Universidad Autónoma del Estado de Morelos

Facultad de Medicina

Aspectos Genéticos de la
Hipercolesterolemia Familiar

Carla Aranda Moctezuma

 Trastorno hereditario autosómico dominante del
metabolismo de las lipoproteínas

• [ ] muy altas de colesterol

ligado a LDL

• Xantomas tendinosos

• Aumento del riesgo de

enfermedad coronaria
prematura.
 Hipercolesterolemia Familiar
Se transmite de forma autosómica dominante
con penetrancia completa.



 Hipercolesterolemia Familiar
Agrupación basada en los niveles de colesterol

•Heterocigotos: cLDL 2x lo normal

–1/500
•Homocigotos: cLDL 4x lo normal
–≤1/ 1 millón
 Efectos Metabólicos y Celulares
• Fracción catabólica del LDL baja
• Deficiencia de los mecanismos encargados de
metabolizar los LDL
Efectos Metabólicos y Celulares
 Mutaciones del Gen rLDL
Mas de 800

• Grandes rearreglos
• Codones de
detención
prematuros
• Sustitución de un
solo aminoácido
• Mutaciones en la
región promotora
• Mutaciones que
afectan el splicing
del pre-mRNA
 Mutaciones de Clase 1
(alelos nulos)
No se produce ninguna
proteína
• Por deleciones que
eliminan el promotor
• Mutaciones que
afectan al ajuste
• Por grandes
deleciones: ARNm de
tamaño anormal.
 Mutaciones de Clase 2
(alelos defectuosos para el transporte)

Estos alelos codifican

proteínas que no
adoptan su estructura
tridimensional
 Mutaciones de Clase 3
(alelos defectuosos para la unión)
• Síntesis y transporte
normal, pero carecen
de la capacidad de unir
a las partículas LDL.
– La actividad de unión de
LDL varía desde el 2 al
30% de la normal.
– Por: reordenamientos
que mantienen la pauta
de lectura en las
repeticiones ricas en
cisteína del dominio de
unión al ligando.
 Mutaciones de Clase 4
(alelos defectuosos para la internalización)
• Síntesis, transporte y unión normales, pero son
incapaces internalizarse
 Mutaciones de Clase 5
(alelos defectuosos para el reciclado)
• Receptores que unen e internalizan el ligando
pero no lo liberan.
Apo B-100 defectuosa familiar (BDF):
• Varias mutaciones en el
gen de la Apo B
(Cromosoma 2)
• Apo B con baja afinidad
por el r-LDL.
• Mutación puntual:
Arg3500Gln, Arg3500Trp,
Arg3531Cys en el dominio
de unión al receptor
Hipercolesterolemia Autosómica
Recesiva
• No hay defectos en el r-LDL
• No hay internalización del r-LDL
• Mutacion nula del gen de la LDLRAP1
 Diagnóstico
Niveles de Colesterol:
• >100 mg/dl
• En HFAR [cLDL] muy
altas desde el
nacimiento (hasta
900 mg/dl)
• HFAD: cLDL entre 190
y 400 mg/dl
 Diagnóstico
Depósitos Lipídicos:
• Xantomas tendinosos
– Característicos en
tendones extensores
de la mano, el codo,
aquíleos y rotulianos.
• Xantelasmas
• Arco corneal: solo
antes de los 45
Diagnóstico
 Diagnóstico
Diagnóstico genético:
• Análisis del gen del r-LDL
• Criterios basados en
negativo/positivo
• DNA arrays (biochips):
Lipochip (SNP)
• Detección de grandes
reordenamientos
• Secuenciación de
muestras negativas
 Tratamiento
• Fármacos hipolipemiantes
– Estatinas
– Secuestadores de acidos biliares
• Alimentación
• Aféresis de LDL
 Bibliografia
• Aguillo, E. (2005). Hipercolesterolemia familiar.
Criterios diagnósticos y tratamientos actuales.
Endocrinología y Nutrición, 52(5), 202-208.
• Mierasa, M. P., & Hernándezb, D. T. (2005).
Diagnóstico genético de la hipercolesterolemia
familiar. JANO, 69(1.569), 41.
• Soutar, A. K., & Naoumova, R. P. (2007).
Mechanisms of disease: genetic causes of familial
hypercholesterolemia. Nature Clinical Practice
Cardiovascular Medicine, 4(4), 214-225.