СПОН.

Состояние проблемы

Теоретические и практические аспекты.

А.М. Дзядзько
 Содержание лекции
 Актуальность
 История вопроса
 Определение
 Патофизиологическая сущность
 Механизмы развития
 СПОН и ССВО
 Гиперметаболизм
 Терапевтические концепции
 Surviving Sepsis Campaign: Guidelines 2012
 Клинический пример СПОН
 Актуальность СПОН
Экономический интерес (данные по США):
Основная причина смерти в ОИТР
(75-80% общей летальности)
Средний койко-день в ОИТР - 21 день
Затраты у выживших: в ср. + 300 000 USD
Научно-практический интерес:
Концепция СПОН – научно-обоснованное
объяснение универсальных механизмов
формирования органной недостаточности при
критических состояниях (в т.ч. при
осложнениях сепсиса)
Инфекционные осложнения в трансплантации печени

 инфекционные осложнения повышают стоимость

лечения пациента в 8-10 раз
 на фоне иммуносупрессии частота инфекционных
осложнений составляет 20 %
 Причина летальности в 4,6-26%;
 Из них бактериальные – 30-60%
 Вирусные инфекции на фоне и/супрессии:
– - ЦМВ – 9,2% (пневмония, хр. отторжение),
– - Эпштейн-Барр (л/пролиферативный с-м);
– - герпес
 Грибковые – 16-47%; аспергиллез 1,5-10% при
летальности более 90%
 История вопроса
 Понятие ПОН (Tylney N. 1973)
 Концепция ПОН, определение – работы
Baue A., Eismann B., Fry D. (1975-1982)
 СПОН – состояние организма с потерей
функций жизнеобеспечения органами или
органными системами (Baue A., 1975)
В СССР: Москва – работы НИИ Общей Р;
Ленинград - ВМА им. Кирова – Шанин
Ю.Н., Костюченко А.Л.
 Определение СПОН
 Недостаточность нескольких (2 и >)
функциональных систем вследствие
тяжелой генерализованной
неспецифической стресс-реакции
организма и универсального поражения
всех органов и тканей агрессивными
медиаторами воспаления (2000)
 Особенности СПОН: стремительность и
неудержимость развития (переход «физики»
в «химию»). Это скорее результат, а не
процесс
 Разновидности ПОН
 Первичная ПОН (политравма, ожоги и
др.)
 Вторичная - прогрессирование уже
имеющейся патологии
 Ятрогенная ПОН
 80-90% случаев СПОН – инфекционной
природы
 3 основных фазы СПОН
 Индукция: запуск реакции СВО
 Каскадная фаза: повреждение легких,
активация К-К системы, цикла
арахидоновой кислоты, баланса
коагуляции
 Фаза вторичной агрессии:
- тяжелая органная дисфункция,
- гиперметаболизм,
- потеря ауторегуляции гомеостаза
 Основные медиаторы ПОН
класс характеристика Биологические эффекты

цитокины Медиаторы 1-го ряда Индуцируют каскад и запуск ССВО.

Провоспалительные: IL- Адгезия и агрегация лейкоцитов,
1,6,8; TNF. Противо - IL- катаболизм
10,13,14;
эйкосаноиды Продукты распада >проницаемость сосудов,
арахидоновой к-ты микротромбозы, агрегация, адгезия,
дегрануляция лейкоцитов
NO Эндотелин- Вазоплегия, рефрактерный шок
расслабляющий фактор
интерфероны Низкомолекулярные Активация клеток эндотелия, выброс
белки других цитокинов
Фактор, Участвует в Агрегация тромбоцитов и лейкоцитов,
активир. метаболизме вазоконстрикция, дилятация,
тромбоциты арахидоновой к-ты >проницаемость сосудов,

Фибронектин Белок в 2-х формах: Скрепляет волокна и клетки, вызывает

тканевая и адгезию частиц, которые
циркулирующая фагоцитируются
О2 радикалы Повреждение эндотелия
 ССВО - генерализованная системная
воспалительная реакция

 Совокупность эффектов, вызванных

медиаторным повреждением.
 ССВО:
«стерильный» – эффекты ИК, панкреатит,
гестоз, политравма (10-20%) ведет к
первичной ПОН
«нестерильный» (80-90%) – вторичная
ПОН
 Теория иммунологического «минного поля»
(Adrie C., Oberholzer A., von Andrian U.H. 2000)
 Нарушитель (микроорганизм)
 Минное поле (иммунный статус хозяина)
 Реакция: взрыв. Мощность взрыва – степень
разрушения, зависит от агрессивности нарушителя и
состояния иммунной системы
2 исхода: 1) гибель нарушителя
2) гибель и нарушителя и хозяина
Видовое значение: погибает индивидуум, но
сохраняется вид
Биологический смысл ССВО с точки зрения философии
целесообразности (телеологии): инфицированная особь
или погибает вместе с микробом и ограничивает риск
передачи, либо быстро убивает микроорганизм
 Стадийность ССВО
 1. Локальная продукция цитокинов
 2. Выброс цитокинов в кровоток –
активизация макрофагов, тромбоцитов.
Но баланс про/противовоспалительных
цитокинов не нарушен
 3. Генерализованная воспалительная
реакция – нарушается регуляция
поддержания баланса, повреждение
эндотелия капилляров
 Системный воспалительный ответ – тотальное
повреждение эндотелия

Активированные нейтрофилы Эндотелий

и моноциты

Адгезия

Цитокины
О-радикалы

Тотальное повышение проницаемости эндотелия

Электронная микроскопия: эндотелий в
нормальном состоянии
 Электронный микроскопия эндотелия :
после развития воспалительной реакции
Последствия тотального повреждения
эндотелия

 Нарушения органной
микроциркуляции
 РДСВ
 Асцит
 Отек кишечной стенки
 Патогенез ПОН. Основные
звенья.
 Нарушения регуляции
про/противовоспалительных процессов
 Гуморальные реакции
 Клеточные реакции
 Циркуляторные нарушения
Итог – формирование СПОН:
- гиперметаболизм (метаболический дистресс)
- микроциркуляторно-митохондриальный
дистресс-синдром (ММДС)
 Митохондриальная
дисфункция
 Определяющий фактор в развитии
СПОН
 Нарушения в комплексе 1 дыхательной
цепи
 В результате: «митохондриальная
цитопения»:
 < продукции НАДФ, АТФ,
 < потребления О2 и субстратов (Leverv
L.//Crit Care.-2007.-Vol.35, №9.-P.454-460)
 Клиника ПОН. Последовательность
вовлечения систем (дисфункции)
 Легкие: с-м дыхательных расстройств
 Энцефалопатия
 Синдром почечной дисфункции
 Синдром печеночной дисфункции
 Стресс-язвы ЖКТ
Гиперметаболизм – суммарный ответ организма
на генерализованное воспаление

 Суть в парадоксе: одновременно -

чрезмерная потребность в субстрате и
толерантность тканей к этим субстратам
 Значение: основной компонент
формирования СПОН, возможность его
коррекции определяет исход (Gariballa
S., Forster S. 2006)
 Острая токсичность гипергликемии–
повреждение митохондрий (мишень)
Механизмы формирования метаболического дистресса
В норме
Есть Na зависимые и GLUT1-12
транспортеры для поступления
глюкозы в клетку
Транспортеры открываются
после связывания инсулина с
рецепторами на клеточной
мембране
Регуляция секреции инсулина:
глюкоза, а/к-ты, СЖК, гормоны,
факторы роста, сукцинат
При ССВО
Митохондриальная дисфункция:
из-за дефицита энергии не
работают инсулиновые
рецепторы и транспортеры
GLUT4. Экзогенный инсулин
действует слабо.
Цитокины TNF, IL-1, IL-6
антагонисты биоэффектов
инсулина
Кортизол – усиливает
и/резистентность.
 Гиперметаболизм. Результат- нарушение
структуры и продукции энергии клеткой.
Метаболизм Нарушения при ССВО(Ackerman
M., 1994)

Белков. Глюконеогенез из а/кислот, расход на

Отрицательный азотистый баланс – синтез цитокинов, белков острой
экскреция с мочой а/к-т до 25-30г фазы.

Углеводов. Толерантность клеток к инсулину,

Сочетание активного глюконеогенеза
и толерантности периферических
тканей к глюкозе
глюкозе.
Скорость продукции глюкозы
гепатоцитами > в 2 р, глюконеогенез
из а/к-т мышечного и висцерального
белка.

Жиров. Активизация липолиза. Сниженная

утилизация жирных кислот и
триглицеридов тканями.
 Стратегии лечения ПОН
 1. устранение пускового фактора
(заболевания), индуцировавшего или
поддерживающего агрессию (санация
очага)
 2. коррекция нарушений О2 потока: О2-
транспортную функцию крови,
гиповолемию, гемореологию
 3. замещение функций поврежденного
органа или системы
 Surviving Sepsis Compaign. Редакция 2013г,
отличия.

 Международные рекомендации по
лечению тяжелого сепсиса
(2003,2008,2013). 30 ассоциаций, 68 экспертов
 Предложена новая система
доказательной методологии GRADE:
- качество доказательств (А,В,С,D)
- рекомендации: сильные/слабые
В клиническом аспекте: Градация на
сильные/слабые рекомендации не зависит от
качества доказательств
 Итог результатов
Surviving Sepsis Campaign 2005-2008
150 022 пациентов с сепсисом с 165 центров Европы, США,
Канады.

Линейное увеличение действий по стандарту с 10,9% в

первом квартале наблюдения до 31,9% в конце 2008 года
(p < 0,0001).

Соответствие требуемым процедурам выросло с 18,8% до

36,1% (p=0,008).

Госпитальная летальность снизилась с 37% до 30,8% (p <

0.0001), а OR на 0,8% в квартал, то есть на 5,4% за 2 года.
Intensive Care Med. 2010,36,222
26
 SSC. Редакция 2013г, отличия
 23 основных направления в диагностике
и лечении (было 17)
 Внесено 5 принципиально новых
подходов:
- предотвращение нозокомиального инфицирования;
- отдельно выделена вазопрессорная терапия;
- отказ от в/в иммуноглобулинов;
- отказ от селена;
- показания к введению соды
 SSC 2013, ИТ тяжелого сепсиса
 А. Направленная на цель гемодинамическая
поддержка
 В. Диагностика инфекции
 С. Антибиотики
 D. Выявление и контроль инфекции
 Е. Инфузионнная терапия
 F. Вазопрессорная терапия
 G. Инотропная терапия
 Н. Стероиды (-)
 I. Активированный протеин С (-)
 J. Препараты крови
 К. Контроль гликемии
 А. Инициальный период (первые 6 часов) При
гипотензии, шоке
 ИТ, направленная на цель: Жидкость – 30 мл/кг
Цель: ЦВД 8-12 мм рт ст, АДср>65, темп диуреза
>0,5 мл/кг/час, ScvO2 (SvO2) >70% (65%) – 1С
 Выбор при старте – кристаллоиды – 1В, коллоиды –
альбумин – 2С
 Роль лактата как маркера тканевой гипоперфузии (не
выше 4 ммоль/л), цель – мах быстрая нормализация
– 2С
 НЕS: полный отказ – 1В
 Важность раннего рутинного обследования при ПОН.
Цель – выявление инфекции, тяжелого сепсиса – 1С
 Пациент К.
3 СПО ОТП. Септический шок.
Acynetobacter b.
Инициация «целевой» ИТ .
Инфузия – 26л/сутки,
норадреналин + адреналин
Ниже на фото – ч/з 1,5 мес
 SSC2013. Диагностика инфекции
 отсрочка антимикробной терапии не >45 мин для
получения микробиологической культуры
 для оптимизации идентификации возбудителя – 2
посева крови (периферическая вена, пункция + из
в/в катетера через 48 часов после установки) - 1С
 ранняя диагностика инвазивного кандидоза:1,3 бета-
D-глюкан, маннановый, галактоманнановый – 2С
 получить материал из очага сразу после его
выявления -1С
 рекомендовано быстрое использование методов
визуализации для подтверждения очага инфекции
(UG)
 Антимикробная терапия
 Начало в/в в течение 1-го часа СШ (1В) и тяжелого
сепсиса (1С)
 Деэскалационный режим пересматривается
ежедневно 1В
 Прокальцитонин – не рекомендуют для диагностики
тяжелого сепсиса. Низкий РС – маркер прекращения
эмпирической АНТБ-терапии – 2С
 Комбинированная эмпирическая АНТБ-терапия:
нейтропения, полирезистнтная флора
(ацинетобактер, синегнойная палочка) – 2В
 Длительность эмпирической терапии – 3-5 дней,
затем – по чувствительности не > 7-10 дней – 2В
 Более длительные курсы при нейтропении,
недренированном очаге, St. Aureus – 2C
 Антб – не используются при «стерильном» ССВО - UG
 Контроль за источником инфекции.
Профилактика инфекции
 Обнаружение очага и операция в течение первых 12
часов (ранее не позже 6 часов после поступления) –
1С
 Исключение – деструкт панкреатит. Операция после
демаркации очага – 2В
 При угрозе жизни – минимально инвазивные
вмешательства – UG
 При СШ от ангиогенной катетерной инфекции –
устройство д.б. удалено и доступ переустановлен в
другом месте - UG
 Рекомендована селективная контаминация ЖКТ и
санация ротоглотки хлоргекседином для <риска ВАП
– 2В
 Вазопрессорная терапия
 Назначаются при АДср 65 мм рт ст – 1С
 Норадреналин препарат выбора – 1В
 Адреналин – при неэффективности Н. или с
дополнение – 2В
 Вазопрессин - +/- норадреналин – UG
 Допамин – как альтернатива при <СВ и ЧСС – 2С;
отказ от «защитных» почечных доз – 1С
 Фенилэфрин при СШ – только как жизнеспасающая
терапия (нет эффекта от Н, А, В, Д) – 1С
 При использовании вазопрессоров д.б. установлен
артериальный катетер - UG
 Кортикостероиды
 Отказ при эффективности инфузии и
прессоров.

 Используют только постоянное введение – 2D

 Показания – только при рефрактерном СШ

200 мг/сутки гидрокортизон – 2С
SSC2012 Отказ от применения
 Активированного протеина С
 Селена
 Эритропоэтина
 Антитромбина III
 СЗП без лаб подтверждения
 Соды рутинно. М.б. назначена при низкой
эффективности коррекции гемодинамики
вазопрессорами и лактатацидоза при рН>7,15
 Гемотрансфузии
 Ограничительная стратегия

 Цель: Hb 70-90г/л, если нет ишемии миокарда,

тяжелой гипоксемии, острого кровотечения, ИБС - 1B

 СЗП: только при лабораторно подтвержденном

нарушении коагуляции – 2D

 Тромбоконцентрат профилактически - <10 000 в 1

мкл, при угрозе кровотечения – 20 000 в 1 мкл, при
предстоящей операции с возможным массивным
кровотечением – 50 000 в 1 мкл – 2D
 Контроль гликемии
 Цель: не > 10 ммоль/л (было 8,3)
 На фоне инсулинотерапии – 6,1 – 1А
 При сепсисе и СПОН инсулин вводить только
в/венно -1В
 Гликемия должна мониторироваться каждые
1-2 часа, после стабилизации – каждые 4 – 1С
 Анализ надо брать из венозной или
артериальной крови - UG
 Седация, аналгезия, миоплегия

 Седация болюсом или титрованием с

ежедневным пробуждением – 1В
 Избегать использование миоплегии,
если нет РДСВ, создавать «окна» для
оценки сознания – 1С
 При сепсис-индуцированном ОРДС при
РО2/FiO2<150 миоплегия не > 48 часов
 Заместительная почечная терапия
при сепсисе
 Показания в новой редакции
расширились
 Одинаково эффективны непрерывные и
прерывистые методики – 2В
 ВВГДФ позволяет контролировать
баланс жидкости при нестабильной
гемодинамике – 2D
 Профилактика тромбозов и стресс-язв

 Нефракционированный гепарин или НМГ - А1

 При высоком риске – НМГ +/- механические
методы – 2С
 Если гепарин п/показан – механические
методы
 Проф-ка стресс-язв: при наличии факторов
риска Н2 блокеры (1А) или ингибиторы ПП
(1В)
 Предпочтительно: ингибиторы ПП (2В)
 Нутритивная поддержка при тяжелом
сепсисе
 В первые 48 часов лучше ЭП, чем в/в глюкоза
– 2С
 Избегать гиперкалорической диеты,
рекомендовано начинать с низкого калоража
– 500 ккал/сутки, увеличивая дозу – 2В
 В первую неделю: лучше ЭП+в/в глюкоза,
чем только ПП – 2В
 Необходимо использовать питание без
иммуномодулирующих добавок – 2С
 Респираторная поддержка при сепсисе
 Увеличилось количество обоснованных
рекомендаций (больше всего по ОРДС)
 Выделяется: средний, умеренный и тяжелый ОРДС
(РО2/FiO2<300, 200, 100)
 Исчезло понятие ОЛП
 Целевой ДО 6 мл/кг должной массы тела (1А)
 Рвдоха не > 30 см вод ст (1В)
 Стратегия ведения при ОРДС: > РЕЕР (2С),
рекрутмент-маневр при рефрактерной гипоксемии
(2С), прон-позиция (2В)
 Головной конец д.б. при ИВЛ поднят на 35-40% (1В)
 Если нет признаков гипоперфузии –
ограничительный режим инфузии (1С)
Прон-позиция (ничком) при ИВЛ больным
с РДСВ
Более опасная для больных и трудоемкая для
персонала, чем использование кроватей КСI.
При травмах грудной клетки невозможна или
противопоказана
 Маркеры С. CRP в диффдиагностике генеза
СПОН и эффективности ИТ.
 CRP – острофазовый белок. Важен для оценки
эффективности эмпирической АНТБ (Ч – 77%, С-
87%)
 При инфекционном ССВО:
нарастание через 4-6 часов, в 2раза выше через 8 ч,
мах через 36-50часов

 Сепсис: СRP > 50 (85 – Руднов В.А.) , СШ>100 мг/л

 При вирусных инфекциях: уровень CRP<
 При печеночной недостаточности – ниже на 50%
(приблизительно)
 Наш опыт. Прокальцитонин.
 PCT – прогормон кальцитонина. В норме –
вырабатывается т. в щитовидной железе. Роль в N -?
 Цитокины IL-6, TNF индуцируют экспрессию генов
PCT в клетках всех органов.
 РСТ при ССВО через 2-4 часа, мах через 8-24 часа,
удерживается в течение всего периода воспаления
 При травме > до 2-3 нг/мл, мах через 1-2 дня,
повторное > - присоединение инфекции
 При сепсисе бактериальном - > 2 нг/мл (от 6 до 200)
 При Гр(-) инфекции выше, чем при Гр(+)
 При вирусном ССВО – ниже 2 нг/мл
 При грибком ССВО ниже, чем при бактериальном
 При паразитарных (малярия) – РСТ резко>>>(600)
 Важнее для исключения С., чем для подтверждения!!
 АНТБ терапия на основе мониторинга РСТ.
Базельский алгоритм (Backer K.L., Christ-Crain M.,
2004,2008)

 1. РСТ <0,1 нг/мл.

Инфекции нет. АНТБ не назначается. Если он уже
вводится – контроль РСТ и продолжение 1-3 суток
 2. РСТ 0,1-0,4 нг/мл.
Тактика та же при стаб РСТ. При крайне тяжелом
состоянии пациента – АНТБ м.б. назначен
 3. РСТ 0,25-0,5 нг/мл
– возможно бакинфицирование. АНТБ показана
 4. РСТ>0,5 нг/мл
– АНТБ обязательна
90 дневная летальность: при РСТ 1-5 нг/мл 35,7%
при РСТ 50-1000 нг/мл 58%
 Наш опыт. Пресепсин – новый маркер сепсиса.
Ч – 87%, С- 78%
 Высокоспецифичный гуморальный белок – медиатор
действия ЛПС, обнаруживается раньше, чем РСТ
 Выделяется в циркуляцию при фагоцитозе
фагоцитами
 У здоровых – верхний референтный предел: 320
пг/мл вне зависимости от возраста и пола
– <200 – сепсис исключен;
– >300 сепсис возможен;
– >500 – высокий риск тяжелого сепсиса
- >1000 – высокий риск тяжелого сепсиса, СШ
«Слабое» место: референтные уровни
Роль печени. Особенности стресс-ответа
при печеночной недостаточности
Эндокринно-
метаболическое
звено
- Нарушен метаболизм
катехоламинов
- Снижена плотность
рецепторов и их
чувствительность
- Продукция и
метаболизм NO
нарушены –
персистирующая
вазоплегия
- Предсуществующая
инсулинорезистентность
Роль печени. Особенности CCВО при
печеночной недостаточности
ССВО
- Снижено содержание
плазмоцитов в
цирротической печени
- Цитокины не
индуцируют реакцию
острой фазы

Т.о. Ограничиваются
реакции
саморазрушения .
Парадокс: Печеночная
недостаточность
«защищает» больного
 Значение SSC 03-12
Практические результаты:
с 2008 улучшилась доказательная база

 Успехи в понимании основных механизмов

формирования полиорганной дисфункции и
выздоровления от нее.

 Активно и повсеместно внедряется идеология

лечения критических состояний, основанных
на рекомендациях SSC

 Усовершенствованные рекомендации 2012

д.б. протестированы на практике и стать
основой для работы
 Вместо заключения.
Теория и практика.

До сих пор я имел смутное представление о данном

предмете. Прослушав вашу лекцию я по прежнему ничего не
понимаю, но уже на более высоком уровне…
Энрико Ферми
Лауреат Нобелевской премии по физике (1938 год)
 Клинический пример. СПОН. Ребенок Б.,
1 год

ПРИ ОБСЛЕДОВАНИИ
 Билиарная атрезия
 Операция Касаи в 2 месяца
 Наблюдение в листе ожидания 3
месяца
 2 госпитализации –
холангиогенный сепсис
 PELD 27
 7,5 кг
Критически больной ребенок?
• Возраст
• Билирубин
• Альбумин
• МНО
• Задержка роста

• Кровотечение
• Инфекция
• Энцефалопатия
• ССВО/СПОН
 Состояние перед операцией
 Кровотечение из ВРВП
 Геморрагический шок
 Постгеморрагическая анемия
(Hb 36)
 Повторное кровотечение
 Начальная стабилизация в
операционной
 Принятие решения о
целесообразности
трансплантации
 Операция
 Трансплантация левого
латерального сектора
23.08.2012г
 Экстремальная гепатэктомия:
спайки  кровопотеря (460
мл = 86 % ОЦК)
 Общая кровопотеря 900 мл /
гемотрансфузия 940 мл
 Общая ишемия 630 минут
 Агепатический период 75
минут
 Питательная энтеростома
 Иммуно- Портальная
супрессия гипертензия

Респираторная
Нарушение
недостаточ-
ность питания

Сепсис
Многократные Декомпрессия
Абдоминальный
релапаротомии силиконовой
компартмент-
пленкой,
(21) синдром
цекостома
 Открытое ведение дефекта
брюшной стенки
 Аутодермотрансплантация
 Портальная гипертензия
 Рецидивирующие кровотечения
 Эмболизация селезеночной а.
 Стеноз воротной вены (80-90%)
 Ангиопластика + стентирование
 Портальная гипертензия
 Рецидивирующие кровотечения
 Эмболизация селезеночной а.
 Стеноз воротной вены (80-90%)
 Ангиопластика + стентирование
 Инфекционные осложнения

 Перитонит – 21 операция
 Пневмония ВАП, назокомиальная
 Сепсис
 Klebsiella pn., Enterobacter spp.,
Pseudomonas aerug.
 Иммуносупрессия

 Задержка назначения такролимуса

 Отмена ГКС
 Острое клеточное отторжение
 Особая схема иммуносупрессии:
такролимус (2), эверолимус (1), ММФ
(600)
Энтеральная недостаточность
 Длительное ПП, Энтеростома
 Мальабсорбция
 Тяжелая энтеральная недостаточность
 Для «+» азотного баланса - до 160 ккал/кг*сутки

5 месяцев
Энтеральная недостаточность
 Тяжелые нарушения обмена Са, Mg, P, D3
 Патологические переломы
Респираторная недостаточность
• Длительная ИВЛ
• Назотрахеальные Безуспешные
интубации экстубации
• Деструктивная пневмония Трахеостомия
• Фиброз в/доли справа
Респираторная недостаточность

 Длительная реабилитация с
трахеостомой
 Трудности в подборе канюли
 Трахеобронхомаляция???
 Фиброз в/доли справа
 Деканюляция на 181 день после
операции
 Выписан на 188 день
после операции
Спустя 9 месяцев
Спустя 2 года
Спустя 3 года