FARMACOMODULACIÓN

 Es el estudio y modificación de una cabeza de serie o prototipo para aportar

mejoras.

 Se puede llegar a mejorar las propiedades farmacológicas en los congéneres

(molécula semejante) del cabeza de serie.
 Se pueden obtener compuestos más simples que mantengan o mejoren la
actividad del cabeza de serie con ahorro de tiempo y dinero.
 Empleo de un mismo método de valoración farmacológica o bioquímica para
toda la serie de compuestos.
FINALIDAD DE LA FARMACOMODULACIÓN
 La farmacomodulación suele emplearse para explorar las propiedades de un
cabeza de serie en relación a los siguientes aspectos:
Estudio preliminar de las relaciones
estructura-actividad

Modificación del espectro de acción

Modificación de la farmacocinética.
FINALIDAD
Modificación de la distribución.

Aumento de la estabilidad química

Desarrollo de sustitutos y copias

terapéuticas.
Estudio preliminar de las relaciones
estructura-actividad

Modificaciones estructurales del

cabeza de serie.

Pueden obtenerse series de fármacos.

Determinación de sus propiedades

farmacológicas.

Características estructurales más

idóneas para una determinada acción.
Modificación del espectro de acción
 Espectro de acción: conjunto de acciones, con sus respectivas potencias, que
presenta un determinado compuesto.
Modificación de la farmacocinética.

 Modificaciones
estructurales
que alteren la
velocidad del
metabolismo y/o
excreción
 Modificación de la distribución.
 Regulación de la distribución del fármaco entre los diferentes órganos y tejidos.
• Introducción de un grupo
• Introducción de un grupo transportador

Uracilo Fenilalanina
• Mecanismos de pinocitosis
• Complejo fármaco-proteína
• Método ADEPT (Terapia profármaco enzima Anticuerpo dirigida)
EJEMPLO
Un ejemplo de esta metodología es la distribución selectiva de
antineoplasticos derivados de la β-haloalquilaminas
• Técnicas biofísicas
Por ejemplo: las formas encapsuladas en liposomas y nanopartículas, así como el
uso de implantes en los que el fármaco se une a un soporte polimérico
(poliolefinas, poliestirenos, poliésteres, poliamidas, etc.), que sirve de
transportador o reserva.
Aumento de la estabilidad química
Desarrollo de sustitutos y copias
terapéuticas.
 Las industrias normalmente compiten por el liderazgo de grupos terapéuticos
de gran demanda social; en estos casos se recurren a las “copias
terapéuticas”.
 Requieren de una menor inversión económica.
TÉCNICAS DE FARMACOMODULACIÓN
Las técnicas de farmacomodulación dependen de:
 Tamaño del cabeza de serie.
 Complejidad estructural del cabeza de serie.

Simplificación
APROXIMACIÓN
DISYUNTIVA

Complejidad APROXIMACIÓN
semejante MODULATIVA

Introducción elementos APROXIMACIÓN

estructurales
adicionales CONJUNTIVA
 Aproximación disyuntiva
Conservación del fragmento esencial
Reducción de la estructura del modelo =
para la actividad o farmacóforo.

Efectos estimulantes centrales Farmacóforo para la acción

anestésica local
Otros ejemplos de aproximación disyuntiva
 Aproximación modulativa
Se basa en modificaciones moleculares caracterizadas por transformaciones limitadas y
conservar aspectos esenciales del modelo.
Apertura de
anillos

Formación de
anillos

Variación del
tamaño del anillo

Reorganización
de anillos

Homología
Tipos de aproximación
modulativa
Vinilogía

Isomerización

Ramificación,
Alquilación y
desalquilación

Saturación de
dobles enlaces

Bioisostería
 a) Apertura de anillos
Se utiliza frecuentemente en el contexto del diseño de copias terapéuticas y que presentan
un interés cuestionable.
b) Formación de anillos
Formación de anillos a partir de estructuras lineales, fusión de anillos.
Ejemplo de compuestos con diferente perfil farmacológico por formación de
ciclos
c) Variación del tamaño de anillo
Es una de las modificaciones que menos alteraciones terapéuticas suele implicar, por lo
tanto es de las más utilizadas en las copias terapéuticas.
d) Reorganización de anillos
Tipo de farmacomodulación que conduce a las variaciones más originales con respecto a
la estructura del prototipo.
 e) Homología
Se entiende por homologo a aquellas moléculas que difieren entre sí por un grupo metileno.
Ejemplo de homólogos difuncionales:

Relación entre la actividad biológica y el número de grupos metileno:

 La actividad farmacológica aumenta con la introducción de grupos
metileno hasta un máximo, a partir del cual comienza a decrecer.
 El homologo mas activo es el que presenta un coeficiente de reparto
mas idóneo para atravesar las membranas lipídicas.
 Las propiedades fisicoquímicas del homologo varian con respecto a
la introducción de grupos metileno.
 f) Vinilogía
El grupo vinilo se comporta como canal conductor de propiedades electrónicas (fenómeno de resonancia)

Se ha aplicado a sistemas conjugados o susceptibles de conjugación, tales como iminas, sistemas

aromáticos, etc.
Los problemas asociados a los vinílogos radican en la formación de metabolitos tóxicos y
los cambios geométricos en la molécula.
Ejemplos de aplicación de Vinilogía:
g) Isomerización
ISOMERÍA DE DOBLE ENLACE (Z Y E ) ISOMERÍA DE POSICIÓN
Antidepresivo Tratamiento en dependencia a opiáceos
ISOMERÍA DE FUNCIÓN

Analgésicos opiáceos
 h) Ramificación, alquilación y desalquilacion
• Ramificaciones: lipofilia  cambios conformacionales o estéreos que
alteren su actividad.
• Alquilación y desalquilacion: cambios en la polaridad de la molécula
i) Saturación de dobles enlaces
 Altera la conformación del fármaco como su capacidad para formar enlaces con la diana
j) Bioisosteria
 Método mas frecuente en farmacomodulacion modulativa
 Equivalencia entre átomos o grupos de átomos (diversos criterios).
Isosteria química
 Langmuir 1919.
 Moléculas isósteras: presentan el mismo numero de átomos y distribución electrónica.
 Similitud en propiedades físicas
Ley del desplazamiento del hidruro

 Grimm, 1925
 Al añadir un átomo de hidrogeno a un átomo con numero atómico ‘’n’’, proporciona una especie con las
propiedades del átomo superior ‘’n + 1 ‘’
 Pseudoatomos con características electrónicas comunes.
Bioisosteros

 Friedman en la década de los cincuenta.

 Grupos o moléculas similares en algunas de sus propiedades físicas o químicas y con el mismo tipo de
actividad biológica.
Parámetros importantes de bioisosteria
 Tamaño o volumen de los grupos
 Ángulos de hibridación
 Distribución electrónica
 Polarizabilidad
 Efectos inductivos
 Cargas
 Dipolos
 Solubilidad en lípidos (lipofilia)
 Acidez (pKa)
 Capacidad de formar enlaces de hidrogeno
Aproximaciones conjuntivas
 Reunión de elementos estructurales de varios modelos con la idea de obtener un nuevo compuesto que
presente propiedades farmacológicas comunes con las de los prototipos.
 Los elementos estructurales están unidos por enlaces covalentes.
 Duplicación molecular
 Hibrido o combinación molecular
 Cursos metabólicos del
compuesto resultante

Los precursores pueden Los precursores NO pueden

regenerarse por proceso regenerarse por proceso
metabólico metabólico
Modificación conjuntiva =
profármaco

Híbridos: