Programa Informed descentralizado

Hospital Universitari Son Dureta

Tratamiento farmacológico
del Trastorno Bipolar (I)

14 Febrero 2007

Mar Crespí
Farmacéutica Especialista
Servicio Farmacia Hospital Son Dureta
 Opciones farmacoterapéuticas

• Litio
• Fluoxetina
• Ácido valproico • Duloxetina
• Paroxetina
• Carbamazepina • Venlafaxina
• Sertralina
• Bupropion

Clásicos
“Estabilizadores del ánimo” Antidepresivos
Antiepiléticos
• Olanzapina
• Risperidona
• Ziprasidona
• Tiagabina • Quetiapina
• Lamotrigina • Aripiprazol
• Topiramato
• Gabapentina
• Oxcarbazepina
Antipsicóticos
Estabilizadores del ánimo: definiciones.

Estricta: “Fármaco eficaz -en monoterapia- para manía aguda y

depresion aguda y profilaxis de ambas”

Litio

Liberal: “Fármaco eficaz para una u otra fase del trastorno bipolar
(manía o depresión) y no empeora la otra fase”

Litio, valproico y carbamazepina, lamotrigina, olanzapina

Litio
Litio

Farmacocinética

- Casi nula unión a proteínas plasmáticas  dializable

- No metabolismo hepático

- Excreción renal

- Semivida eliminación:

función renal normal: 20-24 h

pacientes sometidos a terapia durante > 1 año: 2-4 días

pacientes geriátricos: 36 h

insuficiencia renal: 40-50 h

Litio

Posología

- Episodio agudo manía: 1800 mg/dia en dosis divididas

- Mantenimiento: 900-1200 mg /día

- Insuficiencia renal:
10-50 ml/min  50-75% de la dosis normal
CrCl
< 10 ml/min  25-50% de la dosis normal

“Consejos importantes al paciente”

- Ingesta adecuada de sal dieta

- Beber 10-12 vasos agua / día
Litio

Efectos secundarios

- Poliuria - Nauseas, molestias GI, diarrea

- Polidipsia - Debilidad muscular
- Temblor fino de manos - Aumento de peso
- Sabor metálico en la boca - Bocio (<< 1%)

10-25%
Situaciones fisiológicas / patológicas

Aumentan [Li]
- Insuficiencia renal
- Hiponatremia
- Edad avanzada
- Deshidratación
Litio: esquema de monitorización

Inicio del tratamiento:

- 1era medición de niveles: a los 5-7 días de inicio de tratamiento.
- Mediciones posteriores semanales, hasta que los niveles se hayan
estabilizado (aproximadamente en 2 - 3 semanas).

Fase de mantenimiento
- Primeros 6 meses: cada 2-3 meses
- > 6º mes: mínimo cada 6 meses (recomendado cada 3 meses).
Mayor frecuencia en pacientes:
- > 65 años
- tratados con fármacos objeto de interacción
farmacológica
- Insuficiencia renal
- Hipo/hipertiroidismo
“Entre la toma de la última dosis y la extracción de muestra
deben haber transcurrido 12 horas”.
Litio: intoxicación

RANGO: 0,6 – 1,2 mEq/L

[Li] 1.2 – 1.5 1.5 - 2.5 2.5 >3.5

mEq/L Leve Moderado Severo
Síntomas - Falta concentración - Confusión - Delirio
- Temblores - Letargia - Convulsiones
- Alteraciones GI - Ataxia - Daño cerebral
- Debilidad muscular - Disartria - Dificultad respiratoria
- Fatiga - Nistagmus - Coma
- Emesis - Muerte
- Fasciculaciones
musculares

Lavado
Tratamiento Reducción dosis Suspensión fármaco Diálisis
gástrico
Antiepilépticos
Antiepilépticos

Fármaco Valproico Carbamazepina Lamotrigina

(Depakine® ) (Tegretol® ) (Lamictal® )

Metabolismo Si Si Si
hepático (metabolitos activos) (metabolitos activos) (metabolitos inactivos)

Fenómeno autoinducción:
Inicial : 25-65 h 29 h
Semivida 6-17 h
3-5 semanas: 12-17h (IR: 45 h)
(fenómeno autoinducción)

Dializable 20-33% 30% 20%

Hiponatremia (10-25%)
Efectos Hepatotoxicidad,
Hepatotoxicidad, Rash
adversos pancreatitis (1%)
leucopenia (1-9%)
Posología variable en
Observaciones función de uso
Inhibidor enzimático Inductor enzimático
monoterapia o
combinado
Antiepilépticos

Fármaco Valproico Carbamazepina Lamotrigina

(Depakine® ) (Tegretol® ) (Lamictal® )

Metabolismo Si Si Si
hepático (metabolitos activos) (metabolitos activos) (metabolitos inactivos)

Fenómeno autoinducción:
Inicial : 25-65 h 29 h
Semivida 6-17 h
3-5 semanas: 12-17h (IR: 45 h)
(fenómeno autoinducción)

Dializable 20-33% 30% 20%

Hiponatremia (10-25%)
Efectos Hepatotoxicidad,
Hepatotoxicidad, Rash
adversos pancreatitis (1%)
leucopenia (1-9%)
Posología variable en
Observaciones función de uso
Inhibidor enzimático Inductor enzimático
monoterapia o
combinado
Antiepilépticos

Fármaco Valproico Carbamazepina Lamotrigina

(Depakine® ) (Tegretol® ) (Lamictal® )

Metabolismo Si Si Si
hepático (metabolitos activos) (metabolitos activos) (metabolitos inactivos)

Fenómeno autoinducción:
Inicial : 25-65 h 29 h
Semivida 6-17 h
3-5 semanas: 12-17h (IR: 45 h)
(fenómeno autoinducción)

Dializable 20-33% 30% 20%

Hiponatremia (10-25%)
Efectos Hepatotoxicidad,
Hepatotoxicidad, Rash
adversos pancreatitis (1%)
leucopenia (1-9%)
Posología variable en
Observaciones función de uso
Inhibidor enzimático Inductor enzimático
monoterapia o
combinado
Antiepilépticos: Lamotrigina

Posología Lamotrigina no asociada Semivida 29 h

25 mg /24h 2 sem
50 mg/24h 2 sem
100 mg/24h 1 sem
200 mg/24h  mantenimiento
Semivida 14 h
Lamotrigina + inductor enzimático Lamotrigina + valproico
(carbamazepina)
25 mg /48h 2 sem
50 mg /24h 2 sem
25 mg/24h 2 sem
100 mg/24h 2 sem
50 mg/24h 2 sem
200 mg/24h 1 sem
100 mg/24h  mantenimiento
300 mg/24h 1 sem
Semivida 60 h
400 mg/24h  mantenimiento
Antiepilépticos

Fármaco Carbamazepina Lamotrigina

Valproico (Depakine® )
(Tegretol® ) (Lamictal® )
50-125 mcg /ml
Niveles 4-12 mcg /ml ---
(epilepsia:50-100 mcg/ml)
- Función hepática - AST, fosfatasa
Controles alcalina
- Recuento plaquetas y
analíticos ---
test coagulación - [ Na+] sérico
recomendados
- Amilasa sérica - Hemograma

Indicaciones aprobadas en trastorno bipolar

Carbamazepina Lamotrigina
Fármaco Valproico (Depakine® )
(Tegretol® ) (Lamictal® )
Prevención
Tratamiento de episodios Manía y tratamiento
episodios
de manía (formas crono) profiláctico
depresivos
Antiepilépticos: ¿nuevas opciones?

TIAGABINA (Gabitril ®) como terapia de mantenimiento

Cochrane Database Syst Rev. Jul 2006

 No ensayos clínicos controlados randomizados.

 Resultados negativos en manía aguda.

 Conclusión: insuficiente evidencia para uso de tiagabina en

terapia de mantenimiento.

FDA: Indicación NO aprobada

España: Indicación NO aprobada
Tiagabine in the maintenance treatment of bipolar disorders. Young AH et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;3:CD005173.
Antiepilépticos: ¿nuevas opciones?

OXCARBAZEPINA (Trileptal ®)

 Útil en el episodio de manía aguda (monoterapia o combinada)....

 ... pero uso más recomendado como adyuvante en mantenimiento

de pacientes que no mejoran/toleran con el régimen actual
Oxcarbazepine in the treatment of bipolar disorder: a review. Pratoomsri W, Yatham LN, Bond DJ, Lam RW, Sohn CH.
Can J Psychiatry. 2006 Jul;51(8):540-5.

FDA: Indicación NO aprobada

España: Indicación NO aprobada

 Parece ser más segura que carbamazepina

 Menor incidencia hepatotoxicidad y alteraciones hematológicas
 Hiponatremia asintomática ??
 No asociada a fenómeno de autoinducción
Antiepilépticos: ¿nuevas opciones?

GABAPENTINA (Neurontin ®)

Ensayos clínicos no prometedores

 Eficacia vs placebo: tasa de respuesta no estadísticamente

significativa

 Posible utilidad como adyuvante

 No metabolismo hepático  buena alternativa en pacientes

con insuficiencia hepática.

FDA: Indicación NO aprobada

España: Indicación NO aprobada
Antiepilépticos: ¿nuevas opciones?
TOPIRAMATO (Topamax® )

 Los estudios no muestran la eficacia de topiramato como monoterapia

en episodios de mania aguda ???
Barzman, D, Delbello. Topiramate for Co-Occurring Bipolar Disorder and Disruptive Behavior Disorders. Am J Psychiatry, Aug 2006; 163: 1451 - 1452.

LEVETIRACETAM (Keppra® )

 Estudios sugieren eficacia (monoterapia y/o combinada) en fase

depresiva y mantenimiento.

 No disponibles EECC randomizados, doble ciego y controlados.

Muralidharan A, Bhagwagar Z. Potential of levetiracetam in mood disorders : a preliminary review. CNS Drugs. 2006;20(12):969-79.

ZONISAMIDA (Zonegran® )

 Beneficio en ciertos pacientes pero asociada a una elevada tasa de

abandonos debido a un empeoramiento de los síntomas.
McElroy SL et al. Open-label adjunctive zonisamide in the treatment of bipolar disorders: a prospective trial. J Clin Psychiatry. 2005 May;66(5):617-24.
Antiepilépticos: ¿nuevas opciones?
TOPIRAMATO (Topamax® )

 Miopía aguda y glaucoma de ángulo estrecho secundario al tratamiento

LEVETIRACETAM (Keppra® )

ZONISAMIDA (Zonegran® )
Antiepilépticos: ¿nuevas opciones?
TOPIRAMATO (Topamax® )

 Miopía aguda y glaucoma de ángulo estrecho secundario al tratamiento

Antiepilépticos: ¿nuevas opciones?
TOPIRAMATO (Topamax® )

 Miopía aguda y glaucoma de ángulo estrecho secundario al tratamiento

LEVETIRACETAM (Keppra® )

 Estudios no muestran efectos adversos graves

 Pocas interacciones farmacológicas

ZONISAMIDA (Zonegran® )

 Reacciones alérgicas en pacientes intolerantes a sulfonamidas

 Antiepilépticos: ¿nuevas opciones?

Manía aguda Depresión Mantenimiento

Topiramato

Oxcarbazepina (combinada)

Gabapentina

Tiagabina

Zonisamida

Levetiracetam
 Antiepilépticos: ¿nuevas opciones?

Manía aguda Depresión Mantenimiento

Topiramato

“ Los antiepilépticos constituyen un grupo

Oxcarbazepina (combinada)
heterogéneo de fármacos con diferentes
Gabapentina
espectros de eficacia en el tratamiento del
trastorno
Tiagabina bipolar”.

Zonisamida

Levetiracetam
Antipsicóticos
Antipsicóticos

- 90% de los pacientes con trastorno bipolar reciben antipsicóticos en

algún momento.
- Típicos: eficaces pero tienen más efectos adversos que los atípicos.

ANALOGOS FENOTIAZINAS
Clozapina Leponex ® . Especialidad de Especial Control Médico  sólo
puede ser prescrita por especialista.
Olanzapina Zyprexa® , Velotabs, Viales
Quetiapina Seroquel®
Ziprasidona Zeldox ® cáps y viales; Geodon ® suspensión oral
Aripiprazol Abilify ®
DERIVADOS BUTIROFENONAS
Risperidona Risperdal®, Risperdal Flas ®, Risperdal Consta® viales; EFG

Requieren visado en mayores de 75 años

Antipsicóticos atípicos vs típicos

Ventajas atípicos
EXCEPCIÓN: risperidona.
-Menos síntomas
- riesgo significativo de causar reacciones
extrapiramidales
extrapiramidales, incluso a dosis bajas.
- prolactinemia
Efectos secundarios
- No aumento niveles séricos de prolactina
Fármaco SEP Aumento
Fármaco SEP Aumento
prolactina
prolactina
Antipsicóticos atípicos vs típicos

Ventajas atípicos
EXCEPCIÓN: risperidona.
-Menos síntomas
- riesgo significativo de causar reacciones
extrapiramidales
extrapiramidales, incluso a dosis bajas.
- prolactinemia

- No aumento niveles séricos de prolactina

Inconvenientes atípicos
- Aumento de peso: especialmente olanzapina y clozapina: 5-10
kilos tras 1 año de tratamiento
- Diabetes Mellitus tipo 2
- Dislipidemia
NOTA
” Los beneficios cognitivos descritos para los atípicos en el marco
de la esquizofrenia NO se han visto en la enfermedad bipolar”
Antipsicóticos atípicos: farmacocinética

- Pico plasmático oral: 2-4 h

IM: 10-30 min

- IM: 4 veces más fármaco activo que por v.o.

- Unión PP: 90-98 % (fracción libre = activa)

- Metabolismo hepático

- Excreción urinaria

- Baja potencia  Aprox 50 mg  más sedación y menos EPS

- Alta potencia  1-2 mg  menos sedación y más EPS

Antipsicóticos atípicos: indicaciones aprobadas

Fármaco Episodio agudo Episodio agudo Mantenimiento

manía depresión (prevención)
Clozapina
(Leponex® ) ---- ---- ----

Ziprasidona
(Zeldox® ) SI ---- ----

Quetiapina
(Seroquel® ) SI ---- -----

Olanzapina Asociada a
(Zyprexa® ) SI SI
antidepresivos
Risperidona
(Risperdal® ) SI ---- ----

Aripiprazol NO
---- ----
(Abilify® ) (SI FDA)
Antipsicóticos atípicos: indicaciones aprobadas

Fármaco Episodio agudo Episodio agudo Mantenimiento

manía depresión (prevención)
Clozapina
(Leponex® ) ---- ---- ----

Ziprasidona
(Zeldox® ) SI ---- ----

Quetiapina
(Seroquel® ) SI ---- -----

Olanzapina Asociada a
(Zyprexa® ) SI SI
antidepresivos
Risperidona
(Risperdal® ) SI ---- ----

Aripiprazol NO
---- ----
(Abilify® ) (SI FDA)
Antipsicóticos atípicos: ensayos randomizados
Antipsicóticos atípicos: ensayos randomizados

No estudios terapia combinada

Antipsicóticos atípicos: efectos adversos

Fármaco Efectos adversos más frecuentes Efectos adversos graves

- Nauseas / vómitos ???????
Aripiprazol
- Dispepsia
- Sedación - Aumento peso - Agranulocitosis - Convulsiones
Clozapina - Incontinencia - Sialorrea - Aumento peso - DM tipo 2
- Hiperglucemia - HiperTG
- Sedación - Mareo - Aumento peso
Olanzapina - Aumento peso - Astenia - Hiperglucemia - DM tipo 2
- Sequedad boca - Hiperlipidemia - HiperTG
Quetiapina - Sedación - Mareo - Aumento peso
- Sequedad de boca - Hiperglucemia - DM tipo 2
Risperidona - Sedación - Aumento peso - Aumento peso
- Hiperprolactinemia - S. Extrapiram. - Hiperglucemia - DM tipo 2
- Sedación - Astenia - Prolongación QT
Ziprasidona
- Náuseas
Antipsicóticos atípicos: efectos adversos

Fármaco Efectos adversos más frecuentes Efectos adversos graves

- Nauseas / vómitos ???????
Aripiprazol
- Dispepsia
- Sedación - Aumento peso - Agranulocitosis - Convulsiones
Clozapina - Incontinencia - Sialorrea - Aumento peso - DM tipo 2
- Hiperglucemia - HiperTG
- Sedación - Mareo - Aumento peso
Olanzapina - Aumento peso - Astenia - Hiperglucemia - DM tipo 2
- Sequedad boca - Hiperlipidemia - HiperTG
Quetiapina - Sedación - Mareo - Aumento peso
- Sequedad de boca - Hiperglucemia - DM tipo 2
Risperidona - Sedación - Aumento peso - Aumento peso
- Hiperprolactinemia - S. Extrapiram. - Hiperglucemia - DM tipo 2
- Sedación - Astenia - Prolongación QT
Ziprasidona
- Náuseas
Antipsicóticos atípicos: efectos adversos

Fármaco Efectos adversos más frecuentes Efectos adversos graves

- Nauseas / vómitos ???????
Aripiprazol
- Dispepsia
- Sedación - Aumento peso - Agranulocitosis - Convulsiones
Clozapina - Incontinencia - Sialorrea - Aumento peso - DM tipo 2
- Hiperglucemia - HiperTG
- Sedación - Mareo - Aumento peso
Olanzapina - Aumento peso - Astenia - Hiperglucemia - DM tipo 2
- Sequedad boca - Hiperlipidemia - HiperTG
Quetiapina - Sedación - Mareo - Aumento peso
- Sequedad de boca - Hiperglucemia - DM tipo 2
Risperidona - Sedación - Aumento peso - Aumento peso
- Hiperprolactinemia - S. Extrapiram. - Hiperglucemia - DM tipo 2
- Sedación - Astenia - Prolongación QT
Ziprasidona
- Náuseas
Antipsicóticos atípicos: efectos adversos

Fármaco Efectos adversos más frecuentes Efectos adversos graves

- Nauseas / vómitos ???????
Aripiprazol
- Dispepsia
- Sedación - Aumento peso - Agranulocitosis - Convulsiones
Clozapina - Incontinencia - Sialorrea - Aumento peso - DM tipo 2
- Hiperglucemia - HiperTG
- Sedación - Mareo - Aumento peso
Olanzapina - Aumento peso - Astenia - Hiperglucemia - DM tipo 2
- Sequedad boca - Hiperlipidemia - HiperTG
Quetiapina - Sedación - Mareo - Aumento peso
- Sequedad de boca - Hiperglucemia - DM tipo 2
Risperidona - Sedación - Aumento peso - Aumento peso
- Hiperprolactinemia - S. Extrapiram. - Hiperglucemia - DM tipo 2
- Sedación - Astenia - Prolongación QT
Ziprasidona
- Náuseas
Antidepresivos
Antidepresivos

- Tricíclicos
- ISRS inhiben recaptación serotonina.
Fluoxetina, paroxetina: los dos más estudiados.
- INSRS inhiben recaptación serotonina + noradrenalina
Venlafaxina, duloxetina, milnacipram.
inhiben recaptación noradrenalina + dopamina
Bupropion
- IMAO

Riesgo desencadenar manía

tricíclicos >> INSRS >> ISRS, bupropión
Antidepresivos

- Tricíclicos
- ISRS inhiben recaptación serotonina.
Fluoxetina, paroxetina: los dos más estudiados.
- INSRS inhiben recaptación serotonina + noradrenalina
Venlafaxina, duloxetina, milnacipram
inhiben recaptación noradrenalina + dopamina
Bupropion
- IMAO

- Venlafaxina: aumenta TA, en sobredosis más letal que los ISRS.

- Duloxetina: Experiencia clínica limitada. Menor incidencia de aumento
de TA.
- Milnacipram: no ensayos clínicos en TB. Sólo autorizado como
antidepresivo y no ofrece ventajas respecto a los antidepresivo típicos.
Antidepresivos

- Tricíclicos
- ISRS inhiben recaptación serotonina.
Fluoxetina, paroxetina: los dos más estudiados.
- INSRS inhiben recaptación serotonina + noradrenalina
Venlafaxina, duloxetina, milnacipram.
inhiben recaptación noradrenalina + dopamina
Bupropion
- IMAO

No combinar con ISRS  riesgo síndrome serotoninérgico.

Cambio de ISRS a IMAO : “washout” de 30 días antes de

empezar con el IMAO (ojo larga vida media metabolitos ISRS)
Farmacología del trastorno
bipolar: efectos adversos
Efectos adversos: Aumento de peso

Enfermedad
- consumo incrementado de alimentos dulces y ricos en
carbohidratos
- vida + sedentaria

Terapia farmacológica

- sequedad de boca  mayor ingesta de líquidos

- sedación  inactividad

Antipsicóticos >>> litio, antiepilépticos

Efectos adversos: Aumento de peso

Antipsicóticos >>> litio, antiepilépticos

Hasta 10 kg en 1 año !

 2 kg el primer año

Elmslie JL, Mann JI, Silverstone JT, Williams SM, Romans SE. Determinants of overweight and obesity in patients with
bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2001, 62(6):486-91.
Efectos adversos: Aumento de peso

Antipsicóticos >>> litio, antiepilépticos

- Litio: 0.7-2.4 kg en 12 semanas

- Antiepilépticos:

 neutros: lamotrigina, carbamazepina y oxcarbazepina

 pérdida de peso: topiramato, zonisamida

Tratamiento farmacológico para la obesidad:

a) Reservar para pacientes con IMC >30
b) Evitar fármacos con acción central (aumentado riesgo psicosis)
c) Opciones: metformina, orlistat...
Efectos adversos: Diabetes mellitus

Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos.

Pacientes con factores de riesgo  mayor probabilidad de desarrollar DM
FDA 2004

Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and

diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina),
Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and
Abilify weren´t marketed at the time the study was conducted.

The warning recommends that patient with diabetes who are

started on atypical antipsychotics be monitored regularly for
worsening of glucose control
 Efectos adversos: Diabetes mellitus

Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos.

Pacientes con factores de riesgo  mayor probabilidad de desarrollar DM

t=0 1 año

Glucemia basal

Glucemia cada 3-4 meses

Pacientes alto riesgo: control cada
6 meses.
Pacientes con glucemia normal el
1er año: control cada 12 meses.
Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001,
286(16):1945-8.
Efectos adversos: Dislipemia

Asociado a antipsicóticos. Descrito en pacientes esquizofrénicos

Colesterol TG
Olanzapina

Risperidona

Quetiapina

Ziprasidona

Aripiprazole

- Carbamazepina TG, HDL y LDL

- Lamotrigina y Topiramato no parecen tener efecto sobre perfil lipídico
- Valproico no significativo
Efectos adversos: Daño hepático

- Valproico: aumento transaminasas (especialmente durante los 6

primeros meses)

- Topiramato: fallo hepatico agudo

- Carbamazepina: colangitis. Suele aparecer durante el primer

mes de tratamiento.

- Oxcarbazepina: parece no causar hepatotoxicidad.

- Olanzapina: hepatitis aguda

- Risperidona: colestasis hepatica y aumento transaminasas

Efectos adversos : Cardiotoxicidad

- Litio  puede exacerbar los síntomas de la insuficiencia cardiaca.

En tal caso, suspender.

- Carbamazepina > Topiramato: aumento riesgo bloqueo cardiaco

- Risperidona  bloqueo AV 1/ 100 – 1/ 1.000

- Valproico, oxcarbazepina  no efectos cardiacos descritos

- Antipsicóticos: prolongación intervalo QT

Efectos adversos : Cardiotoxicidad

Prolongación intervalo QT: aumento riesgo torsade de pointes

 sincope y muerte súbita

+ Tioridazina Tioridazina
Ziprasidona Ziprasidona
Quetiapina Quetiapina
Risperidona Risperidona
Olanzapina Olanzapina

- Haloperidol Haloperidol, Droperidol

El intervalo QT no permite predecir el riesgo de arritmia

Efectos adversos: Rash

Fármaco Efectos adversos Efectos adversos

más frecuentes graves
- Sedación - Astenia - No descritos
Gabapentina - Mareo - Ataxia

- Rash benigno - Rash severo

Lamotrigina - Cefalea - Mareo
- Náuseas

- Sedación - Fatiga - Hiponatremia

Oxcarbazepina - Rash benigno
- Mareo - Cefalea
- Nauseas/vómitos
- Sedación - Parestesias - Cálculos renales
- Mareo - Ataxia - Oligohidrosis con
Topiramato hipertermia (raro)
- Alteración cognitiva
Efectos adversos: Rash (Lamotrigina)

Rash  10% pacientes entre 4ª- 6ª semana de inicio de tratamiento

Rash benigno  continuar medicación y monitorizar al paciente

Rash severo o síntomas sistémicos o fiebre  suspender
medicación y no reintroducir

Síndrome hipersensibilidad: fiebre, rash, linfoadenopatía y

afectación órganos internos

Riesgo de aparición asociado a :

a) Dosis iniciales elevadas  “iniciar tratamiento con dosis bajas
dosis y aumentar lentamente”
b) Uso concomitante con valproico
Interacciones
Mecanismos de interacción farmacológica

FARMACOCINETICAS FARMACODINAMICAS
- Liberación - Efecto aditivo
- Absorción - Efecto sinergístico
- Distribución - Efecto antagónico
- Metabolismo
- Eliminación
Interacciones: Inhibición e inducción enzimática

Fenómeno Inhibición enzimática Inducción enzimática

Característica dosis dependiente dosis y tiempo dependiente

Inicio interacción 24h Pocos días – 1 a 2 semanas

Depende de: Depende de:

- semivida eliminación fármaco -velocidad degradación enzima
Fin interacción afectado
- semivida eliminación agente - semivida eliminación agente
inhibidor inductor

Fármaco A Fármaco B
Interacciones

Glicoproteína P

● Localizada en la membrana
intestinal y cerebral

● Expulsa el fármaco desde la

membrana intestinal / cerebral
a su lugar de origen

● Afecta negativamente a la
biodisponibilidad
Interacciones
fármaco-fármaco
Litio: interacciones
Antiepilépticos: interacciones

Interacciones

Valproico
Antiepilépticos: interacciones

Interacciones
“La ausencia de información no descarta la interacción”
Antiepilépticos: interacciones

Interacciones Carbamazepina
EFECTO CARBAMAZEPINA SOBRE OTROS FARMACOS
Anticoagulantes orales
Anticonceptivos
Antidepresivos (tricíclicos, ISRS)
Antiepilépticos: fenitoína, valproico,
topiramato, etosuximida, lamotrigina
Benzodiazepinas: alprazolam, midazolam, Carbamazepina induce el metabolismo de
clonazepam estos fármacos  disminuyen niveles 
Inmunosupresores: ciclosporina, sirolimus, posible disminución del efecto de dichos
tacrolimus fármacos
Itraconazol
Nimodipino, nifedipino
Tramadol (Ojo: además tramadol por si
mismo aumenta el riesgo de convulsiones)
Voriconazol (Ficha técnica: contraindicado
uso con carbamazepina)
Antiepilépticos: interacciones

Interacciones Carbamazepina
EFECTO DE OTROS FARMACOS SOBRE CARBAMAZEPINA
Antagonistas calcio: Diltiazem, verapamilo
Antifúngicos: Ketoconazol, fluconazol
Isoniazida Inhibición del metabolismo de
Macrólidos: eritromicina, claritromicina carbamazepina aumenta su nivel 
Metronidazol aumenta acción y toxicidad Carbamazepina

Omeprazol
Rifampicina
Gemfibrozilo Disminuye aclaramiento carbamazepina
potenciación de su acción y/o toxicidad
Hidroclorotiazida Mayor riesgo hiponatremia
Litio Mayor riesgo neurotoxicidad
Antiepilépticos: fenobarbital, primidona Inducción metabolismo de carbamazepina 
posible disminución efecto carbamazepina
Isotretinoina Aumento aclaramiento carbamazepina
disminución efecto carbamazepina
Antipsicóticos atípicos: interacciones

Fármaco A Fármaco B
Antipsicóticos atípicos: interacciones

Fármaco A ANTIPSICOTICO

Parecen NO SER ni
inhibidores ni inductores
enzimáticos

Todos (excepto amilsupride)

sufren metabolismo hepático
extenso

Los agentes inhibidores / inductores enzimáticos implicados

en la biotransformación de los antipsicóticos pueden disminuir
o aumentar su eliminación
Antipsicóticos atípicos: interacciones

Fármacos SNC ANTIPSICOTICO

Otros antipsicóticos: riesgo de potenciación efectos adversos

Antipsicóticos atípicos: interacciones

Fármacos SNC ANTIPSICOTICO

Otros antipsicóticos: riesgo de potenciación efectos adversos

Antidepresivos
- Tricíclicos: falta estudios randomizados / controlados
- ISRS
Antipsicóticos atípicos: interacciones
Antipsicóticos atípicos: interacciones
Antipsicóticos atípicos: interacciones

Fármacos SNC ANTIPSICOTICO

Otros antipsicóticos: riesgo de potenciación efectos adversos

Antidepresivos
- Tricíclicos: falta estudios randomizados / controlados
- ISRS
- INSRS (venlafaxina, reboxetina, mirtazapina)
mínimo / nulo efectos sobre los antipsicóticos
Antipsicóticos atípicos: interacciones

Fármacos SNC ANTIPSICOTICO

Otros antipsicóticos: riesgo de potenciación efectos adversos

Antidepresivos
- Tricíclicos: falta estudios randomizados / controlados
- ISRS
- INSRS (venlafaxina, reboxetina, mirtazapina)
mínimo / nulo efectos sobre los antipsicóticos

Antiepilépticos
Antipsicóticos atípicos: interacciones
Antipsicóticos atípicos: interacciones

Omeprazol
inductor CYP1A2  clozapina, olanzapina: reducciones de
hasta un 40% en la concentracion plasmatica de estos neurolépticos

Ranitidina y famotidina  no interfieren sobre los

enzimas del metabolismo y pueden ser
administrados con seguridad en pacientes en
tratamiento con antipsicoticos de 2ª generación

Anitfúngicos azoles  inhibidores enzimáticos: itraconazol >

ketoconazol > fluconazol.

quetiapina, ziprasidona, aripiprazole

Antipsicóticos atípicos: interacciones

Glicoproteína P

● Estudios recientes indican que los

antipsicóticos y sus metabolitos
activos (risperidona > aripiprazole >
clozapina) son sustratos/inhibidores de
la Glicoproteina P.

● La glicoproteína P localizada en la
membrana cerebral limita de manera
significativa el acceso a SNC de
risperidona y su metabolito activo (9-
hidroxi-risperidona).

Wang JS, et al. The brain entry of risperdione and 9-hydroxyrisperidone is greatly limited by P-glycoprotein. International
Journal of Neuropsychopharmacology. 7 (4): 415-9, 2004
 Interacciones
fármaco-alimento y
fármaco-plantas medicinales
Interacciones fármaco - alimento

Zumo de pomelo (“Grapefruit”)

“Provoca un INCREMENTO significativo en la concentración plasmática de
muchos medicamentos”

Supresión del enzima CYP3A4 en la pared del intestino

delgado y del hígado

Disminuye el efecto de primer paso

Aumenta biodisponibilidad

- Documentado: carbamazepina
- Probable: quetiapina
Alcohol

Ingestión aguda actúa como inhibidor enzimático.

Ingestión crónica actúa como inductor enzimático.

Administrado de forma aguda potencia los efectos causados

por otros depresores de SNC:

Ansiolíticos Hipnóticos
Antidepresivos Neurolépticos
Antiepilépticos Opiáceos
Antihistamínicos H1
Interacciones fármaco – planta medicinal

Hierba de San Juan ( Hipericum perforatum)

“Provoca una DISMINUCIÓN significativa en la concentración

plasmática de muchos medicamentos”

Inductor de los enzimas CYP3A4, CYP2D6, CYP2C6

y/o de la Glicoproteína P

Disminuye biodisponibilidad

- Documentado: carbamazepina, clozapina, ISRS

- Probable: quetiapina
Dosificación en
condiciones
especiales
Condiciones patológicas
Insuficiencia cardiaca

- Absorción oral errática

Disminuir dosis
- Aumento flujo cerebral
eliminación fármaco psicótropos un
- Disminución flujo renal  50%
semivida

Insuficiencia hepática
- Disminución flujo hepático  menor efecto primer paso
[ fármaco ]
- Disminución metabolismo oxidativo Excepción: LITIO
semivida
- Disminución prot. plasmáticas  aumento fármaco libre

Insuficiencia renal
eliminación fármaco
- Disminución clearance 
semivida
Condiciones patológicas

Insuficiencia hepática: ajustes de dosis

Fármaco Ajustes dosis

Litio Si ascitis puede ser necesario aumento de dosis
(alteración equilibrio fluidos)
Valproico Disminuir dosis con transaminasas altas
Carbamazepina Disminuir dosis con transaminasas altas
Olanzapina NO
Risperidona Puede requerir reducción dosis
Quetiapina Puede requerir reducción dosis
Ziprasidona NO
Lamotrigina Reducir dosis (vida media prolongada)
Gabapentina NO
Topiramato Reducir dosis (aclaramiento reducido)
Condiciones patológicas
Insuficiencia renal: ajustes de dosis

Fármaco Ajustes dosis

Litio IRA: contraindicado en IRA.
IRC: no contraindicación absoluta (monitorizar)
HD: 300-600 mg (dosis única post HD)
Valproico NO
Carbamazepina Disminuir dosis (aclaramiento reducido)
Olanzapina NO
Risperidona Reducir dosis 50-60% (aclaramiento reducido)
Quetiapina NO
Ziprasidona ORAL: NO ajustes
IM: usar con precaución! Ojo excipientes y no estudios con
formulacion IM
Lamotrigina Puede ser necesario reducción dosis
Gabapentina Reducir dosis
Topiramato Reducción dosis 50%
Condiciones patológicas

Litio y post-transplante renal

- Puede utilizarse con seguridad.

- Pero... el tratamiento inmunosupresor puede alterar [Li]:

a) metilpredinsolona  disminuye reabsorción tubular litio

b) ciclosporina  disminuye excreción litio

Otras
opciones
terapéuticas
Otras opciones de tratamiento
HORMONA TIROIDEA

- Hipotiroidismo clínico frecuente en pacientes con trastorno bipolar.

- Complicación a largo plazo del tratamiento con Litio

- Dosis altas podrían tener efecto antimaníaco

- Suplementos pueden convertir no-respondedores en respondedores

Parker G, et al. Omega-3 fatty acids and mood disorders. Am J Psychiatry. 2006 Jun;163(6):969-78.
Chiu CC et al. Omega-3 fatty acids are more beneficial in the depressive phase than in the manic phase in patients with bipolar I disorder. J Clin
Psychiatry. 2005 Dec;66(12):1613-4..
Otras opciones de tratamiento
ACIDOS GRASOS OMEGA 3

- Estudios sugieren: déficit dietético de ácidos grasos omega 3 puede

causar alteraciones del humor  beneficio terapéutico de la
suplementación.

- Ácido eicosapentanoico (EPA) y ácido docosahexanoico (DHA),

serían los que aportan mayor beneficio.

- Parecen ser más beneficiosos en la fase depresiva que en la fase

maníaca

- Ensayos clínicos controlados en marcha.

- Alimentos ricos en omega 3: pescado azul, lechuga, soja, espinacas,

coles bruselas, nueces, almendras, fresas...
Parker G, et al. Omega-3 fatty acids and mood disorders. Am J Psychiatry. 2006 Jun;163(6):969-78.
Chiu CC et al. Omega-3 fatty acids are more beneficial in the depressive phase than in the manic phase in patients with bipolar I disorder. J Clin
Psychiatry. 2005 Dec;66(12):1613-4..
Otras opciones de tratamiento

PRAMIPEXOL

Agonista dopaminérgico utilizado como antiparkinsoniano.

Conclusiones: pramipexol resulto seguro y eficaz como

antidepresivo en pacientes con depresión bipolar. Pero
se precisan estudios randomizados, controlados y con
mayor numero de pacientes para afirmar estas
observaciones iniciales.
 Programa Informed descentralizado
Hospital Universitari Son Dureta

Gracias por
vuestra atención.
Efectos adversos: Nefrotoxicidad

Especialmente importante con LITIO

a) Causa poliuria
b) Acidosis tubular renal, más probable en pctes en tto con farmacos
que producen acidosis : anfotericina B, AINEs