Seminario Nº02: ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

Curso: MORFOFISIOLOGIA I
LINFOHEMATOPOYETICO I
LOS TRES PASOS DE LA AGREGACION
PLAQUETARIA
Lesión vaso Adhesión
Sanguíneo
Agregación

La adhesion de las plaquetas al subendotelio vascular está favorecida por el factor

de von Willebran, el cual forma un puente entre las fibrinas de colágeno en las
paredes de los vasos y los receptores de las glicoproteinas plaquetarias Ib/IX
(GpIbIX). De manera similar , la agregación plaquetaria está mediada por el
fibrinógeno el cual se une a las plaquetas por medio de los receptores de los
receptores plaquetarios del complejo glicoproteina IIb y IIIa (GpIIb-IIIa).
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 2

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Inicialmente se produce la ADHESION, al interactuar las plaquetas con superficies

no plaquetarias como el subendotelio vascular. Esto se sigue de la ACTIVACION Y
SECRECIÓN plaquetarias. Finalmente las plaquetas activadas se adhieren. PDGF:
factor de crecimiento derivado de la plaqueta. 5
1) Adhesión plaquetaria
Comienza con una
interacción de un ligando
que puede ser colágeno,
trombina y/o ADP a un
receptor específico de la
membrana plaquetaria como
Ia, Ib y/o IIb IIIa antes
mencionado. Aquí se
produce la adhesión
plaquetaria primaria. Esto
promueve la activación
plaquetaria.
2)ACTIVACIÓN
PLAQUETARIA
Su efecto final es
producir la liberación del
contenido granular,
formación del tapón y
agregación plaquetaria en
forma amplificada.
Para la descarga del
contenido granular debe
registrarse previamente
un aumento de los niveles
de Ca++ intracelular dado
por la liberación del
 AGREGACIÓN
PLAQUETARIA
La agregación plaquetaria
se logra finalmente por las
siguientes 3 vías
1) Vía del ADP, que
puede venir tanto de las
mismas plaquetas como
de otra fuente.
Recordemos que el
ADP se une al receptor
IIb IIIa de las plaquetas.
2) Vía del Ácido
Araquidónico, que
también puede ser
plaquetario o
extraplaquetario.
VÍAS PRINCIPALES QUE PERMITEN LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA
 Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa
de morbilidad y mortalidad en todo el mundo,
especialmente en las sociedades más desarrolladas
económicamente.
 Sus principales manifestaciones son:

 el síndrome coronario agudo

 la enfermedad cerebrovascular
 la afectación de las arterias periféricas de brazos o
piernas.
 La agregación plaquetaria juega un papel muy
importante en la patogenia de numerosos sindromes
cardiovasculares, entre los que se destaca la
arterioesclerosis.

 Numerosos estudios demuestran que la antiagregacion

plaquetaria, especialmente con AAS (acido acetil-
salicilio) es esencial en la prevención de
complicaciones cardiovasculares en pacientes con
elevado riesgo tromboembolico.
 Obviamente el AAS no esta exento de problemas, entre
los que destacan los efectos secundarios del mismo, su
eficacia limitada en algunos casos clínicos y la
existencia de cierta resistencia a su efecto en algunos
pacientes.
 ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
 Los antiagregantes plaquetarios son fármacos que
actúan sobre la capacidad de agregación de las
plaquetas, mecanismo fisiológico normal de las
mismas para la formación del tapón hemostático. Esta
acción sobre la agregación, que se expresa por una
inhibición de la misma, se utiliza como un recurso
terapéutico de naturaleza antitrombótica en las
enfermedades vasculares arteriales.
 No obstante, uno de los mayores problemas en el uso
clínico de estos agentes es la distinción entre la eficacia
antitrombótica y la interferencia con el mecanismo
hemostático fisiológico plaquetar.

 La utilización de antiagregantes plaquetarios se ha

demostrado como una importante medida de
prevención primaria, es decir antes de que se haya
producido la trombosis, y aplicable a las personas con
riesgo moderado o alto de sufrir un episodio
coronario.
 La prevención secundaria es el conjunto de
intervenciones que se dirigen a los pacientes que ya
han sufrido un evento cardiovascular, y tiene como
objetivo, evitar la repetición de un nuevo episodio, o en
el caso de que éste suceda, que sea lo menos grave
posible.
 Existe una importante gama de fármacos antiagregantes
plaquetarios. Los más importantes son:

 El ácido acetilsalicílico (aspirina), que es el antiagregante

plaquetario más utilizado en la enfermedad cardiovascular.

 Dipirimadol: Tiene propiedades vasodilatadoras y se suele usar

asociado al ácido acetilsalicílico o a otros anticoagulantes orales,
especialmente para prevenir la formación de trombos en personas
con prótesis (válvulas cardíacas) o injertos no biológicos

 Otros antiagregantes son la Ticlopidina y Clopidogrel o los

inhibidores de la glucoproteína IIB-IIIA.
MECANISMOS
 Inhibición de la ciclooxigenasa plaquetaria

 Bloqueo del receptor IIb/IIIa

 Disminución de la agregación producida por ADP

 Los inhibidores de la trombina

Otros mecanismos: por ejemplo los análogos de las

prostaciclinas y los inhibidores de la tromboxano sintasa.
 CLASIFICACIÓN
 Las 5 clases de fármacos más utilizados en ensayos terapéuticos y de los
que se posee más amplia información clínica:
a) ácido acetilsalicílico (AAS) y otros inhibidores de la ciclooxigenasa,

b) inhibidores de la enzima tromboxano-sintasa y de los receptores del

tromboxano,

c) dipiridamol,

d) tienopiridinas y

e) antagonistas del receptor GpIIb/IIIa.

 Otras sustancias con capacidad de interferir la función plaquetar como

PGI2 y análogos, anticuerpos anti-GpIb/IX y anti-factor von Willebrand
o el ácido auríntricarboxílico se encuentran en fase de investigación
clínica
 A.- FÁRMACOS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS DE TROMBOXANO

1.- Inhibidores de la ciclooxigenasa

1.1.- Ácido acetil salicílico (aspirina)

1.2.- Otros antiinflamatorios no esteroides

1.3.- Sulfinpirazona
1.4.-
Triflusal
1.5.- Ditazol

2.- Inhibidores de la tromboxano-sintetasa

2.1.- Ridogrel
2.2.-
Picotamida

B.- FÁRMACOS QUE INCREMENTAN EL AMP CÍCLICO

1.- Activadores de la adenil-ciclasa
1.1.- Prostaciclina
 2.- Inhibidores de la fosfodiesterasa
2.1.- Dipiridamol
2.2.- Metilxantinas

C.- FÁRMACOS QUE ACTÚAN A OTROS NIVELES

1.- Inhibidores de la activación plaquetaria mediada por ADP
1.1.- Ticlopidina
1.2.- Clopidogrel
2.- Inhibidores de la unión de los receptores plaquetarios al fibrinógeno

2.1.- Anticuerpos monoclonales: c7E3

2.2.- Trigramín
2.3.- Péptidos sintéticos
2.4.- Inhibidores no peptídicos

3.- Inhibidores de la adhesión plaquetaria

4.- Inhibidores selectivos de la trombina

Ácido acetil salicílico (aspirina)
 La aspirina es un derivado sintético del ácido salicílico. Se
introdujo en la terapéutica a finales del siglo pasado con
objeto de paliar los efectos irritantes gástricos del ácido
salicílico, convirtiéndose en el analgésico antipirético más
utilizado.
 Entre sus efectos secundarios, el más frecuente son las
molestias gastrointestinales., y que puede causar úlcera
gastrointestinal y hemorragia digestiva.

 Ello ha permitido la extensión de su uso en la prevención y

tratamiento de fenómenos tromboembólicos, mejorando el
pronóstico de los pacientes afectados de estos
procesos, abriendo nuevas vías de investigación de los
procesos inflamatorios y trombóticos.
Dipiridamol
 El dipiridamol es un derivado pirimidínico sintetizado
e introducido en la terapéutica como vasodilatador
coronario, al tener propiedades farmacológicas
similares a la papaverina.
 Tiene propiedades vasodilatadoras y se suele usar
asociado al ácido acetilsalicílico o a otros
anticoagulantes orales, especialmente para
prevenir la formación de trombos en personas con
prótesis (válvulas cardíacas) o injertos no
biológicos. Entre sus efectos secundarios, se
encuentran la cefalea, el vértigo y en ocasiones los
vómitos y diarreas.
Hay evidencia de que la combinación de:
aspirina y dipiridamol
es más efectiva que la aspirina sola
para reducir el grado de progresión
de enfermedad vascular periférica,
así como en la prevención de oclusión
de by-pass aortocoronarios por injertos.
 Un buen fármaco antiagregante plaquetario
será:

 aquel que inhiba las vías de activación plaquetaria

 estimule las de inhibición
 o lo más aproximado a lo ideal, ambas cosas a la vez
El fármaco antiplaquetario ideal
 ser efectivo por vía oral
 tener buena potencia antitrombótica
 estar desprovisto de toxicidad sistémica y de riesgo de
hemorragia significativo.
 Ninguno de los inhibidores plaquetarios disponibles
satisfacen esos requisitos por ahora.
Mecanismos de Acción de los
Antiagregantes Plaquetarios
 FÁRMACOS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS
DE TROMBOXANO

INHIBIDORES DE LA TROMBOXANO
CICLOOXIGENASA A2(AGREGANTE
PLAQUETARIO)

Fosfolipasa A2 + ciclooxigenasa= EN LA PARED VASCULAR

PROSTACICLINA
(ANTIAGREGANTE
PLAQUETARIO).

Inhibe a través de los

Traduciéndose
AINEs (ácido acetil salicílico,
en una acción
la sulfinpirazona, el triflusal
antiagregante
y el ditazol).
 Analgésico antipirético
A) Ácido acetil salicílico (aspirina) más utilizado

Años 60 descubrió uso en la prevención y

acción inhibitoria tratamiento de fenómenos
plaquetaria tromboembólicos

1.- FARMACO CINETICA

Absorción en el intestino y
estomago y su absorción varia se unen a proteínas plasmáticas y
debido a ph gástrico e posteriormente es metabolizado en
intestinal, la velocidad de el hígado
vaciamiento gástrico y la
presencia de alimentos en el
tracto digestivo
 Inhibición irreversible de la
2.- MECANISMO DE ACCIÓN actividad de la ciclooxigenasa
por acetilación del grupo
hidroxilo-serina de dicha
enzima

LAS PLAQUETAS NO
PUEDEN REPONER REDUCCION DE PRODUCCION
LA ACTIVIDAD DE TROMBOXANO A2 (TxA2)
ENZIMATICA

DOSIS DE 4 A 7DIAS EN 50 mg. INHIBEN LA SINTESIS DE Tx A2 Y TAMBIEN

SE EJERCE SOBRE LOS MEGACARIOCITOS

-bloquea también la agregación secundaria inducida por la trombina,

colágeno, ADP o ácido araquidónico, debido a que inhibe la
producción plaquetaria de diacilglicerol
-La aspirina inhibe la formación de prostaciclina por las células
endoteliales.
 Relacionada estructuralmente con
B) Sulfinpirazona la fenilbutazona pero con mínimas
propiedades antiinflamatorias.

Se absorbe en el gastro intestinal Se une a un 95% de proteínas

Alcanzando un pico sérico Y su eliminación es por vía renal
en 2 horas y 30 min.

Es un inhibidor competitivo de la ciclooxigenasa antagonizando

la inhibición irreversible que realiza la aspirina por competición.

Respeta la síntesis de prostaciclina en el endotelio vascular, Además

bloquea la formación de trombina en el subendotelio y protege al
endotelio de lesión química. los efectos antitrombóticos de la
sulfinpirazonas han sido más consistentes en superficies artificiales
que biológicas.
 C) Triflusal ácido-2-acetoxi-4,trifluorometil-
benzoico

No comparte con la aspirina el clásico espectro de acciones analgésicas,

anitérmicas y antiinflamatorias, al menos a las dosis a las que ejerce su
efecto antiplaquetario.

inhibición irreversible de la Su principal metabolito el

ciclooxigenasa plaquetaria HTB, es así mismo un
con mínima acción sobre la inhibidor de la
del endotelio vascular y ciclooxigenasa aunque más
también la fosfodiesterasa débil que el triflusal, pero
plaquetaria potencia el efecto de éste
sobre dicha enzima.
 D) Ditazol

400 mgrs. tres veces al día Su acción es dosis dependiente y

está muy relacionada con los
inhibe la agregación plaquetaria
niveles plasmático

No se excluye la posibilidad de que además de

actuar sobre la ciclooxigenasa inhiba la agregación
plaquetaria por otros mecanismos.
INHIBIDORES DE LA TROMBOXANO-SINTETAZA

Su ineficacia puede ser Estos precursores pueden

debida al incremento en la unirse a sus receptores,
producción de sumándose un efecto
precursores del TxA2 agregante.
(endoperóxidos cíclicos)

son ineficaces cuando las

plaquetas son activadas por
una vía independiente del
TxA2

Los fármacos tienen que tener un potente poder inhibitorio de la

tromboxano-sintetasa y de los receptores del TxA2 para que supriman la
actividad protrombótica de los endoperóxidos y amplifiquen la cooperación
entre las plaquetas activadas y las células vasculares adyacentes para la
generación local de prostaglandinas antitrombóticas.
 A)Rigrodel

Elimina adecuadamente la formación

de TxA2 en pacientes
con infarto de miocardio y
tras angioplastia coronaria

A dosis altas, antagoniza al receptor del TxA2

B)Picotamida

Inhibidor débil de la tromboxano-sintetasa

y antagonista del receptor.
 FÁRMACOS QUE INCREMENTAN EL AMP CICLICO

Los niveles intraplaquetarios del AMP cíclico están regulados

por el sistema de la adenil-ciclasa y por las fosfodiesterasas

Activadores de la Inhibidores
adenil-ciclasa de la fosfodiesterasa

Dipiridamol
Prostaciclina Metilxantinas
HTB
 Es un potente inhibidor de la
agregación plaquetaria,
así como eficaz vasodilatador.

La elevación de la concentración de
AMP cíclico suprime los mecanismos
dependientes del calcio de la
Prostaciclina activación plaquetaria

la agregación, la reacción y
la adhesión plaquetaria

 podría esperarse que el tratamiento con prostaciclina

inhibiese más eficazmente a las plaquetas
que la inhibición del tromboxano o del ADP.
 Sin embargo, el tratamiento en los seres humanos
parece estar limitado por varios problemas
 Dipiridamol

Eleva de niveles intraplaquetarios

de AMP cíclico, impidiendo la acción
de los mediadores de la activación plaquetaria.
 Inhibidores de la activación
plaquetaria mediada por ADP

Impide la fijación
Junto con la ticlopidina inhiben
del fibrinógeno
Simultáneamente
a la plaqueta activada,
la agregación plaquetaria
por
inducida por ADP,
interacción
sin modificar el metabolismo
con el
del ácido araquidónico.
receptor IIb/IIIa.
Inhibidores de la unión de los receptores
plaquetarios al fibrinógeno

 Anticuerpos monoclonales: c7E3

 Trigramín

 Péptidos sintéticos

 Inhibidores no peptídicos
Inhibidores de la adhesión plaquetaria

El colágeno y el factor von Willebrand

interactúan con la glicoproteina Ia/IIa y
la glicoproteína Ib/IX consiguiéndose la
adhesiónde las plaquetas
al endotelio vascular.

Se están elaborando anticuerpos monoclonales dirigidos

contra el factor de von Willebrand o la glicoproteína Ib/IX
que suprimen
la adhesión plaquetaria e inhiben la formación del trombo.
 Inhibidores
selectivos de la trombina ha mostrado jugar
la trombina un papel tanto en la coagulación
como en la agregación plaquetaria
(estimulando la agregación y
La hirudina secreción de las plaquetas)
es un inhibidor
específico
de la trombina
sintetizado por tecnología
recombinante de DNA

inhibe la activación de los factores

de coagulación V, VIII y XIII
previene la trombosis mediada
por plaquetas
y la reestenosis tras angioplastia.