Tratamiento de la Diabetes

Mellitus

Dr. Abelardo Ayquipa Zela

Servicio de Endocrinología
Hospital IV “Alberto Sabogal Sologuren
DIABETES MELLITUS 2

Metas del tratamiento

 Eliminar síntomas

 Prevenir y retardar las complicaciones microvasculares

– Optimizar el control glicémico
– Niveles de presión arterial óptimos

 Reducir eventos macrovasculares

– Control glicémico óptimo
– Niveles de presión arterial óptimos
– Niveles lipídicos óptimos
Lecciones del UKPDS: mejor control
significa menos complicaciones
CADA 1% RIESGO REDUCIDO*
de reducción en HbA1C

Muertes por diabetes

Ataques cardiacos

Complicaciones
1% microvasculares
Desórdenes vasculares
periféricos
*p<0.0001
UKPDS 35, BMJ 2000;
Diabetes y Nutrición
 Changes in Glycatyed Haemoglobin
(HbA1c)

8.4

8.2

7.8
HbA1c

7.6

7.4

7.2

7
Initial 6 weeks 3 months 6 months
Time
Comparison
Source: Basic
Franz M.J. et al. Nutrition
(1995) J AmCare
Diet AssocPractice
96 (9):Guidelines
1009-1017.Nutrition Care
 No existe dieta para diabético,
existen pacientes con diabetes que
requieren un manejo dietético
individualizado y basado en la
evidencia
 Recomendaciones
nutricionales
1. Consumir una dieta basada principalmente en verduras,
frutas, cereales yleguminosas.
2. Evitar el consumo excesivo de grasas y aceites,
especialmente las grasas saturadas.
3. Consumir de preferencia productos lácteos
descremados, aves sin piel y carnes magras.
4. Aumentar el consumo de pescado a un mínimo de dos
veces por semana.
5. Moderar el consumo de vísceras, yema de huevo y frituras.
 Recomendaciones
nutricionales
6. Mantener una ingesta calórica que guarde relación con el gasto
energético. En individuos con sobrepeso u obesidad, aumente la
actividad física y reduzca el consumo de alimentos de alto contenido
calórico.
7. Disminuir el consumo de alimentos procesados y aquellos con
alto contenido de sodio. Reduzca la cantidad de sal que utiliza en la
preparación de los alimentos y elimine el salero de la mesa.
8. Si consume alcohol, beba con moderación, máximo dos tragos en
cada ocasión.
9. Realizar actividad física de intensidad moderada la mayoría de los días
de la semana, al menos durante treinta minutos cada vez (ej. caminata
rápida).
 Recomendaciones nutricionales

 Reducir la ingesta de
- grasas saturadas (<7% de las calorías
totales),
- grasa total (<35% del total de las
calorías),
- azúcar: aportar 50-60% de las calorías totales en
hidratos de carbono, aumentando el consumo de verduras.
 Fibra dietaria
 La fibra dietética (ej. pectina, psyllium, goma de
aguar, mucílagos), reduce las fluctuaciones de la
glucosa postprandial
 Contribuye al control glicémico y reduce el LDL
 Efectos variables en los triglicéridos, similar a los
efectos en adultos con tolerancia a la glucosa normal
(2-10g/día reduce el colesterol LDL en 5-10%).
 Edulcorantes
 Edulcorantes no calóricos, como el aspartame, sacarina,
ciclamato y sucralosa,
 Tienen un poder endulzante 180 a 600 veces mayor a la
sacarosa.
 No tienen efecto en las concentraciones de glucosa post-
prandiales. Tampoco el suplemento dietario estevia (
 Por el contrario, edulcorantes como el sorbitol y la
fructosa tienen el mismo valor calórico que la sacarosa.
 Reducción de peso
 Prevenir el aumento de peso, intentar bajarlo o reducir
la circunferencia de cintura
 Mejora la sensibilidad a la insulina.
 La intervención dietaria es primordial para lograr una
reducción de peso, mientras que el ejercicio, los programas
conductuales o terapias farmacológicas son tratamientos
coadyuvantes y por sí solos no logran los resultados
equivalentes a los de una intervención dietaria.
 Aquellas que logran una reducción promedio de 9 kilos, se
asocian a una reducción de la HbA1c promedio de 2.7% en
diabéticos tipo 2.
 Ejercicio
 La actividad física regular se asocia a una reducción en
el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular.
 El efecto protector es mayor cuando el riesgo
cardiovascular es mayor.
 Los beneficios del ejercicio en la diabetes tipo 2 están en
relación al control de la glicemia y múltiples factores
de riesgo cardiovasculares.
 El ejercicio mejora el control metabólico, los niveles de
HbA1c, glicemia y sensibilidad a la insulina.
 Se han reportado efectos beneficiosos asociados a la
reducción de hipertensión, obesidad y en el perfil lipídico
 Ejercico : Recomendaciones
 Toda persona diabética sedentaria debe intentar hacer un mínimo de
30 minutos de actividad física de intensidad moderada (3-6 METs)
la mayoría de los días de la semana. Puede acumular los 30
minutos diarios en bloques de 10 minutos cada vez. A
 Aquellos que ya realizan 30 minutos de actividad física de intensidad
moderada deben ser estimulados para aumentar la intensidad o la
duración de la actividad física para aumentar sus beneficios y su
acondicionamiento cardio-respiratorio. A
 Promover ejercicios contra resistencia 3 veces por semana, utilizando
todos los grupos musculares y progresando hasta lograr tres series
de 8 a 10 repeticiones por cada ejercicio. A
 CONSIDERACIONES ESPECIALES
Ejercicio

 Planeado: Reducir dosis de insulina en DM

tipo 1
 No planeado: CH adicional.
 Ejercicio moderado incrementa necesidad
de glucosa 2-3 mg/kg/min.
FARMACOS ANTIDIABETICOS
Tratamiento según el mecanismo
de acción
 FARMACOS ANTIDIABETICOS (FAD)

(a) SECRETAGOGOS DE INSULINA

(b) SENSIBILIZADORES DE INSULINA
(c) INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASA
(d) INHIBIDORES DE SGLT2
 FAD : Clasificación
DROGAS INSULINO- SECRETORAS
 Sulfonilureas
 Meglitinidas
 Análogos del GLP-1
 Inhibidores de la dipeptidil peptidasa -4 (DPP-4)

DROGAS INSULINO – SENSIBILIZADORAS

 Biguanidas
 Tiazolidinedionas (glitazonas)

INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN INTESTINAL DE MONOSACÁRIDOS

 Inhibidores de las alfa glucosidasas intestinales
DROGAS INSULINO
SENSIBILIZADORAS
TIAZOLIDINEODINAS : Mecanismo de Acción

Unión a receptor nuclear del proliferador activado

de los peroxisomas PPAR  transcripción
genes de enzimas que participan en el metabolismo
de glucosa/lipidos

Mejora sensibilidad a la INSULINA

NO  secreción
 TIAZOLIDINEODINAS
 Mecanismo de Acción

 captación glucosa
 fijación de insulina
 transportadores (GLUT1-
GLUT4)
 neoglucogénesis hepática
 INHIBIDORES  GLUCOSIDASA
ACARBOSA

MECANISMO ACCIÓN PROPIEDADES

 (-) enzima  glucosidasa  NO SE ABSORBE

 competitiva y reversible
(30%)

(-) absorción almidón,  FLATULENCIA
sacarosa  METEORISMO
  DIARREA
 GLICEMIA
POSTPRANDEAL
 DROGAS
INSULINOSECRETORAS
 Sulfonilúreas: Mecanismo de Acción
Ca+
+

(+)

Despolarización
Ca++ Célula
Libre Beta
Canal (–) (+)
K+ATP [ATP] Gránulos
[ADP] secretorios
Metabolismo
(–)

SULFONILUREA
Glucosa
Liberación de insulina
 SULFONILUREAS
Vida1/2 DURACIÓN DOSIS AL DIA
(h) (h) mg

 Clorpropamida  30  20-60  100-500

 Tolbutamida  5  6-12  500-3000
 Glibenclamida  3-5  10-24  2.5-20
 Clipizida  3-5  10-24  2.5-30
 Glicazida  5  6-24  80-240
 Glimepirida  3-5  24  2- 8
 MEGLITINIDAS
 Restaura la secreción temprana de insulina
 Reduce la generación de picos post-prandiales
de glucosa
 Puede utilizarse como monoterapia asociado con
dieta
 Puede asociarse con glitazonas y metformina
 MEGLITINIDAS
 NATEGLINIDA
120-360 mg
Absorción rápida.
Eliminación renal con metabolitos inactivos
 REPAGLINIDA
– Dosis diaria de 0.5-4 mg
– Absorcón lenta
– Metabolismo hepàtico
 INCRETINAS : GLP1 y GIP
 Enterohormonas liberadas en el intestino
 Incrementan la secreción de insulina
 GLP1 y GIP son sintetizados en el intestino en
respuesta a la ingesta de alimentos.
 Efecto incretina esta disminuido en pacientes
con DM tipo 2
 The incretin effect
Oral glucose load (50 g/400 ml) Isoglycaemic glucose infusion

Plasma glucose Insulin response

15 270 80
Plasma glucose (mmol/l)

Plasma glucose (mg/dl)

IR-insulin (mU/l)
60
10 180
Incretin
40
effect
* * *
5 90 20 * *
*
*

0–10 –5 60 120 180 0 0–10 –5 60 120 180

Time (min) Time (min)
• Insulin response is greater following oral glucose than i.v glucose,
despite similar plasma glucose concentration
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, *p ≤ 0.05. n=8 healthy volunteers 34
 Type 2 diabetes patients have
impaired GLP-1 secretion Healthy
Impaired glucose tolerance
20 Type 2 diabetes
* * * * *
*
15 *
Plasma GLP-1

10
(pM)

5
*p < 0.05 type 2 diabetes vs. healthy

0
0 60 120 180 240

Meal Time (min)

35
Adapted from Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.
 GLP-1: efectos GI, cardiacos
y del SNC
Aprendizaje y GLP-1
memoria (estudios
animales)

Neuroprotección
(animal studies)
Protección y
Saciedad Vaciamiento gástrico mejora la función

Ingesta de comida

Kieffer, Habener. Endocr Rev 1999;20:876–913. Flint et al. J Clin Invest 1998;101:515–520. Wettergren et al. Dig Dis Sci 1993;38:665–673.
During et al. Nat Med 2003;9:1173–1179. Perry et al. J Pharmacol Exp Ther 2002;302:881–888. Perry et al. J. Neurosci Res 2003;72:603–612.
36
Bose et al. Diabetes 2005;54:146-151. Kavianipour et al. Peptides 2003;24:569-578. Thrainsdottir et al. Diab Vasc Dis Res 2004;1:40-43. Nikolaidis,
Mankad et al. Circulation 2004;109:962-965. Nystrom et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1209-1215. Nystrom et al. Regul Pept 2005;125:173-177.
 GLP1
 Estimula la expresión genética de la insulina
 Tiene efectos en la célula B
 Inhibe la apoptosis en cel B
 Demora el vaciamiento gástrico
 Inhibe la secreción posprandial de glucagon
 Ejerce efectos parecidos a la insulina en tejidos
periféricos
 Produce saciedad (disminuye apetido y peso
corporal)
 Estimula la liberación de insulina dependiente de
glucosa
 Cuàl es el problema???
 Vida media corta

Activa Inactiva
GLP-1 (7-36) amida GLP-1(19-36)amida
Dipeptidil peptidasa IV
Soluciones:
Inhibir DPP IV
sintetizar anàlogos resistentes a DPP IV
Análogos GLP1 con vida media mas larga
 Análogos del GLP-1
 Se han desarrollado análogos del GLP-1, de larga
vida media.
 En Perú, hasta hoy, existe sólo el exenatide.
 El exenatide es de uso inyectable, fraccionado cada 12
horas
 Acción moderada reduce en promedio 1,0 % la HbA1c.
 Disminuye el apetito, enlentece el vaciamiento gástrico
y los pacientes bajan 2,0 – 3,0 kg en seis meses.
 Tiene un elevado costo.
 Inhibidores de la dipeptidil
peptidasa -4 (DPP-4)
 La DPP-4 inactiva al GLP-1 y se pierde su acción insulino-
secretora.
 Los inhibidores de la DPP-4 permiten que las formas activas del
GLP-1 prolonguen su estímulo sobre la célula beta.
 En Perú se cuenta con la sitagliptina y vildagliptina
 Pueden usarse en monoterapia, pero principalmente asociadas a
insulino-secretores o insulino-sensibilizadores.
 La gliptinas en monoterapia, reducen en promedio 0,8 % la HbA1c.
 Disminuye la glicemia de ayunas y post-prandial.
 No modifica el peso corporal.
Antidiabéticos y reducción de
A1c
 Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost
Biguanides • Activates AMP- • Extensive experience • Gastrointestinal Low
(Metformin kinase • No hypoglycemia • Lactic acidosis
) •  Hepatic glucose • Weight neutral • B-12 deficiency
production • ?  CVD events • Contraindications
SUs / • Closes KATP • Extensive experience • Hypoglycemia Low
Meglitinide channels •  Microvascular risk • Weight gain
s •  Insulin secretion • Low durability
• ?  Ischemic
preconditioning
TZDs • Activates PPAR- • No hypoglycemia • Weight gain High
•  Insulin sensitivity • Durability • Edema / heart
•  TGs,  HDL-C failure
• ?  CVD events (pio) • Bone fractures
• ?  MI (rosi)
• ? Bladder ca (pio)

-GIs • Inhibits - • No hypoglycemia • Gastrointestinal Mod.

glucosidase • Nonsystemic • Dosing frequency
• Slows carbohydrate •  Post-prandial • Modest  A1c
absorption glucose
• ?  CVD events
 Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost
DPP-4 • Inhibits DPP-4 • No hypoglycemia • Modest  A1c High
inhibitors • Increases GLP-1, GIP • Well tolerated • ? Pancreatitis
• Urticaria
GLP-1 • Activates GLP-1 • Weight loss • GI High
receptor receptor • No hypoglycemia • ? Pancreatitis
agonists •  Insulin,  glucagon • ?  Beta cell mass • Medullary ca
•  gastric emptying • ? CV protection • Injectable
•  satiety
Amylin • Activates amylin • Weight loss • GI High
mimetics receptor •  Post-prandial • Modest  A1c
•  glucagon glucose • Injectable
•  gastric emptying • Hypo w/ insulin
•  satiety • Dosing
frequency
Bile acid • Binds bile acids • No hypoglycemia • GI High
sequestrant •  Hepatic glucose • Nonsystemic • Modest  A1c
s production •  LDL-C •  TGs
• Dosing
frequency
Dopamine-2 • Activates DA receptor • No hypoglycemia • Modest  A1c High
agonists • Modulates • ?  CVD events •
 Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost
Insulin • Activates insulin • Universally • Hypoglycemia Variable
receptor effective • Weight gain
•  Glucose disposal • Unlimited efficacy • ? Mitogenicity
•  Hepatic glucose •  Microvascular • Injectable
production risk • Training
requirements
• “Stigma”

Diabetes Care 2012;35:1364–1379

Table 1. Properties of anti-hyperglycemic agents Diabetologia 2012;55:1577–1596
INSULINOTERAPIA
 Bioquímica de la Insulina

PÉPTIDO C
PREPROINSULINA

PROINSULINA

INSULINA
 Insulina Endógena
 Fase 1
 Liberación de insulina preformada en las células b,
que se produce en los 15 minutos después del
estímulo de incremento de glucosa sanguínea.
 Fase 2
 Liberación de insulina recién fabricada y ocurre en
un periodo más prolongado de tiempo (aprox. 2
horas)
 Tipos de Insulinas
 Insulina Regular “R” (Cristalina)

 Insulina NPH “N” (Lechosa)

 Neutral Protamine Hagedorn
 Análogos de Insulina
 Acción Ultrarrápida  Acción Lenta
 Insulina Lispro  Insulina Glargina
 Insulina Aspart  Insulina Detemir
 Insulina Glulisina
 Insulinoterapia DM1
 Iniciar con 0,1 – 0,2UI/kg de peso de Insulina
de acción intermedia
 Según duración de la DM1 las dosis oscilan
entre 0,6 a 1U/kg de peso.
 Insulinoterapia en DM2
 La insulinoterapia debe iniciarse cuando las
personas con DM2 no logran un control
adecuado aún con dosis submáximas de ADO,
con el fin de alcanzar el control metabólico en
un período no mayor de 6 meses.
 En un principio se recomienda agregar insulina
basal al tratamiento con ADO sin suspenderlos
(Recomendación A).
 Insulinoterapia en DM2
 Para ello se suele emplear insulina de acción
intermedia como la NPH administrada a la
hora de dormir,
 Análogos de acción prolongada como la
glargina (1v/d) y el detemir (2v/d) cubren
mejor los requerimientos basales y producen
menos hipoglucemia, especialmente nocturna.
 Insulinoterapia en DM2
 Para el ajuste de la dosis de insulina basal se
debe tener en cuenta principalmente la
glucemia de ayuno.
 La forma mas segura de titularla consiste en:
– Comenzar con 10 unidades*
– Aumentar o disminuir de 2 en 2 unidades si la
glucemia en ayunas permanece por fuera de las
metas en dos o tres mediciones sucesivas.
 Inicio de insulina en DM2
Insulina intermedia nocturna o de accion prolongada (am o pm)
(iniciar con 10 UI o 0.2 UI/Kg.)

Glucometria diaria en ayunas

Incrementar 2 UI c/3 dias (meta G: 70- 130 mg/dl)
Puede ser 4 UI si g> 180 mg/dl

Hipoglicemia o G< 70 mg/dl

Reducir insulina 4 Ui o el 10% Aic > 7% en 2-3 meses

G preP
Alto: 4 UI I.R
Incrementar 2 UI c/3 dias

PreC alto: 10 pm alto:

preA alto:
IR antes A o IR antes C
IR antes D
NPH antes D

Aic > 7% en 3 meses

G Post P alto
Ajustar IR preP
Bomba de Infusión
Lugares de aplicación de
insulina
 Insulinoterapia en DM2
 La única forma de adecuar la dosis de insulina
para controlar efectivamente las glucemias es
mediante el automonitoreo.
 Metas
 A1C <7 %
 G prepandrial 70 – 130 mg/dl
 G post prandial < 180 mg/dl
 PA < 130/80 mmHg
 LDL < 100 mg/dl
 Consideraciones
1. Minimizar riesgo y severidad de hipoglicemia
2. Minimizar riesgo y magnitud de ganancia de peso
3. Incluir nuevas drogas aprobadas por FDA
4. Seleccionar tto. Según A1c y según el potencial de
descenso de la A1c
5. End ponts: G basal y pp
6. Considerar costo total, beneficio, requerimiento de
monitoreo, eventos adversos
Correlación entre G y A1c
A1c (%) G (mg/dl)
6 126
7 154
8 183
9 212
10 240
11 269
12 298
 ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM

3. ANTI-HYPERGLYCEMIC THERAPY
• Glycemic targets
- HbA1c < 7.0% (mean PG 150-160 mg/dl [8.3-8.9
mmol/l])

- Pre-prandial PG <130 mg/dl (7.2 mmol/l)

- Post-prandial PG <180 mg/dl (10.0 mmol/l)
- Individualization is key:
 Tighter targets (6.0 - 6.5%) - younger, healthier
 Looser targets (7.5 - 8.0%+) - older, comorbidities,
hypoglycemia prone, etc.
- Avoidance of hypoglycemia Diabetes Care 2012;35:1364–1379
PG = plasma glucose Diabetologia 2012;55:1577–1596