Enfermedades Genéticas

 Los trastornos genéticos, son extraordinariamente

habituales con una frecuencia de por vida
estimada en 670 por 1000.
 Incluyen no solo los trastornos genéticos con
herencia Mendeliana, sino también el cáncer y las
enfermedades cardiovasculares.
 Los trastornos genéticos pueden clasificarse:

 Trastornos Mendelianos.
 Trastornos multifactoriales.
 Trastornos de un gen único con herencia no
clásica.
 Trastornos cromosómicos (Citogenéticas).
 Ambientales (ambientalmente
determinada): Obesidad.
 Genéticas (genéticamente
determinadas): Hemofilias.
 Ambiental y genética (Aterosclerosis,
Diabetes Mellitus).
 Hereditario
 Familiar
 Congénito
 Mutación: Cambio permanente en el ADN.
 Las mutaciones que afectan a las células germinales van
a ser trasmitidas a la progenie (hereditario)
 Las mutaciones que afectan a células somáticas no van a
trasmitirse a la progenie, pero son importantes en la
génesis del cáncer y otras enfermedades de origen
genético.
 Mutaciones genómicas: pérdida o ganancia de
todo un cromosoma.
 Mutaciones cromosómicas: cambio estructural
visible por rearreglo del material genético.
 Mutaciones génicas (de un solo gen).


 Mutaciones del Genoma:

▪ Implica la ganancia o pérdida de cromosomas completos.
▪ Ejemplos:
 Trisomía 18.
 Trisomía 21.
 Monosomía cromosomas sexuales.
 Mutaciones Cromosómicas: Implica el
reacomodo del material genético de un
cromosoma, que va a resultar en un cambio
estructural evidente.

 Esto lleva a incompatibilidad con la vida

porque implican daño estructural y funcional
muy grande.
 Mutaciones en los Genes:
 Delección total o parcial de un gen.
 Afecta una base de éste.

 Mutaciones Puntuales: Comprende una sustitución


simple de una base:
 Drepanocitosis .



Mutaciones en Secuencia no Codificadora:
 Transcripción del ADN se inicia y regula por secuencias motoras
y facilitadoras.
 Provocan que el proceso de transcripción se reduzca o detenga.


Delección y/o inserción:
 Donde una o más bases son eliminadas o se insertan nuevas
provocando la alteración en la lectura de la banda de ADN.
 Ej:
 Delección: Alelo O en grupo sanguíneo.
 Inserción: 4 bases en Tay-Sachs.



Mutaciones por Repetición de Tripletas:
 Este tipo de mutación se caracteriza por la amplificación de una
secuencia de tres nucleótidos.
 Ej:
 Síndrome de Cromosoma X Frágil.
Mutaciones en los genes: Patrones
de transmisión:

 Trastornos autosómicos dominantes

 Trastornos autosómicos recesivos
 Trastornos ligados al cromosoma X
 Codominancia: los dos alelos de una pareja de
genes se expresan por completo en el
heterocigoto.
 Pleiotropismo: uno solo gen mutante puede
provocar muchos efectos finales (anemia de células
falciformes).
 Heterogeneidad genética: las mutaciones de
varios loci genéticos pueden producir un mismo
rasgo hereditario (Sordera infantil grave).
 Polimorfismo: Cambio en el ADN que ocurre en
al menos el 1% de la población y no causa
enfermedad.
 Penetrancia reducida: algunos
individuos heredan el gen mutante,
pero son fenotípicamente normales.

 Expresividad variable: un rasgo

aparece en todos los individuos que
llevan el gen mutante, pero ese
rasgo se expresa de forma diferente
entre ellos.
▪ Se manifiesta en estado heterocigoto, por lo que al menos 1
de los padres está afectado.
▪ Probabilidad de 1 en 2 de que los hijos salgan afectados
▪ Otras reglas básicas que se aplican para estos desórdenes:

 Es posible que algunos pacientes no tengan padres con la

enfermedad; en este caso, la mutación es nueva ya sea en
el óvulo o en el espermatozoide que le dieron origen
 Las características clínicas de este tipo de trastorno van a
depender de su penetrancia y expresividad.
 Generalmente se expresan en forma tardía, y los síntomas
y signos aparecen en edad madura.
 Es el tipo más frecuente de desórdenes mendelianos.
 Dado que el desorden se presenta sólo si los dos alelos en el
locus de un gene están afectados, las características son muy
particulares:
 La condición usualmente no afecta a los padres.
 Los hijos tienen una probabilidad de 1 en 4 de padecer la
enfermedad
▪ INCLUYEN LA MAYORIA DE LOS ERRORES CONGENITOS
DEL METABOLISMO.
▪ Las proteínas enzimáticas son mas afectadas que las
estructurales.
▪ La penetrancia completa es común
▪ El inicio de la enfermedad es temprano en la vida.
▪ Se relaciona con el cromosoma X (recesivo).
▪ Un varón afectado no va a transmitir la enfermedad
a su hijo varón, pero todas sus hijas serán
portadoras.
▪ Los hijos varones de mujeres heterocigotas tendrán
un 50% de posibilidad de recibir el gen afectado.
Defectos enzimáticos y sus consecuencias.

Defectos en los receptores de membrana y los

sistemas de transporte.

Alteraciones de la estructura, de la función o de

la cantidad de proteínas no enzimáticas.

Reacciones adversas a los fármacos

determinadas genéticamente.
1. Acumulación del sustrato.
2. Bloqueo metabólico con producción
de menor cantidad de un producto
final.
3. Falla para inactivar un sustrato lesivo
para los tejidos.
 Síndrome de Marfan
 Síndrome de Marfán:

 Desorden del tejido conectivo del cuerpo,

manifestado principalmente por cambios en el
esqueleto, ojos, y el sistema cardiovascular.

 Defecto en la síntesis de la proteína fibrilina,

componente principal de las microfibrillas en la
matriz extracelular.
 Alteraciones esqueléticas:
 Estatura alta.
 Extremidades excepcionalmente
largas.
 Hiperlaxitud de ligamentos.
 Dolicocéfalos, con prominencia de
hueso frontal y de arcos supraorbitarios.
 Alteraciones oculares:
 Ectopia lentis: luxación y/o subluxación del cristalino.
 Alteraciones Cardiovasculares:
 Prolapso de la válvula mitral.
 Dilatación de la aorta ascendente, que resulta en una
medionecrosis quística.
 Insuficiencia aórtica severa.
 Disección aórtica.


 Tipo 1:
▪ Antiguamente conocido como enfermedad de Von Recklinghausen.
▪ 50% Autosómico dominante, 50% mutaciones de novo.
▪ Presencia de neurofibromas (tumores neurales múltiples).
▪ Manchas en piel café con leche.
▪ Nódulos de Lisch (Hamartomas pigmentado en iris).


 Tipo 2:
▪ Conocida como neurofibromatosis del acústico.
▪ Trastorno autosómico dominante.
▪ Pueden haber manchas café con leche, pero no hay nódulos de Lisch.
▪ Desarrollo de una variedad de tumores:
▪ Schwannomas.
▪ Meningiomas.
▪ Gliomas .
 Son el resultado de las acciones combinadas del
ambiente y de 2 o más genes mutantes con
efecto aditivo.
 Características especiales:
 Entre más genes mutantes, la enfermedad se va a
manifestar con mayor severidad.
 El riesgo de expresar un desorden de este tipo está
condicionado por el número de genes mutantes
heredados.
 El riesgo será mayor en hijos de pacientes con expresiones
más severas de la enfermedad
 La tasa de recurrencia del desorden será la misma
para todos los familiares de primer grado (
padres, hijos, hermanos). Así, si una pareja tiene
un hijo con la enfermedad, la probabilidad de que
el segundo hijo la padezca es la misma (2-7%)

 La probabilidad de que gemelos idénticos

padezcan simultáneamente la enfermedad oscila
entre el 20-40% ( recordemos que los factores
ambientales también cuentan).
 “Es el acomodo estándar de los cromosomas en la metafase, en el cual
son acomodados en orden descendente de tamaño”
 La Descripción se realiza en el siguiente orden:

 1- Número total de cromosomas.
 2- Cromosoma Sexual.
 3- Descripción de cualquier anormalidad.
 Las células somáticas normales cuentan con 46 cromosomas (22 pares
autosómicos y 1 par sexual)
 El procedimiento de Kariotipado consiste en arrestar la mitosis en células
bajo división celular en metafase ( con colchicina) y luego proceder a la
tinción de los cromosomas.
 Cromosoma: 2 cromátides conectadas entre sí por el centrómero.
 Puede ser causado por alteración en el número de los cromosomas
o por trastornos en la estructura de uno o más cromosomas.
 Euploide: Conteo cromosómico es múltiple.
 Aneuploide: Conteo cromosómico NO es múltiplo de 23.

 Trastornos en el número de cromosomas:

 La Monosomía en un autosoma representa la pérdida tan grande
de material genético que rara vez es compatible con la vida.
 Las trisomías autosómicas si permiten la supervivencia, pero
presentan daños muy severos ( a excepción de la trisomía 21).
▪ Definición: Error durante la división celular, dejando dos
grupos de células diferentes (generalmente se ve en
cromosomas sexuales).
▪ Ej.:
▪ Paciente con mosaicismo 45X/ 47XXX
 Trastornos en la estructura Cromosómica:

 Los cambios estructurales generalmente son

consecuencia de la ruptura de un cromosoma;
seguido de una pérdida y posterior reacomodo
del material genético restante.

 Hay 4 Tipos de alteraciones estructurales:

 Delección.
 Inversión.
 Isocromosoma.
 Translocación.
 Deleción: Es la pérdida de una porción del cromosoma.
 Cromosoma en anillo.

 Inversión: Estas son

compatibles con el desarrollo normal del individuo.
 Se produce cuando hay 2 rupturas dentro de un cromosoma, con
una reincorporación invertida de los segmentos.
 Inversión Paracéntrica: Cuando las rupturas se producen en un
mismo brazo del cromosoma.
 Inversión Pericéntrica: Cuando las rupturas se produce en
brazos distintos.
 Isocromosoma: Este se forma
cuando un brazo de un cromosoma
se pierde, procediendo a duplicarse
el brazo restante, resultando en un
cromosoma ya sea con 2 brazos
cortos o 2 largos.
 Translocación: Un segmento de un cromosoma es transferido a otro cromosoma.
 Translocación recíproca balanceada: Va a haber la ruptura de 2 cromosomas con
intercambio íntegro de material. En este caso, como no ha habido pérdida de
material genético, el individuo es fenotípicamente normal.
 Translocación Robertsoniana: las rupturas de producen en cromosomas
acrocéntricos, muy cerca del centrómero. La transferencia del material deja un
brazo desproporcionalmente largo, y el otro muy corto.
 Trisomía 21 (Síndrome de Down).

 Trisomía 18 (Síndrome de Edwards).

 Trisomía 13 (Síndrome de Patau)

 Síndrome de deleción cromosómica

22q11.2
 Es la alteración cromosómica
más frecuente.
 Incidencia de 1 en 700
nacimientos.
 Trisomía 21 en el 95% de los
casos, por falta de disyunción
meiótica.
 Translocación robertsoniana
en el 4% y mosaicos en el
1% de los casos.
 Mayor incidencia en madres
de más de 45 años (1 de
cada 25 nacidos vivos).
 Perfil facial plano, pliegues epicánticos y
fisura palpebral oblicua e hipotonía
muscular.
 Pliegue palmar simiesco y pliegue de
flexión único en el quinto dedo (20%).
 Piel cervical abundante.
 Retardo mental grave: CI de 25-20 en el
80% de los afectados.
 Cardiopatía congénita (40%).
 Atresia del esófago e intestino delgado.
 Hernia umbilical.
 Predisposición a leucemia aguda.
 Respuesta inmunitaria anormal:
predisposición a infecciones graves y
procesos tiroideos autoinmunitarios.
 Lesiones degenerativas cerebrales
características de la enfermedad de
Alzheimer (mayores de 40 años).
 Incidencia de 1 por 8,000
nacimientos.
 Trisomía 18 (47,XX,+18) o
Mosaico
(46,XX/47,XX,+18).
 Retardo mental.
 Occipucio prominente,
micrognatia, cuello corto,
orejas de implantación
baja.
 Superposición de los
dedos de la mano.
 Limitación de la abducción
de la cadera y pies
equinovaros.
 Cardiopatías congénitas y
malformaciones renales.
 Occipucio prominente.

 Micrognatia.

 Orejas de implantación
baja.

 Cuello corto.

 Cardiopatías
congénitas.

 Malformaciones renales
 Incidencia de 1 por 15,000
nacimientos.
 Trisomía 13: 47,XX,+13 o
Mosaico: 46,XX/47,XX,+13 o
Translocación:
46,XX,+13,der(13,14)(q12,q1
0).
 Retardo mental.
 Microcefalia, microftalmía,
labio leporino y paladar
hendido.
 Polidactilia y pies equinovaros.
 Malformaciones cardíacas y
renales.
 Cardiopatías congénitas.
 Anomalías del paladar.
 Dismorfia facial (nariz prominente y
retrognatia).
 Retraso del desarrollo.
 Inmunodeficiencia de células T de
intensidad variable (hipoplasia del
timo).
 Hipocalcemia (hipoplasia
paratiroidea).
 Alto riesgo para enfermedad psicótica:
esquizofrenia y trastorno bipolar.
 Diagnóstico en Trastornos Genéticos:

 Requiere examinar el material cromosómico

y genético de los pacientes.

 Métodos utilizados:

 Análisis citogenético (requiere cariotipado)

 Análisis molecular
 Análisis cromosómico prenatal

 El material se obtiene de células en líquido amniótico
(amniocentesis), o por biopsia de vellosidades
coriónicas, o mediante la extracción de sangre fetal
del cordón umbilical.

 Edad materna elevada (>34años).
 Progenitor conocido portador de trastorno genético.
 Historia de hijos previos con trastornos genéticos.
 Progenitor portador de trastorno relacionado al sexo
(para determinar sexo fetal).
Síndrome de DiGeorge
 Hipoplasia del timo con inmunodeficiencia de células T.
 Hipoplasia paratiroidea con hipocalcemia.
 Malformaciones cardíacas.
 Ligeras anomalías faciales.
Síndrome velocardiofacial
 Dismorfia facial (nariz prominente y retrognatia).
 Paladar hendido (fisura palatina).
 Anomalías cardiovasculares.
 Dificultades para el aprendizaje.
 Inmunodeficiencia (menor frecuencia).
 Inducen problemas crónicos sutiles
relativos al desarrollo sexual y a la
fecundidad.
 Son procesos difíciles de diagnosticar en el
momento de nacer, muchos se identifican
hasta al llegar a la pubertad.
 Cuanto mayor sea el número de
cromosomas X, mayor la probabilidad de
retardo mental.
 Presente en el 90% de los casos de
síndrome de DiGeorge y el 60% de los
casos de síndrome velocardiofacial.
 CA: anomalías cardíadas/faciales.
 T: déficit de células T por hipoplasia tímica.
 C: paladar hendido (“cleft”).
 H: hipocalcemia por hipoparatiroidismo.
 Sólo uno de los cromosomas X actúa
genéticamente.
 El otro comosoma X, de origen materno o
paterno, sufre una heteropicnosis y se inactiva
(cuerpo de Barr o cromatina sexual).
 La inactivación de ese cromosoma X se
produce en forma aleatoria en todas las células
del blastocito hacia el día 16 de la vida
intrauterina.
 La inactivación del mismo cromosoma X se
mantiene en todas las células derivadas de
cada célula precursora.
 Sujetos con dos o más cromosomas X
y uno o más cromosomas Y.
 Es la causa principal de esterilidad
masculina (hipogonadismo).
 Incidencia de 1 por 850 nacidos vivos
varones.
 Hábito corporal eunucoide, con
piernas anormalmente largas.
 Testículos pequeños y atróficos, con
un pene pequeño.
 Ausencia de caracteres sexuales
secundarios propios del varón.
 CI inferior al normal.
 47,XXY (82% de los casos).
 46,XY/47,XXY o 47,XXY/48,XXXY (15% de
los casos).
 48,XXXY (raros).
 49,XXXXY (raros).
 Cariotipo 47,XYY o
polisomías Y más
numerosas.
 Incidencia de 1 por 1000
nacidos vivos.
 Casi todos fenotípicamente
normales.
 Excesivamente altos y con
acné grave.
 Comportamiento antisocial
en 1-2% .
 Monosomía completa (57%)
o parcial del cromosoma X :
alteraciones estructurales
(14%) y mosaicos (29%).

 Es la alteración más
frecuente de los
cromosomas sexuales en la
mujer.

 Es la causa más importante

de amenorrea primaria.
 Falta de todo un cromosoma X: 45,X
 Alteraciones estructurales:
 Deleción del brazo corto, con formación de un
isocromosoma del brazo largo: 46,X,i(X),(q10).
 Deleción de partes de los brazos largos y cortos,
con formación de un cromosoma en anillo:
46,X,r(X).
 Deleción de porciones del brazo corto o del
largo: 46,X,del(Xq) o 46,X,del(Xp).
 Mosaicos:
 1) 45,X/46,XX; 2) 45,X/46,XY; 3) 45,X/47,XXX;
o 45,X/46,X,i(X)(q10).
Regiones críticas
y genes
99% de los productos de la concepción con
cariotipo 45,X no son viables.
INFANCIA
Edema (estasis linfática) en el dorso de las
manos y los pies, e hinchazón de la nuca
(higroma quístico) y membrana cervical.
Cardiopatías congénitas: coartación preductal
de la aorta y la válvula aórtica bicúspide.
  ADOLESCENCIA Y VIDA ADULTA
 Estatura baja (< de 150 cms.) y
amenorrea primaria.
 Déficit del desarrollo de los
caracteres sexuales secundarios:
genitales infantiles, mamas con
desarrollo insuficiente y escaso vello
pubiano.
 Ligero retardo mental en algunas
pacientes.
 Tórax ancho y pezones muy
separados.
 Pliegues cutáneos cervicales e
implantación baja del cabello.
 Nevos pigmentados en la piel.
 Anticuerpos antitiroideos en 50%
de los pacientes, la mitad
desarrolla manifestaciones clínicas
de hipotiroidismo.
 Intolerancia a la glucosa, obesidad
y resistencia a la insulina en una
minoría de pacientes.
 Incidencia de 1 en cada
1200 niñas nacidas.
 La mayoría son mujeres
normales.
 Hay mayor tendencia al
retardo mental en
proporción al número de
cromosomas X.
 Algunas mujeres tienen
amenorrea u otras
irregularidades
menstruales.
Sexo genético: determinado por la
presencia o asusencia del cromosoma Y.
Sexo gonadal: se basa en los caracteres
histológicos de las gónadas.
Sexo ductal: depende de la presencia de
estructuras derivadas de los conductos de
Müller o de Wolff.
Sexo fenotípico o genital: aspecto de los
genitales externos.
 Implica la existencia de tejido ovárico y
testicular en el mismo sujeto.
 Testículo en un lado y ovario en el otro, o
una mezcla de tejido ovárico y testicular
en la misma gónada (ovotestis).
 Cariotipo 46,XX en el 50% de los
pacientes (Gen SRY).
 El restante 50%, la mayoría son
mosaicos con cariotipo 46,XX/46,XY.
 Raramente el cariotipo es 46,XY.
 Tienen ovarios con genitales externos
masculinos.
 Sexo genético es siempre XX, desarrollo de
las gónadas (ovarios) y genitales internos
es normal.
 Genitales externos ambiguos o virilizados.
 Exposición excesiva e inadecuada a los
andrógenos al comienzo del embarazo
(hiperplasia suprarrenal congénita fetal).
 Tienen un cromosoma Y y sus gónadas
son testículos exclusivamente.
 Genitales externos ambiguos o
completamente femeninos.
 Virilización defectuosa del embrión
masculino (defectos genéticos en la
síntesis o acción de los andrógenos).
 La forma más frecuente es el síndrome de
insensibilidad completa a los andrógenos,
por mutación en el gen del receptor de
andrógenos (feminización testicular).
 Mutación caracterizada por una
larga secuencia formada por la
repetición de tres nucleótidos
(CGG).
 Frecuencia de 1:1500 para varones
y 1:8000 para mujeres.
 Es la segunda causa de retardo
mental de origen genético (CI de 20
a 60).
 Cara alargada, mandíbula grande,
orejas grandes evertidas y
testículos grandes (macroorquidia,
90% de los varones postpuberales).
 Articulaciones hiperextensibles,
arcada paladar grande y prolapso
de la valva mitral en algunos
pacientes.
Varones portadores: 20% normales
clínicamente y fenotípicamente, transmiten
el rasgo a sus nietos a través de sus hijas
(varones transmisores).
Mujeres afectadas: 50% de las portadoras
están afectadas.
Riesgo de efectos fenotípicos: depende de la
posición del individuo en el pedigrí
(paradoja de Sherman).
Anticipación: Los hallazgos clínicos
empeoran con cada generación sucesiva.
En ciertos genes existen diferencias
funcionales entre el gen materno y el gen
paterno heredados.
La imprimación inactiva selectivamente el
alelo materno o al alelo paterno.
La imprimación se produce en el óvulo o el
espermatozoide antes de la fecundación, y
se transmite a todas las células somáticas a
través de la mitosis.
Deleción en el brazo Deleción en el brazo
largo del cromosoma largo del cromosoma
15 de origen 15 de origen
paterno. materno.
Retardo mental. Retardo mental.
Estatua baja. Convulsiones.
Hipotonía muscular. Marcha atáxica*.
Obesidad. Risa inoportuna*.
Manos y pies
pequeños. * “marioneta feliz”
Hipogonadismo.
 Se debe a una mutación que se produce
después de formarse el cigoto, al comienzo
del desarrollo embrionario.
 La mutación afecta únicamente a las células
destinadas a formar las gónadas.
 La mutación la llevan los gametos, las
células somáticas son normales.
 Se transmite la mutación causante de la
enfermedad a la descendencia a través del
gameto mutante.
Análisis citogenético.

Análisis molecular.
Edad avanzada de la madre (> 34 años).
Progenitor portador de una translocación recíproca
equilibrada o robertsoniana, o una inversión.
Antecedentes de un hijo con alteraciones
cromosómicas.
Progenitor portador de un trastorno hereditario
ligado al cromosoma X.
Células obtenidas por amniocentesis, mediante
biopsia de las vellosidades coriónicas, o de una
muestra de sangre del cordón umbilical.
 Malformaciones congénitas múltiples.
 Retardo mental o del desarrollo inexplicable.
 Sospecha de aneuplodía.
 Sospecha de autosoma desequilibrado.
 Sospecha de alteración de los cromosomas
sexuales.
 Sospecha de síndrome del cromosoma X frágil.
 Infertilidad.
 Abortos espontáneos múltiples.
 Efectuados en linfocitos de sangre periférica.
Diagnóstico directo del gen
o Reacción en cadena de la polimerasa:
disolución de sitios de restricción del ADN.
o Hibridización de oligonucléotidos (in situ):
sondas de ADN.
Diagnóstico indirecto del gen
 Polimorfismos de longitud de cadenas de
restricción (polimorfismos de sitio).
 Poliformismos de longuitud.
 Análisis cromosómico postnatal
 Generalmente la muestra es de sangre
(linfocitos de sangre periférica)
 Pacientes con anomalías congénitas múltiples.
 Retardo mental de causa no conocida.
 Retraso en el desarrollo de causa desconocida.
 Historia de infertilidad.
 Historia de abortos espontáneos a repetición.