em forma conjugada pelo rim.

Efeitos adversos:
- Raros (reaes alrgicas)
- Intoxicao: causa produo de um metablito txico (N acetil-p-
benzoquinona imina, radical livre) pelo fgado, induzindo necrose heptica
e nos tbulos renais.
- Pode ser tratada rapidamente (< 12 horas) com acetilcistena
(antioxidante) ou por aumento na conjugao (metionina)
PIROXICAM:

- Usos: pela sua potente atividade anti-inflamatria e sua longa meia


vida utilizado para o tratamento crnico da artrite
- Efeitos adversos: comum aos AINEs

INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2

- Criados para terem somente efeito anti-inflamatrio (inibio da COX-2)


e no adversos (inibio da COX-1)
- potentes analgsicos (a COX-2 importante na transmisso da dor em
nvel espinhal)
- Efeitos adversos: tonturas, tosse, dor abdominal e sangranmento gastro-
intestinal em pacientes j acometidos por lcera (onde a COX-2 participa do
processo inflamatrio para o reparo da leso)

Doses:

FRMACOS ANTI-REUMATIDES
- so frmacos capazes de aliviar os processos lesivos da doena
- usados em pacientes no responsivos a AINEs, nos quais a
doena est progredindo e causando deformidade

- Exemplos:
Compostos de ouro (auranofina)
Penicilamina
Cloroquina

- no se conhece o mecanismo de ao, mas inibem a proliferao


de linfcito e a infiltrao de leuccitos.
ANTIINFLAMATRIOS ESTEROIDAIS
- Esterides do cortex da supra renal so hormnios envovidos
com o equilbrio hidroeletroltico (aldosterona) e com o
metabolismo dos carboidratos e das protenas (cortisol ou
cortisona e hidrocortisona)
- As duas aes no esto completamente separadas em
corticides de origem natual
- Derivam do colesterol (figura vias de biosntese)
- So liberados aps estmulo da corticotrofina (ACTH)

AES:

- Metablicas: causam hiperglicemia, perda protica muscular,


redistribuio da gordura, reteno de sdio e perda de potssio
(efeito mineralocorticide), reduo da absoro e aumento da
excreo do clcio (osteoporose)
- Retroalimentao negativa sobre a libero de CRF e ACTH:
corticides endgenos e exgenos deprimem secreo de CRF e
ACTH. A administrao exgena de corticide diminui a secreo
de corticide endgeno, causando atrofia do crtex da supra-
renal.
- Anti-inflamatria e imunosupressora: inibe estgios iniciais da
inflamao (dor, calor, rubor, edema) e crnicos como o reparo e
cicatrizao de feridas.

Resposta celular Atividade Mediadores


inibio da clonagem de menor produo de
antiinflamatria
clulas T e B prostaglandinas,
inibio da migrao leucotrienos, citocinas
celular pr-inflamatrias,
histamina
Resposta vascular
vasocronstrico de
pequenos vasos
MECANISMO DE AO:
Os corticides ativam receptores nucleares que ativam genes
responsveis pela sntese de protenas anti-inflamatrias (p.e. a
lipocortina que inibe a fosfolipase A2) ou inibem genes
responsveis pela sntese de protenas pr-inflamatrias (COX-2,
interleucina-1, etc.)

- Os corticides ativam genes


responsveis pela sntese da
lipocortina, uma protena que
inibe a fosfolipase A2. Desta
maneira eles inibem a sntese
de prostaglandinas e
leucotrienos (figura ao lado).
Por isso, possuem espectro de
atividade anti-inflamatria maio
do que AINEs
ANTIINFLAMATRIOS ESTEROIDAIS
- Anlogos estruturais, onde se reduziu a atividade
mineralocorticide do cortisol e se aumentou a meia vida

VIAS DE ADMINISTRAO
- Intramuscular, endovanosa, tpica, oral, nasal.
- Cuidado especial para no desregular o ciclo do cortisol e
causar atrofia da supra renal

TERAPIA COM GLICOCORTICIDES

Cortisol Padro normal


plasmtico Com hidrocortisona
oral

00:00 06:00 12:00 18:00 24:00

Hidrocortisona Hidrocortisona
10 mg/p.o. 5 mg/p.o.
EFEITOS ADVERSOS:
- So vrios, comprometendo vrios sistemas (endcrino,
cardivascular, gastrointestinal, musculoesqueltico, nervoso,
imune)(tabela)
- Sndrome de Cushing iatrognica
TRATAMENTO DA ARTRITE

CONTINUAO DO CASO CLNICO

Com a confirmao do diagnstico, decidiu-se utilizar


aspirina em dose anti-inflamatria (1,5 g de 6 em 6 horas)
com leite.
A paciente deveria voltar a consulta em um ms, mas
apareceu somente oito meses aps. Contou ter feito o
tratamento por um tempo com alguma melhora, mas
comeou a sentir dores abdominais e azia, descontinuando
o tratamento.

Porque usou-se aspirina?


Porque tomar com leite?
Porque a paciente sentiu dores abdominais?
Que alternativa de tratamento voc sugere?