ASPEK IMUNOLOGIS SEPSIS

Presenter:
Dr. Anti

Moderator:
 PENDAHULUAN

Diperkirakan setiap tahunnya

200.000 orang meninggal
dunia di AS akibat sepsis

Sebagian besar kasus

SEPSIS sepsis disebabkan infeksi
gabungan bakteri gram +
dan -

Sepsis berat didefinisikan

sebagai kondisi sepsis Ulasan ini
dengan disfungsi organ, akan secara khusus
hipoperfusi dan hipotensi membahas mengenai
sepsis berat, terutama
yang disebabkan
infeksi streptococcus
grup A
 PENDAHULUAN

Sejak tahun 1970-an patogenesis sepsis seringkali

diduga melibatkan inflamasi sistem imunitas yang
terjadi secara luas
Diperlukan
penelitian
kortikosteroid/
Kemungkinan lain mengenai peran antigen dalam
anti-TNF vs
menimbulkan cytokine storm
TNF
Yang mana yang harus
Sebuah ulasan terganggunya aktivitas monosit dan digunakan?
deviasi sistem imunitas berhubungan dengan outcome
klinis yang buruk Untuk menekan atau
meningkatkan kerja sistem
imun? Atau keduanya pada
waktu berbeda?
 Pendahuluan

Infeksi oleh Streptococcus Grup A (GAS)

Mengaktifkan sel dendritik (DC)

Aktivasi toll-like receptor
(TRL 2 dan TRL 4)
Mengaktivasi sistem imunitas
non-spesifik/alamiah
Pelepasan IL-1, IL-6 dan
TNF
Dimulainya respon sel T CD 4
dan Th1
Memberi efek ekspansi dalam
regulasi sel T
Pada kasus infeksi oleh strain
super antigen (SAG) terdapat
potensi ekspansi sel T yang di
picu SAG dalam jumlah besar
 Pengenalan Awal dan
Mekanisme Imunitas Non-Spesifik (Alami)

Peptida Anti Bakterial, Komplemen,

Manose Binding Lectin dan Neutrofil

Sistem Pertahanan Sawar Fisik (Physical Barrier)

terhadap Infeksi Epithelium and tight junctions
oleh Tubuh Mucociliary ladder

Surfaktan

Komponen Komplemen
Deposisi protein C3 di dalam bakteri dapat
Dengan adanya sistem memfasilitasi proses lisis thd bakteri tsb
pertahanan ini, bakteri
jenis tertentu hanya IgM alami, Defensin, Cathelicidin
dapat menyebabkan
sepsis bila terdapat
Neutrofil
keadaan imunodefisiensi
atau fokus prostetik
 Pengenalan Awal dan
Mekanisme Imunitas Non-Spesifik (Alami)

Peptida Anti Bakterial, Komplemen,

Manose Binding Lectin dan Neutrofil

Bakteri Gram Positif (i.e. Streptococcus

Beberapa mekanisme pertahanan bakteri
untuk bertahan terhadap pembersihan
yang dimediasi komplemen/
Opsonofagositosis :
pyogenes) mengekspresikan protein M
wall-bound (mampu berikatan dengan C4
binding protein) penyebab mengapa
perlindungan dari infeksi GAS sangat
bergantung pada antibodi anti-protein M
yang serotype-specific.

Beberapa Bakteri Gram Negatif

(i.e. Neisseria Meningitides) memiliki
liposakarida pada membran sel terluar untuk
mencegah lisis.
 Menginduksi Imunitas Anti-Bakteri pada Sepsis

Pengenalan Patogen

Pada dasarnya semua sel first responders di tubuh mamalia

mengekspresikan reseptor pengenal pola yang dapat mengenali &
mentransduksi sinyal saat kontak dengan komponen bakteri.

Paparan terhadap ligan bakteri/PAMPs mentrigger

kaskade sinyal yang memancing respon imunitas
yang telah diinduksi/terbentuk sebelumnya
 Pengenalan Ligan Individual

Komponen penyusun permukaan sel bakteri = trigger

kunci untuk respon imunitas
Bakteri Gram Negatif memiliki 2 membran :
Paling luar LPS (berikatan dengan LBP, berinteraksi dengan CD14 dan TLR 4
Lapisan peptidoglikan untuk menjaga kekakuan sel

Transduksi sinyal transmisi gen respon inflamasi oleh sistem imun

Lipoprotein membran bakteri dikenali oleh heterodimer

TLR 2 bersama TLR 1 atau TLR 6
Berperan dalam proses
pengenalan ligan
individual bakteri
Limitations
Reseptor intraseluler dengan LRR regional terhubung ke of This Study
komponen-komponen signalling yang disebut NODs
 Pengenalan Ligan Individual

Produksi sitokin dan kemokin setelah ligasi TLR

harus menghasilkan respon imun lokal terkontrol
yang mengendalikan dan membersihkan invasi
organisme patogen dengan cepat

Pathway TLR4 Sintesis interferon tipe I dan nitrit oksida

Beberapa mekanisme pertahanan bakteri
sinthase
untuk bertahan terhadap pembersihan
yang dimediasi komplemen/
Opsonofagositosis :
Peningkatan produksi NO
 Pengenalan Terhadap Organisme Patogen

Pengenalan Terhadap Organisme Patogen

(Bukan hanya komponen penyusun)

Sejumlah penelitian tentang ligan NOD dan TLR sangat berfokus pada
komponen penyusun bakteri secara terpisah, sehingga tidak diketahui
apakah respon sistem imunitas yang diinduksi sama antara komponen
penyusun saja dan bakteri patogen secara keseluruhan

Data pada model hewan dan manusia menunjukkan bahwa TLR

memiliki peran sentral dalam proses pengenalan patogen.

Tikus dengan defisiensi TLR4 C3H tidak dapat merespon adanya

lipopolisakarida dan tidak dapat melawan infeksi oleh bakteri gram negatif.
 Respon Fase Akut

Protein yang diinduksi IL-1 atau TNF : Protein yang diinduksi IL-6 : fibrinogen,
CRP amyloid A makroglobulin-2

Jenis
Fibrinogen Protein
Relevan khusus terhadap infeksi Fase
Streptococcus grup A Akut

G-CSF
Penting untuk bertahan terhadap sepsis
streptococcal (dibanding reaktan fase akut
lainnya)
Diusulkan untuk digunakan secara rutin
sebagai profilaksis
 Imunomodulasi pada Sepsis Akut

Bersamaan dengan respon inflamasi host juga memproduksi mediator

anti-inflamasi untuk counterbalance mediator-mediator proinflamasi
(mediator inflamasi diduga memiliki peran yang lemah pada
sindrom sepsis)
Sitokin inflamasi yang dihasilkan individu
dengan sepsis < individu sehat yang
terpapar ligan bakteri

Pada sepsis dan penyakit kronis lainnya terjadi limfopenia

(baik pada sirkulasi sistemik ataupun limpa)

Imunodeplesi disertai hiporesponsifitas pada sepsis mendorong gagasan

penggunaan agen yang mengaktivasi imunitas seperti IFN
 Mediator Inflamasi pada Sepsis

Model Hewan dan Penelitian Klinis

TNF-, IL-1 dan NO ditemukan pada model inflamasi
yang ditrigger oleh toksin bakteri
TNF diproduksi secara lokal selama infeksi
fokal yang dapat tidak memasuki sirkulasi
sistemik

Sumber sitokin sistemik ini masih belum diketahui

dengan jelas
Sebagian besar berasumsi berasal dari monosit
dan makrofag jaringan
Penelitian terbaru sebagian
besar sitokin tampaknya berasal
dari sel T limpa
 Mediator Inhibisi

Model Hewan dan Penelitian Klinis

Inhibisi TNF, IL-1 dan iNOS berhasil pada model hewan yang
ditrigger oleh ligan bakteri

Namun inhibitor-inhibitor ini tidak dapat melindungi

model hewan dari sepsis

Penelitian-penelitian yang dilakukan gagal menunjukkan manfaat

yang diberikan mediator inhibisi dalam mencegah terjadinya sepsis.
 Mediator Inflamasi dan Apoptosis

Menyebabkan vasodilatasi yang berhubungan dengan

TNF- kebocoran cairan intravaskular hipoperfusi jaringan
syok kegagalan organ
IL-1

Menyebabkan disfungsi miokard pada sepsis

meningococcal berat
IL-6

Jalur Apoptosis diaktivasi melalui anggota

Sepsis bukan hanya mengenai
kegagalan multi organ, tetapi terjadi
apoptosis dan hilangnya fungsi organ
pula di sel dendritik dan/atau
limfoid
grup TNFR atau jalur intrinsik Bcl-2
Mediator yang diduga terlibat Fasl-Fasl
(anggota grup TNF)
Pem. Histopatologis terjadi apoptosis
pada organ limfoid, usus dan ginjal
 Tissue Factor dan DIC

Peningkatan konsentrasi beberapa komponen jalur koagulasi

Respon (termasuk fibrinogen dan HMW lainnya)
Fase Akut
Peningkatan TF tidak hanya disebabkan LPS bakteri,
namun mediator inflamasi juga
Baik bakteri gram + maupun dapat menstimulasi
pelepasan TF

Terdapat sedikit keraguan bahwa DIC dapat

menyebabkan trombosis mikrovaskular yang
mengganggu perfusi organ-organ penting
 Disfungsi Sel Endotel
Obstruksi pembuluh darah kecil
+ Iskemia
Aktivasi faktor virulensi bakteri pada
dinding PD
+
Invasi langsung oleh bakteri Hilangnya fungsi barrier PD

Respon fase akut

Meningkatnya platelet
Melekat ke area yang rusak

Berperan sebagai fokus untuk

Terbentuk gumpalan platelet ekspresi mikropartikel TF yang
fibrin mengekspresikan PSGL-1

Inhibitor Koagulasi, Protein C, yang teraktivasi tidak hanya menghambat jalur intrinsik
tetapi memilki efek pro inflamasi juga ketika berikatan dengan protein S
 Sistem Kinin-Kalikrein

Permukaan platelet endotel fokus untuk aktivasi faktor Hageman

pelepasan bradikinin dan peptida vasoaktif lainnya

Pelepasan kinin mekanisme vasodilatasi tambahan yang turut

berperan dalam kebocoran plasma yang dapat menyebabkan
hipovolemia pada syok septik
Imunogenetik, Imunitas Adaptif dan Super Antigen
pada Sepsis

Sejumlah penelitian memaparkan bahwa kondisi polimorfisme

merupakan gen kandidat untuk penentu tingkat keparahan sepsis

Diduga terdapat hubungan antara respon imun yang dimediasi HLA &
efek gen pada imunitas adaptif CD4
 Efek Gender

Meskipun proporsi laki-laki lebih banyak untuk

perawatan sepsis di ICU, namun perempuan memiliki
prognosis yang lebih buruk
Mekanismenya mungkin disebabkan secara
langsung oleh respon imunitas yang
ditimbulkan hormon seks atau efek
diferensialnya

Mortalitas yang tinggi pada perempuan mungkin

berkaitan dengan apoptosis hepatosit yang luas
sebagai respon terhadap SAG, SEB
 Polimorfisme Gen Sitokin

Pada Pasien ICU & Model Hewan

Terdapat hubungan antara kadar

TNF- dengan tingkat keparahan
outcome
Belum jelas apakah terdapat
hubungan polimorfisme pada gen
TNF-/reseptornya dengan tingkat
keparahan sepsis
Polimorfisme promotor TNF- 308,
-376 , -258
Kandidat gen sitokin lain yang terkait
saat respon akut IL-1, SNP, IL-6,
IL-10
 Polimorfisme HLA dan SAG

Gen HLA merupakan gen polimorfisme yang paling banyak

pada genom manusia
Peran mereka sebagai gen respon imunitas yang menimbulkan
efek kerentanan tertentu terhadap suatu penyakit
Pada konteks syok, pengaruh polimorfisme HLA dapat
mempengaruhi tingkat imunitas adaptif terhadap epitop
bakteri dan tingkat pengikatan SAG
 Respon Imunitas Adaptif terhadap GAS

Sebagian besar respon imunitas non

adaptif di atas akan turut mengaktivasi
sistem imunitas adaptif pula.

Memori imunologis spesifik dalam bentuk protein M dan antibodi spesifik SAG
merupakan faktor utama yang menentukan kerentanan host terhadap GAS.

Peran sel B memori dan antibodi spesifik adalah untuk memblok perlekatan ke
permukaan mukosa dan mencegah kolonisasi serta multiplikasi

Dalam proses sebuah penyakit yang mengalami inflamasi dan supresi imunitas
di waktu bersamaan, peran sel T regulasi sangat penting.
 Kesimpulan

Telah dicapai banyak perkembangan pada pengetahuan

mengenai sepsis sejak tahun 1990-an

Dibutuhkan penelitian lebih lanjut dengan model

sepsis yang lebih bervariasi dan realistik di masa
mendatang pada setting klinik maupun ICU

Interpretasi yang sempit mengenai imunologi sepsis perlu diperluas

dengan lebih mengeksplor produk gen Streptococcus grup A dan interaksi
mereka dengan komponen sistem imunitas spesifik dan non-spesifik
THANK YOU