Interacción e

incompatibilidades entre
fármacos y excipientes
EQUIPO 2
ÁLVAREZ FARFÁN DAVID
DEL CARMEN CÉSAR MIRNA CAROLINA
ESPINOZA DE LOS MONTEROS CASAS RAFAEL JONATHAN
GONZÁLEZ VEGA RUBÍ DENISSE
SALINAS CORTÉS REBECA
La estabilidad es dependiente de:

 Estructura química
 Excipientes
 Proceso de manufactura
 Empaque
 Almacenamiento
Inestabilidad
 Física
 Química • Propiedades organolépticas
• Cambio en la • Cambio en la liberación
estructura • Polimorfismo
• Cambio en reología
• Complejación • Cristalización
• Intercambio iónico • Segregación
• Mezcla eutéctica* • Adsorción
¿Qué cinética de degración aplica?

 Usual: primer orden con disminución de rapidez(Agua/impureza)

 Pseudoprimer orden con disminución de rapidez(superficie sólida)
 Hay de orden 0, 1, 2 u otros

 Están limitadas por heterogeneidad y el estado sólido

 Ej: difusión, adsorción
Reacciones de difusión controlada

 Para partículas sólidas esféricas que van reaccionando en la capa

de difusión con el medio(S,L o G)
 La fracción descompuesta está en función del tiempo
Imperfecciones cristalinas como
sitios de reacción
 Estos sitios van creciendo de acuerdo a

Donde :
N= # de sitios
N y k= constantes
T= tiempo
Reacciones que producen líquido

 La cinética se representa por la suma de las cinéticas

correspondientes a la reacción en cada fase (estado)

Donde:
X: producto de la reacción
degradada
S: solubilidad
Reacciones que son limitadas por
agua adsorbida
 Orden 0

 Orden 1

 Donde:
 V= volumen de agua adsorbido
 Concen. De agua
 Concentración del fármaco
 Los estudios de compatibilidad
Fase importante de la preformulación, ya que pueden afectar:
 Naturaleza química
 Estabilidad
 Biodisponibilidad
Conociendo las reacciones de química seca del fármaco se pueden evitar y mejorar
la estabilidad.

Preformulación: Investigación de las propiedades FQ de:

 Fármaco
 Excipientes
 Mezcla
Prevenir incompatibilidades
Acercamiento computacional(uso de bases de datos)

Análisis térmicos
 IST(Prueba de estrés isotérmico)
• Con o sin humedad
• A temperaturas elevadas
• 3-4 semanas
Complementado con HPLC
 DSC(Calorimetría de barrido diferencial)
Complementado con microscopia electrónica de barrido o
hot stage microscopy
Incompatibilidades

 Catalizadores
• Agua (oxidación, Rxn de Miallard, incrementa interacciones)
• Temperatura

 Incompatibilidades
 Fármaco/excipiente
 Fármaco/humedad (más común por humedad superficial)
 ¿Sensible al agua?

Propósito: evitar incompatibilidad. Soluciones:

 Ideal: retemos la preformulación con agua ya que
muchos excipientes son higroscópicos
 Modificar proceso: Aspirina  Granulación vía seca /
compresión directa
 Evitar sales de estearato como lubricantes
 Ocupar excipientes que no sean higroscópicos y
eliminen la humedad (Ej: almidón 1500)
Otros factores de inestabilidad
 pH : Ajustar con Buffer

 Estrés mecánico: incrementa defectos y cantidad

amorfa

 Oxidación: evitar oxidantes o materiales ahumados

Ej: Povidona y PEG pueden contener H2O2org.  Revisar
pureza

 Reacción de Maillard
Reacción de Maillard
Principales incompatibilidades
Sacáridos
 Lactosa cristalina(común)  Reacción de Maillard

Aminophylline (Broncodilatador)
Incompatibilidad: 3 semanas a 60°C
Con lactosa, almidón y glucosa
 Sacáridos

 A Fluoxetina Seproxetina(antidepresivo) por:

• adición de Michael
• Reacción de Maillard

 B Ceronapril
• Reacción de Maillard con lactosa
• Detección con IST(3 semanas 50°C)

 Otros: metformina, Aciclovir, Ranitina clorhidato…

 Otros sin aminas: Fluconazol y Pefloxacino
 Otros: Glipiz(diabetes) con meglumina (glicero/cosolvente)
Estearatos

 Estearato de Magnesio(común)

 Lubricante.

 Incompatible con: ácidos fuertes, álcalis y sales de hierro.

 Evite mezclar con materiales oxidantes fuertes.

 No puede utilizarse en productos que contengan aspirina,

algunas vitaminas y la mayoría de las sales alcaloides.
 Aspirina
 Sensible a la humedad.

 Degradación: presencia de agua y pH alcalino.

 Forma: ácido salicílico, ácido salicil salicílico y ácido

acetil salicil salicílico

 Mecanismos propuestos de incompatibilidad:

 Aspirina + hidrocloruro de fenilefrina ->descomposición
completa en 16 días (acetilación directa).
 Impurezas de MgO en el estearato de magnesio catalizan la
degradación creando un entorno de pH alcalino.
 Reducción en Pf del AAS, generando una capa líquida sobre
la superficie de las partículas de estearato de magnesio,
acelerando así la descomposición.
 Captopril (hipertensivo)

 Mezcla de captopril + estearatos metálicos antes y

después de la trituración -> diferentes resultados en
estudios DSC,TGA y FTIR
 Molienda acelera interacción de estado sólido de captopril
con estearato de magnesio.

 Otros: glimepirida, cefalexina, glipizida, ibuproxam, indometacina,

ketoprofeno, penicilina, oxacilina.
 Sales de estearato: evitarse como lubricantes de tabletas si el p.a. está
sometido a degradación catalizada por iones.

 Efecto degradativo: se inhibe en presencia de ácido málico, hexámico y

maleico.

 En algunos Interacciones pueden no ocurrir en el nivel de uso típico de

estearato de magnesio (0,25% a 0,5%).

 Tiempo de mezcla: puede afectar directamente al tiempo de desintegración

y disolución del fármaco.
Povidona
(PVP, polivinilpirrolidona, copovidona)

 Desintegrarte; potenciador de la disolución;

agente suspensor; aglutinante y forma
película.

 Forma aductos moleculares en solución con

sulfatiazol, salicilato sódico, ácido salicílico,
fenobarbital, tanino y otros compuestos.

 Afecta eficacia de algunos conservantes, por

la formación de complejos.. Ej. Timerosal
 Sulfatiazol (antimicrobiano)

 Atenolol (antihipertensivo)
 Cambios en termogramas DSC de una mezcla
fármaco-excipinte: potenciada por el agua libre
(no unida) de la PVP.
 Interacciones mayores por humedad, modifica
estructura cristalina.

 Haloperidol
 Fuerte interacción con PVP por estrés mecánico.
 Otros: ibuproxam, indometacina, ketoprofeno, clenbuterol y temazepam.

 En % de 2-5 no resultar perjudicial para muchos fármacos.

 Niveles superiores para aplicaciones especializadas tales como la

formación de dispersiones amorfas, las interacciones pueden ser nocivas.

 Contiene trazas de peróxidos sin reaccionar que pueden oxidar ciertos

p.a. (Ranitidina)
Fosfato dicálcico dihidratado
(DCPD, Emcompress )
 Relleno en formulaciones de tabletas.

 Agente de pulido dental en pasta de

dientes con monofluorofosfato de sodio.

 Diluyente más común para comprimido.

 Susceptible a deshidratación a
temperaturas bastante bajas en
presencia de vapor de agua.

 Incompatibilidad: fármacos ácidos y

sales de sodio de fármacos poco solubles
en agua debido a su naturaleza alcalina
 Temazepam (hipnótico benzodiazepínico).
 Oxprenolol hidrocloruro(antihipertensivo). DSC
 Β-lapacona (antitumoral)
 promueve deshidratación de DCPD a temperaturas más bajas, a la misma temperatura que
el intervalo de fusión del fármaco.

 Ceronapril -> HPLC. Se degradó 2.5% después de 3 semanas de

almacenamiento.
 Producto de degradación formado por un proceso oxidativo que no se predijo en
preformulación.

 Otros: famotidina, ácido nalidíxico, quinapril y metronidazol

Polímeros Eudragit
 Copolímeros derivados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico.

 Propiedades f-q de los diferentes polímeros determinadas por grupos funcionales.

 Disponibles en diferentes formas físicas (dispersión acuosa, gránulos de

solución orgánica y polvos).

 Uso: administración dirigida y controlada de fármacos (en formulaciones de

revestimiento entérico por su capacidad para controlar la liberación del
fármaco dentro de un estrecho rango de pH.)

 Naturaleza ácida de algunos polímeros -> incompatibilidades con ingredientes

activos.
 AINEs: Diflunisal, flurbiprofeno y piroxicam> interacciones electrostáticas con los
grupos amonio presentes en el polímero.

 Ibuprofeno (AINE): interacción física y química con grupo carboxílico del

ibuprofeno producida por interacciones electrostáticas y / o enlaces de
hidrógeno con los grupos de amonio cuaternario en Eudragit RL-> inhibiendo
dispersión uniforme en la red de polímeros y afectando carga del fármaco y su
perfil de liberación.

 Ranitidina(antiulceroso): interacción tipo enlace de hidrógeno, entre el grupo de

amina terciaria protonada del fármaco y un grupo funcional sobre el polímero.
Celulosa
 Metilcelulosa:
 Agente de recubrimiento, emulsionante, agente de suspensión,
desintegrante, aglutinante, viscosante
 En formulaciones farmacéuticas orales y tópicas. También en
cosméticos y productos alimenticios.
 Incompatibilidad: clorhidrato de aminacrina, clorocresol, cloruro de
mercurio, fenol, resorcinol, ácido tánico, nitrato de plata, cloruro de
cetilpiridinio, ácido p – hidroxibenzoico, ácido paminobenzoico,
metilparabeno, propilparabeno y butilparabeno.

 Celulosa microcristalina(MCC):
 Adsorbente, agente de suspensión, diluente, desintegrante, relleno
inactivo en tabletas, espesante y estabilizantes en alimentos
procesados.
 Incompatibilidad: agentes oxidantes fuertes.
 Hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa, HPMC)

 Material bioadhesivo  Agente de liberación

modificada
 Agente de recubrimiento
 Mucoadhesivo
 Agente de liberación
controlada  Agente modificador de la
liberación
 Dispersante
 Solubilizante
 potenciador de la disolución
 Estabilizante
 Emulsionante
 Agente de suspensión
 Estabilizador de emulsión
 Agente de liberación sostenida
 Agente de liberación
prolongada  Aglutinante
 Agente formador de película  Espesante
 Espumante  Viscosante
 Ayuda a la granulación

Incompatibilidad: algunos agentes oxidantes.

Dado que es no iónico no se compleja con sales metálicas o compuestos orgánicos iónicos para
formar precipitados insolubles.
 Maleato de enalapril: velocidad
de degradación acelerada.
 Reducción en el calor aparente de
fusión.

 HPMCAS: no recomendados
para p.a. que contienen grupos
hidroxilo debido al potencial de
formación de éster con ácido
succínico y / o ácido acético.
 Dyphilline (Asma bronquial)
Polietilenglicol (PEG)
 Usos:
 Ejemplo:
La aspirina sufre descomposición de pseudo-
- Lubricante primer orden en combinación con varios
- Cosolvente grados de PEG debidos parte a
transesterificación para formar ácido salicílico
- Dispersante y PEG acetilado.

> La pureza del PEG juega un papel

muy importante en la degradación
de las drogas.
Polisorbato 80.
 Ejemplo:
 Usos:

El ibuprofeno mostró una incompatibilidad

- Tensoactivo con el polisorbato 80 en comprimidos
- Emulsionante almacenados durante tres semanas a 70ºC /
75% HR.
Lauril sulfato de sodio (SLS)

 Usos, en formulaciones orales  Ejemplo:

sólidas como:
Incompatibilidad entre el fármaco
- Tensoactivo antidiabético clorpropamida y SLS. Se
observó una disminución considerable de la
- Humectante
velocidad de disolución de la
clorpropamida a partir de comprimidos que
contenían SLS después de 6 meses de
almacenamiento a 40ºC / 75% HR.
Quitosano

 Usos:
- Desintegrante de tabletas
- Producción de formas sólidas de
liberación controlada.
 Ejemplo.
La solubilidad del piroxicam y su
disponibilidad biológica aumentó 10
veces cuando se mezcló con quitosano.
Óxido de magnesio
 Ejemplo.
 Usos: Se ha informado de una reacción sólido-
- En antiácidos como ingrediente sólido en mezclas 1: 1 y 2: 1 de ibuprofeno
activo. / óxido de magnesio almacenado a 55ºC.
- Modificador del pH.
Dióxido de silicio (sílice)

 Ejemplo.
 Usos:
El uso de SiO2 como excipiente debe
- Deslizante. evitarse en las formulaciones que contienen
maleato de enalapril, ya que puede actuar
como un catalizador en la descomposición
térmica del fármaco.
Carbonatos

 Ejemplo.
La adición de sales de carbonato solubles
acuosas, tales como carbonato de sodio,
comprometió la estabilidad del adefovir
dipivoxil en el estado sólido, aumentando la
hidrólisis del fármaco.
Otras incompatibilidades:
Resumen.

 Las interacciones / incompatibilidades fármaco-excipiente son las principales

preocupaciones en el desarrollo de la formulación.

 La selección del excipiente apropiado durante los estudios de preformulación es de

primordial importancia.

 Las interacciones ácido-base y las reacciones de Maillard son probablemente las

interacciones API excipientes más comunes reportadas.

 Debe evitarse el uso de lactosa como diluyente para los ingredientes farmacéuticos
activos que contienen aminas.
 Los excipientes alcalinos tales como DCPD no deben usarse en la formulación de
fármacos ácidos.

 El uso de Eudragit RL debe evitarse con fármacos que contienen un grupo

carboxilo.

 En muchos de los ejemplos discutidos anteriormente, la incompatibilidad es

evidente a temperaturas elevadas o en proporciones de concentración
excesivamente altas de excipiente.

 Una vez que las reacciones de estado sólido se entienden en un sistema

farmacéutico, se pueden tomar las medidas necesarias para evitar la reactividad
y mejorar la estabilidad de almacenamiento para los productos farmacéuticos.
Papel del agua (humedad).
 El agua existe en equilibrio con la
atmósfera en un estado absorbido o
adsorbido por los componentes sólidos y
tiene mayor movilidad molecular.
 La actividad del agua es un indicador
directo de la cantidad de agua libre,
agua móvil en el sistema
 El Papel del agua en la inestabilidad física Disminución de la disolución y
desintegración de la dosis sólida Las formas sobre la estabilidad son a
menudo inducidas por la absorción de humedad en la comprimidos
durante la fabricación y / o almacenamiento.
 Ralentización de la disolución y el aumento en la resistencia a la tracción
de una formulación de comprimido que contiene povidonacomo un
aglutinante, pero no una que contenga hidroxipropilcelulosa (HPC). Estos
efectos se atribuyeron a la absorción de humedad por PVP causando
depresión de su temperatura de transición vítrea (Tg
Papel del agua en la inestabilidad
química
 Los excipientes que adsorben fuertemente el agua
 El agua puede prevenir la degradación del fármaco al limpiar el agua un sistema
cerrado
 Por otro lado agua en excipientes tales como celulosa microcristalina altamente
reactivo
 Esto fue la razón de la mayor tasa de degradación hidrolítica
 Las moléculas de agua en un sistema pueden medirse directamente por
resonancia magnética nuclear (RMN) y dieléctrico
 El agua sorbida plastifica los sólidos amorfos reduciendo el temperatura de
transición vítrea, Tg
 La desorción de sorción de humedad isotermas a menudo presentan una
histéresis, que son indicativo de la forma en que el agua reacciona con el
sistema. interacción de agua se reunieron en una fase de desarrollo
Cambios en la Liberación de Drogas

 La inestabilidad física en las formas de dosificación también se ha

encontrado plazo de cambio en la liberación o disolución del fármaco.
Significativamente
 a liberación de fármacos es a menudo un resultado del excipiente de
fármaco y excipiente excipiente interacciones físico-químicas en la
dosificación formulario.
 Los cambios que implican fenómenos como los cambios en porosidad o
densidad del comprimido, cambio en la forma del fármaco sustancia (por
ejemplo, polimorfismo, hidratos y sales), o características de desintegración
reducidas debido al excipiente interacciones.
PH microambiental

 Los excipientes pueden tener un pH superficial ácido o básico

dependiendo sobre su naturaleza química y composición.
 Para excipientes solubles, el pH de la solución excipiente es un indicador
simple del pH impartido por los excipientes estado sólido Para excipientes
insolubles.
 los excipientes que modifican el pH pueden resultar en la formación de la
forma de ácido libre / base del fármaco. Si la forma de ácido / base libre
es más inestable que la sal , esto conduciría a una mayor degradación.
INESTABILIDAD FÍSICA

 El mecanismo general de estas Las

reacciones implican la reacción
del compuesto de amina con la
forma abierta del carbohidrato
para formar un ion de imminio
 Cambios en la Liberación de
Drogas La inestabilidad física en
las formas de dosificación
también se ha encontrado plazo
de cambio en la liberación o
disolución del fármaco
INESTABILIDAD QUÍMICA
 Interacción directa de fármaco y excipiente
cuando un grupo funcional en la molécula
del fármaco está involucrada en la reacción
con un grupo sobre el excipiente que da
como resultado la formación de enlaces
entre las dos moléculas. El ataque
nucleofílico por el amina de la molécula de
fármaco en el grupo carbonilo de el azúcar
reductora es un ejemplo típico de esta
droga directa excipiente . El intermedio
hemiaminal resultante es típicamente
inestable y generalmente elimina el agua
forma de imina o ión iminio.
 Las reacciones observadas en los productos farmacéuticos
son hidrólisis, deshidratación, isomerización, eliminación,
ciclación, oxidación, fotodegradación e interacciones
específicas con la formulación componentes (excipientes y sus
impurezas).
Interacciones fármaco-excipiente

 Los excipientes pueden mejorar degradación del fármaco

a través de un producto químico
 El excipiente reacciona directamente con la molécula del
fármaco, actúa catalizador para una reacción química
que es la molécula del fármaco susceptible de, o
modifica el pH del microambiente.
Catálisis de reacción de degradación de
fármaco por un excipiente

 El excipiente actúa como catalizador en la degradación del fármaco

 Reacciones del estado sólido: Colisiones controladas de especies reactivas y

catalizador (Diffusion Controlled Reactions) facilitadas por plastificación del
agua adsorbida, iniciadas en la imperfecciones del cristal (movilidad
molecular)
 Mecanismos de degradación en fase acuosa aplicables en el estado sólido.
Catálisis Nucleofílica

 Por excipientes polihidroxilados para hidrólisis de éster

 Análisis cinéticos en solución sugieren que la catálisis nucleofílica de ésteres

e hidrólisis de aminas por compuestos polihidroxilados está atribuida más al
anión nucleofílico alcóxido (RO-) que al grupo hidroxidilo no ionizado (ROH).
 Otros reportes sugieren que el mecanismo nucleofílico procede vía ataque
nucleofílico por el ion alcóxido en el éster o amida resultando en la
formación de un intermediario azúcar éster que rápidamente se hidroliza
para formar ácido.
 Reacción de aminas primarias con
ácido maleico. La adición de
Michael es una reacción de adición
nucleofílica, en la cual un carbanión
o amina primaria (nucleófilo) se
adiciona a compuestos carbonil α,β-
insaturados
Azúcares reductores Mecanismo de catálisis de los
azúcares reductores del
amino alcohol amida
hidrólisis

 Los azúcares reductores han

reportado facilitar la hidrólisis de
una amida por otro mecanismo.
 La formación de hemiacetal entre
la hidroxil serina y el grupo
carbonilo de la glucosa .
 El grupo hemiacetal
consecuentemente forma un
intermediario cíclico.
 Hidrólisis del enlace imino en este
intermediario rinde los productos
de hidrolisis del enlace peptídico.
Formación de hemiacetal entre el
hidroxilo y el carbonilo del azúcar
reductor
Efecto del pH de los excipientes

 Ejemplos:
 Tasa de degradación de
muchas moléculas en función  Desintegrantes-
del pH Croscaramelosa sódica,
glicolato sódio de almidón
 pH microambiental de la
forma sólido determinado por  Diluentes- Carbonato de
el API + excipientes calcio, fosfato dicálcico

 Excipientes con grupos  Lubricantes- Estearato de

funciones ionizables modifican magnesio, ácido esteárico.
pH de la formulación
Interacciones físicas que llevan a
la inestabilidad química
 Común que el fármaco con inestabilidad inherente exhiba más degradación
en la forma sólida de dosificación comparada al API
Interacciones del fármaco con
impurezas de los excipientes

 Peróxidos: Atamente reactivos

 Tienden a formar N-óxidos y otras impurezas oxidantes
 En FF, alquil peróxidos (ROOR’) o hidroxiperóxidos (ROOH). Ambas especias muy
lábiles degradándose a radicales hidroxilo (*OH) o alcoxilo (RO*)
 Hidroperóxido (HPO), impureza común a nivel de trazas que se encuentra en
excipientes cmo polietilenglicol PEG, Povidona PVP, hidroxipropil celulosa y
polisorbato.
Control de ROS

 Croscaramelosa sódica actúa como scavenger de estas

especies reactivas.
 Farmacopea Europea no permite más de 400 ppm de
peróxidos en crospovidona.
 Proveedores venden crospovidona “libre de peróxido”
 estudio de estabilidad usando lotes de excipientes
representando un rango de concentraciones de peróxido.
 Tratamiento con silicatos disminuye los niveles de peróxido
 Incorporar antioxidantes a la formulación
Aldehídos y ácidos

 Fármacos con grupos amino o  Formladehído reacciona con

hidroxilo puede reaccionar con el fármacos con grupo amino para
ácido fórmico o formatos para formar aductos N-formil (hemi
formar amidas o ésteres aminales) que después pueden
reaccionar para formar dímeros.

Entrecruzamiento de la gelatina de las

cápsulas otros excipientes como con el PEG
glicolato sódico de almidón,
croscaramelosa sódica, almidón de maíz
 Reacciones de fármacos con
grupo amino o hidroxilo
reaccionando con ácido
fórmico, formatos y
formaldehído forman amidas o
ésteres respectivamente
Control de aldehídos y ácidos

 Análisis continuo de  Minimizar uso de PEG

formaldehido.
 Disminuir impacto de PEG
 Análisis de disolución de
cápsulas de gelatina con y con antioxidantes como
sin enzimas. BHA
 Cambiar la gelatina por  Modificar empaques:
HPMC Menor permeación de
 Evitar excipientes con O2 de la atmósfera.
potencial de ser
degradados a especies
como azúcares reductores.
Ej: Maltitol
 Metales.
Ensayos de estabilidad acelerados y sus
limitaciones:

 Por razones de seguridad, las - Se utilizan para mejorar la comprensión

cantidades residuales de mecanicista de la estabilidad
catalizadores metálicos o fisicoquímica, así como para determinar la
reactivos metálicos se controlan fecha de vencimiento de los productos
estrictamente en el fármaco y en farmacéuticos.
los excipientes.
 Los límites tolerables pueden ser  Se utiliza una ecuación de Arrhenius corregida
identificados al realizar un estudio por humedad para estimar el efecto
de estabilidad acelerada. combinado de la temperatura y la humedad
sobre la velocidad de formación de un
degradante particular.
Estudios de compatibilidad de
excipientes.
 Las incompatibilidades significativas de fármaco-excipiente se buscan
rutinariamente para ser identificadas prospectivamente en una serie de
estudios que se clasifican en general como estudios de compatibilidad.

 Los estudios de compatibilidad a menudo se llevan a cabo con una alta

dilución del fármaco en el excipiente para aumentar la proporción de
especies que reaccionan.

 A menudo el agua y otros potenciadores como la luz y el peróxido de

hidrógeno se incluyen para evaluar su papel en la aceleración de
interacciones fármaco-excipiente.

 La observación física de las muestras del estudio constituye la base inicial

de la evaluación de la compatibilidad del excipiente.
 Aunque los estudios de compatibilidad representan
una herramienta vital de detección para identificar
y evitar incompatibilidades graves al seleccionar
una formulación sus limitaciones inherentes y baja
tolerancia (concentración aceptable) para las
impurezas en los productos farmacéuticos
requieren con frecuencia estudios más profundos.