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Biológicos e infecciones

Juan Camilo Sarmiento-Monroy, MD, MSc.


Centro de Dermatología y Reumatología FUNINDERMA
Centro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes CREA
04-Mar-2016, Bogotá
Conflicto de Interés
Ninguno por declarar
Contenido
1. Terapia biológica
2. Panorama general
3. Infecciones oportunistas
4. Tuberculosis
5. Perfil infeccioso y farmacodinamia
6. Estudios en vida real
7. Terapia biológica segura
8. Estratificación del riesgo
9. Vacunación
10. Conclusiones
Etanercept (1998) Etanercept* (2007)

Infliximab (1999) Infliximab* (2015)


Adalimumab (2002)
Golimumab (2009)
Certolizumab pegol (2009)

Abatacept (2005-2011)
Rituximab (2006)
Tocilizumab (2010-2015)

Anakinra (2001) Ustekinumab


(2013)
Belimumab (2011)

Secukinumab (2014)

1975 1988 1995 1998 2000 2005 2010 2015

mAbs MTX + LEF Scott DL. Clin Pharmacol Ther. 2012


Imágenes reproducidas con autorización de los pacientes
Terapia Biológica:
algunas opciones

AR

SpA LES
1 2 3 4 5
Co-
anti-TNF anti-IL6 anti-CD20 anti-Blys
estimulación
Etanercept
Infliximab Tocilizumab Abatacept Rituximab Belimumab
Adalimumab

Golimumab
Certolizumab
pegol
Adaptado de: van Vollenhoven RF. Nat Rev Rheumatol. 2011
Terapia Biológica:
perfil de seguridad

Singh JA et al. Lancet. 2015


Thyagarajan V et al. Semin Arthritis Rheum. 2012
Terapia Biológica:
panorama general

Riesgo de infección
• Infecciones oportunistas: Mycobacterias, virus (HZ), hongos
(invasivas), Pneumocystis jirovecii, parásitos.
• Impacto en morbimortalidad.
• Confusión por indicación (actividad, uso de GC).
• Infecciones serias: varios meta-análisis publicados a la fecha,
resultados no consistentes, limitaciones.
• Mayor riesgo en los 2 primeros años de tratamiento.
• Estratificación individual del riesgo.
• Evidencia: múltiples ensayos clínicos, estudios de extensión,
registros y estudios de vida real.
Singh JA, et al. Lancet. 2015
Lahiri M et al. Best Prac & Res Clin Rheum. 2015
Kopylov U, Afif W. Gastroenterol Clin N Am. 2014
Infection profile in Colombian patients with
Rheumatoid Arthritis: a single-center experience
Juan Camilo Sarmiento-Monroy, Iván Enrique Rodríguez-Mantilla, Nicolás Molano-
González, Mónica Rodríguez-Jiménez, Adriana Rojas-Villarraga, Rubén Darío Mantilla.

Estudio de corte transversal. 442 pacientes Colombianos con AR (ACR 1987).


82.8% mujeres, edad media 54.3±12 años.
Subfenotipos: seropositivos (FR 93.8%, anti-CCP 86.8%), 46.5% erosivos.

TB Latente (n=60) Infecciones n


• Glucocorticoides 58 (96.6%)
• Terapia biológica 43 (71.6%) VHA 20
VHB 4
– anti-TNF: 24 VHC 2
– anti-IL6: 5 IVU 13
– anti-CD20: 8 NAC 10
– anti-CD80/86: 23 Candidiasis 2
Lues 2
Chikungunya 7
Herpes Zóster (n=25)
Tejidos blandos 4
• Glucocorticoides 25 (100%) Histoplasmosis 2
• Terapia biológica 19 (76%) TRS 8
Sarmiento-Monroy JC, et al.
Terapia Biológica e
Infecciones Oportunistas
Biologic therapies in rheumatoid arthritis and the
risk of opportunistic infections: a meta-analysis.
RSL (PubMed, EMBASE) -2013, 70 RCT (32,504), bDMARDs (21,916) vs. controles (10,588).
bDMARDs: IFX, ADA, ETN, GOL, CZP, ANK, TCZ, ABA, RTX.
El uso de terapia biológica se asocia con infecciones oportunistas,
especialmente infecciones por Mycobacterias y virus.

Kourbeti IS, et al. Clin Infect Dis. 2014


Adverse effects of biologics: a
network meta-analysis
and Cochrane overview.
RSL (Cochrane, MEDLINE, EMBASE) -2010. 163 RCT (50,010), 46 OLE (11,954). No VIH/SIDA.
Mayor riesgo de reactivación de TB (OR 4.68, 95% CI 1.18–18.60).
El uso de terapia biológica se asocia con infecciones serias.

Singh JA, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011


Risk of serious infection in biological treatment of patients with
rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis

RSL (MEDLINE, EMBASE, Cochrane, CT) -2014. 106 RCT (42,330).


9 bDMARDs analizados, comparados con csDMARDs.
Asociación con un aumento en el riesgo de infecciones serias con el uso de biológicos en dosis
estándar y altas, así como en aquellos expuestos previamente a csDMARDs.

Singh JA, et al. Lancet. 2015


Risk of serious infection in biological treatment of patients with
rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis

525 infecciones serias  342 en biológico ± csDMARDs  183 en monoterapia con csDMARDs.
Tendencia del riesgo en función del tiempo (número de biológicos aprobados).
El uso de terapia biológica se asocia con infecciones serias.

Singh JA, et al. Lancet. 2015


Risk of Herpes Zoster in Patients With Rheumatoid
Arthritis According to Biologic Disease-Modifying Therapy

• Cohorte retrospectiva, Registro Medicare (2006-2011).


• 29,129 pacientes adultos mayores.
• Inclusión: uso previo de biológico, sin historia de malignidad ni
poliautoinmunidad.
• Inicio de seguimiento: nuevo biológico.
• Final: incidencia de HZ, falta de adherencia (30 días), diagnóstico de
malignidad u otra enfermedad autoinmune, pérdida de cobertura médica,
tiempo (2011).
• Regresión Cox ajustada por posibles variables confusoras.

ABA 28.7%, ADA 15.9%, RTX 14.8%, IFX 12.4%, ETN 12.2%, TCZ 6.1%, CZP 5.8%, GOL 4.4%.
Proporción de pacientes vacunados 0.4% (2007)-4.1% (2011).
Antecedente de vacunación HZ (HR: 0.79, 95% CI: 0.39-1.61).

Yun H, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2015


Risk of Herpes Zoster in Patients With Rheumatoid
Arthritis According to Biologic Disease-Modifying Therapy

423 casos de HZ, diferencia no significativa con HR ajustados.


El uso de glucocorticoides se encuentra asociado con HZ.

Yun H, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2015


Terapia Biológica y
Tuberculosis
Tasas de incidencia estimada de TB, 2014

Informe mundial sobre la Tuberculosis (OMS), 2015


Tasa de incidencia notificada de TB, 1993-2008

Plan Estratégico Colombia Libre de Tuberculosis 2010-2015


Tasas de mortalidad estimada por TB, 2014

Informe mundial sobre la Tuberculosis (OMS), 2015


Tasa de mortalidad por TB, 1985-2014

Informe mundial sobre la Tuberculosis (OMS), 2015


Terapia Biológica y
Tuberculosis
Epidemiología
• Mayor incidencia (41/100,000 personas/año)
en pacientes con AR expuestos a Terapia
Biológica (vs. 6.2).
• Cambio de perfil en países endémicos para TB.
• Aproximadamente un tercio de los paciente
con screening negativo para TB realizan alguna
conversión de las pruebas (PPD/IGRA) durante
el tratamiento con anti-TNF.
• Considerar la posibilidad de infecciones por
Micobacterias no tuberculosas.

Hatzara C, et al. Ann Rheum Dis. 2014


Robert Horsburgh C, Barry CE. N Engl J Med. 2015
Guidance for the management of patients with latent
tuberculosis infection requiring biologic therapy in
rheumatology and dermatology clinical practice
SAFEBIO (Italian multidisciplinary task force for screening of tuberculosis before and during biologic therapy)

Revisión de la literatura, guias basadas en evidencia.


Alto riesgo para reactivación de TB: anti-TNF (MAb).
Bajo riesgo: ETN (-cept).
Riesgo bajo/ausente: biológicos con otras dianas terapéuticas (UTK).
Estratificación del riesgo según factores propios del paciente y farmacológicos.

Paciente RR csDMARDs RR
Silicosis 30 Leflunomida 11.7
ERC 25 Ciclosporina 3.8
Rx de tórax típica de TB 19 Metotrexate 3.4
TB reciente (<2 años) 15 Glucocorticoides 2.4
Exposición a TB 10.1 Otros (SSZ, AZA, CQ) 1.6
Espondilitis anquilosante 3.9
Artritis reumatoide 3.6
Cantini F, et al. Autoimmun Rev. 2015
Risk of tuberculosis in patients with chronic immune-
mediated inflammatory diseases treated with biologics and
tofacitinib: a systematic review and meta-analysis

RSL (MEDLINE, EMBASE, Cochrane) -2013. 100 RCT (75,000), 63 LTE (80,774 pt-año).
Riesgo de TB activa en pacientes tratados con bDMARDs y tsDMARD (TOF).
31 casos de TB (anti-TNF), 1 con ABA, ninguno con RTX, TCZ, UTK, TOF.

Souto A, et al. Rheumatology (Oxford). 2014


Risk of tuberculosis in patients with chronic immune-
mediated inflammatory diseases treated with biologics and
tofacitinib: a systematic review and meta-analysis

LTE. Mayor riesgo para anti-TNF (Mab) (IR: 307, 95% CI: 184.79–454.93) >
ETN (IR: 65.01, 95% CI: 18.22–136.84) > RTX (IR: 20, 95% CI: 0.10–60).
Drug Tasa de incidencia por 100,000 pacientes-año (95% CI) TB Pt-año

Souto A, et al. Rheumatology (Oxford). 2014


Tuberculosis in patients treated with anti-TNF living in an
endemic area. Is the risk worthwhile?

Unidad de Inmunología Clínica y Reumatología, Clinica Universitaria Bolivariana, Medellin.


Cohorte 440 pacientes con AR, 66 (15%) recibieron anti-TNF (IFX, ADA, ETN).

Rojas-Villarraga A, et al. Biomedica 2007


Follow‐up results of isoniazid chemoprophylaxis
during biological therapy in Colombia
Fundación Antioqueña de Infectología, 221 pacientes con terapia biológica (2010-2014).
LTBI 98.7%, 100% profilaxis con INH (2-9m).
7 pacientes (3.2%) TB activa (2-12m de tratamiento anti-TNF).
32 pacientes (17.2%) intolerancia/toxicidad por INH.

Cataño JC, Morales M. Rheumatol Int. 2015


Terapia Biológica:
perfil infeccioso según molécula
Terapia Biológica:
Perfil según molécula
Estructura
• Mejor perfil de seguridad para proteínas de fusión (ABA, ETN).
bDMARDs vs. csDMARDs
• La probabilidad de hospitalización debido a infecciones serias
es similar entre los anti-TNF y los csDMARDs.
Terapia combinada-dosis
• La terapia biológica en combinación, y a dosis altas se asocia
con una mayor prevalencia de infecciones serias.
Mecanismo de acción
• Mejor perfil de seguridad (TB) para Ustekinumab vs. anti-TNF.

Brassard P, et al. Clin Infect Dis 2006


Tubach F, et al. Arthritis Rheum 2009
Ensayos clínicos vs.
Estudios en vida real
Terapia Biológica
Eficacia y Seguridad: RCT
anti-TNF
Etanercept
TEMPO, ADORE, ERA,
ETA, COMET, TEAR,
JESMR, CAMEO
Infliximab Tocilizumab Rituximab Abatacept Belimumab
ASPIRE, ATTRACT,
RISING, BeST, SWEFOT,
RISING, RRR
ADACTA DANCER AGREE, AIM, BLYSS 52
Adalimumab SAMURAI, SATORI, REFLEX ATTAIN, ATTEST, BLYSS 76
ARMADA, PREMIER,
STAR, GUEPARD,
AMBITION, ACT- SUNRISE ASSURE, ARRIVE
CONCERTO, OPERA, RAY, ACT-STAR, SWITCH-RA
AMPLE, ALLOW,
HONOR, HIT HARD, ACT-SURE
OPTIMA ACCOMPANY,
OPTION, TOWARD,
Golimumab ACQUIRE
RADIATE, TAMARA,
GO-BEFORE, GO-AFTER
GO-FORWARD,
SURPRISE, ADJUST
GO-FURTHER FUNCTION AVERT
Certolizumab SUMMACTA Yamaoka K et al. Expert Opin Pharmacother. 2014
RAPID1-2, FAST4WARD, Maloney DG. N Engl J Med. 2012
REALISTIC, CERTAIN Boyce, et al. Clin Ther. 2012
Subcutaneous Abatacept in patients with
Rheumatoid Arthritis: a real-life experience
Juan Camilo Sarmiento-Monroy, Catalina Villota-Eraso, Marta Juliana Mantilla-Ribero,
Nicolás Molano-González, Mónica Rodríguez-Jiménez, Adriana Rojas-Villarraga,
Rubén Darío Mantilla.

86% mujeres, edad media 55±12 años, duración de la enfermedad 12 (IQR 14) años.
Seropositividad (FR 94%, anti-CCP 84%).
Infección más frecuente: respiratoria alta, no infecciones serias.
Infecciones n/N (%)
• Estudio retrospectivo, de un solo centro.
• 94 pacientes Colombianos con AR (ACR 1987). Tracto respiratorio superior 25/94 (26.6)
Bronquitis 4/94 (4.2)
• Seguimiento desde Abril de 2014. Tejidos blandos 4/94 (4.2)
• Estratificación según tratamiento previo: MTX-IR Tracto urinario 2/94 (2.1)
(n=39), Switch ABA IV-SC (n=22) y TNF-IR (n=33). Herpes Zóster 2/94 (2.1)
• Eficacia (6 meses): DAS28-CRP, RAPID3 Gastroenteritis 2/94 (2.1)
(mensual), respuesta EULAR. Otitis Media Aguda 1/94 (1.0)
• Seguridad: reporte de RAM (mensual). Absceso dental 1/94 (1.0)
Candidiasis oral 1/94 (1.0)
Estomatitis 1/94 (1.0)
Estomatitis y candidiasis 1/94 (1.0)
Sarmiento-Monroy JC, et al. Ann Rheum Dis. Abstract submitted 2016
Belimumab in refractory Systemic Lupus
Erythematosus patients: a real-life experience
Juan Camilo Sarmiento-Monroy, Jairo Sierra-Avendaño, Francisco Carvajal-Flechas,
Adriana Rojas-Villarraga, Rubén Darío Mantilla.

100% mujeres, mediana de edad 24 años, duración de la enfermedad 7 años.


Actividad clínica y serológica persistente (SLEDAI basal 8).
No infecciones.

• Estudio retrospectivo, de un solo centro.


• 9 pacientes Colombianos con LES (ACR 1997).
• Seguimiento entre Febrero y Octubre de 2015.
• Desenlaces: ∆SLEDAI, efecto ahorrador de GC.
• Seguridad: reporte de RAM (cada visita).
• Dificultades administrativas en cumplimiento de
esquema (dosis de carga-mantenimiento).
• Solo 2 pacientes recibieron el esquema
adecuado, con reducción en SLEDAI.

Sarmiento-Monroy JC, et al. 10th International Congress on Autoimmunity. Abstract No. AUT16-0574, 2016
Terapia Biológica:
enfoque preventivo
Terapia Biológica
¿Qué debemos hacer antes?

Schork NJ. Nature. 2015

Adaptado de: Winthrop K. Rheum Dis Clin N Am. 2012


Terapia Biológica
¿Qué debemos hacer antes?

INH 300mg QD (9m) +


Piridoxina 50mg QD
Vigilancia de hepatotoxicidad
Prevención de reactivación
Seguimiento clínico

Adaptado de: Pai M, et al. Ann Intern Med. 2008


Pérez C, Borda A. Interpretación de la PPD, Fundamentos Fisiopatologicos y enfoque práctico. 2007
Terapia Biológica
¿Qué debemos hacer antes?

Adaptado de: Pai M, et al. Ann Intern Med. 2008


Keystone C, et al. J Rheumatol. 2011
Tuberculosis
Historia natural

Chan ED, Isemanan MD. Curr Opin Infec Dis. 2008


Ramakrishnan L. Nat Rev Immunol. 2012
Terapia Biológica y
Tuberculosis
Recomendaciones
• Revaloración de estado de conversión por cualquier método de
forma anual.
• Especialmente en pacientes con alto riesgo para adquirir TB con
resultados negativos durante el screening.
• Pacientes con terapia biológica que recibieron profilaxis anti-TB
deben ser enviados al Infectólogo o Neumólogo dos veces al
año por los primeros dos años desde el final de la terapia pera
determinar posibles reactivaciones o nuevos síntomas.

Iannone F, et al. J Rheumatol. 2014


Cantini F, et al. Autoimmun Rev. 2015
Adaptado de: Smolen J, et al. Ann Rheum Dis. 2010
Terapia Biológica
¿Qué debemos hacer antes?

Adaptado de: Ferreira I, Isenberg D. Ann Rheum Dis. 2014


Strangfeld A et al. Ann Rheum Dis. 2011
Zink A et al. Ann Rheum Dis. 2013

La probabilidad de desarrollo de una infección seria durante los próximos 12 meses es: 8,5%
Terapia Biológica y
Vacunación
Terapia Biológica y
Vacunación
Aspectos a tener en cuenta
• Factores de riesgo individuales – Personalización!.
• Síndrome ASIA (adjuvantes).
• Evitar vacunación en periodos de actividad.
• Tipos de vacunas: inactivadas, vivas atenuadas.
• Sin contraindicación, indicación condicional, contraindicación.
• Recomendaciones locales.
• Perfil farmacológico actual: GC, csDMARDs, bDMARDs.
• Precaución con el tiempo de espera entre la interrupción de la
terapia biológica y la aplicación de vacunas vivas atenuadas.
Shoenfeld Y, Agmon-Levin N. J Autoimmun. 2011
Wotton CJ, Goldacre MJ. J Epidemiol Community Health. 2012
Available on line: http://www.cdc.gov/vaccines/schedules/hcp/adult.html
Rheumatoid arthritis and the incidence of influenza and
influenza-related complications: a retrospective cohort study

Cohorte retrospectiva, MarketScan database (2000-2007). 46,030 pacientes con AR.


Incidencia de Influenza estacional (409.33) vs. Controles (306/pt-año).
Mayor incidencia de complicaciones (x2.75) en AR.
La incidencia es independiente de la presencia o ausencia de csDMARDs o biológicos.
Influencia de la edad y el género.

Blumentals WA, et al. BMC Musculoskelet Disord. 2012


Effect of MTX, anti–TNF, and RTX on the Immune Response
to Influenza and Pneumococcal Vaccines in Patients With
RA: A SLR and Meta-Analysis.

RSL: evaluación de respuesta inmune a vacunas en pacientes con AR en tratamiento con MTX
y/o biológicos. Eficacia evaluada con incremento de título de Ac (3-6s). 12 estudios.
La respuesta a la vacunación con AH1N1 y AH3N2 se reduce en paciente con RTX.

Hua C, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014


Effect of MTX, anti–TNF, and RTX on the Immune Response
to Influenza and Pneumococcal Vaccines in Patients With
RA: A SLR and Meta-Analysis.

La respuesta contra neumococo (23F) se encontró disminuida en pacientes con MTX y RTX.

Hua C, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014


Terapia Biológica
Enfoque preventivo
 Conocer el perfil de seguridad de cada molécula.
 Una buena historia clínica.
 Estratificación individual del riesgo de infección.
 Evaluación de TB latente/activa.
 Dar tratamiento para TB latente y vigilar tolerancia.
 Identificación oportuna de infecciones latentes/activas y
necesidad de tratamiento específico.
Terapia Biológica
Enfoque preventivo
 Determinación de memoria inmunológica.
 Desparasitación sistemática.
 Vacunación (según el paciente).
 Remisión oportuna al Infectólogo.
 Discutir los posibles riesgos.
 Brindarle confianza y educar al paciente.
Terapia Biológica e Infecciones
Conclusiones
 Optimización de terapia convencional.
 Selección adecuada de pacientes.
 Conocimiento del perfil de cada molécula.
 Evaluación sistemática del riesgo.
 Búsqueda activa de infecciones.
 La prevención de complicaciones es
responsabilidad de todos.
 Experiencia del mundo real.
 Múltiples aspectos por resolver.
Gracias!