Tema: SITIOS FRAGILES

Docente: MC EDISON SUAREZ BUITRON

2017-I
II
IV
 Título del tema

Inserte aquí el título o

gráfico que represente
al tema.
 Orientaciones

Escriba aquí las

orientaciones que
sugiere al alumno.
Telómeros: Región final de los cromosomas. Formado por
secuencias de ADN repetitivas dispuestas en TANTEM (ADN
minisatélite). Secuencias de TTAGGG (T2AG3)repetidas de 0.1 a
20kb.
-Permite la correcta replicación de las moléculas de ADN.
-Protege el cromosoma de daños producidos por los sistemas
de reparación del ADN. Evita ser confundido con una cadena
de ADN rota…..ESTABILIDAD DEL ADN.
-Localización de los cromosomas dentro del núcleo.

Orígenes de replicación: Zonas de la molécula de AN

donde comienza el proceso de replicación del ADN. Hay varios
orígenes de replicaión por cada cromosoma.
 SITIO FRAGIL

• El hallazgo de los sitios frágiles contribuyó al descubrimiento de

un nuevo tipo de mutación: la expansión de repeticiones de
trinucleótidos; aunque no todas las mutaciones de este tipo
producen sitios frágiles.
• La herencia de esta mutación es de tipo dominante ligada al X,
aunque no responde a las reglas usuales de dicha herencia, dado
que hay portadores varones normales y mujeres portadoras no
afectadas que dejarán su impronta (necesaria para la
amplificación) e individuos afectados por el síndrome
(mayoritariamente varones) entre la progenie de estas últimas.
• Este síndrome presenta un fenómeno de anticipación: aumenta la
penetrancia y la expresividad del trastorno a medida que
transcurren las generaciones. Esto es debido al aumento del
número de repeticiones de trinucleótidos CGG en el gen FMR-1.
Distribución de exones en el gen FMR-1 y posición de las
repeticiones del trinucleótido CGG (señalada por flecha).
Cuando se supera el valor umbral, se produce el SXF.
 SINDROME DE X FRAGIL
• El origen del síndrome del X frágil está en la inactivación de la
transcripción de dicho gen. Esta inactivación se debe a la metilación
del gen y ocurre cuando el número de repeticiones supera un valor
umbral a partir del cual las enzimas metiladoras pueden llevar a cabo
su función sobre dicho gen.

• Al analizar mediante técnicas moleculares el ADN de pacientes del X

frágil se observó que presentaban largas secuencias con cientos e
incluso miles de repeticiones del trinucleótido CGG. Estas
repeticiones se encuentran en una región no traducida (SANT)
anterior al primer exón 1 del gen FMR-1, localizado en el sitio FRAXA,
en la región Xq27.3. En personas no afectadas el número de
repeticiones en esta región constituye un polimorfismo, siendo
habituales valores de entre 5 y 55 repeticiones. La mutación consiste,
por tanto, en la amplificación del número de repeticiones de triplete
CGG.
 SINDROME DE X FRAGIL
• Esta mutación no se expresa inmediatamente sino que evoluciona a
lo largo de las generaciones, aumentando el número de repeticiones.
Al principio atraviesa una etapa denominada "premutación" (entre 55
y 230 repeticiones), en la que no se expresa la sintomatología o está
es leve, presentando solamente algunos de los síntomas y con menor
gravedad. Cuando el número de repeticiones supera el umbral de 230
repeticiones, se manifiesta el síndrome del X frágil, siendo frecuentes
valores entre 230 y 1.000 o incluso superiores.
• Las mujeres portadoras de una premutación corren el riesgo de tener
hijos con el síndrome, siendo más probable cuanto mayor sea el
número de repeticiones. A la hora de calcular la probabilidad de tener
un descendiente afectado es importante considerar interrupciones de
la repeticiones CGG por otras secuencias, dado que estas se
consideran preventivas de la expansión. Por ello es importante el
análisis de la secuencia de la región Xq27.3 en las familias en las que
se ha diagnosticado algún caso.
 SINDROME DE X FRAGIL

• Las características principales de este síndrome, si bien

individualmente no son exclusivas de este trastorno, han de tenerse
muy en cuenta en personas con autismo, deficiencia mental o
problemas con el aprendizaje. La posesión de varios de estos
rasgos y síntomas por parte de una persona puede hacer
sospechar la presencia del síndrome y debe optarse por realizar el
diagnóstico oportuno, dado que se trata de una enfermedad
familiar.
• Dichos rasgos son deficiencia mental en grado muy variable,
generalmente más acentuada en varones, aumento del volumen
testicular por encima de 30mL (macroorquidismo) y peculiaridades
faciales y del tejido conectivo.
• Síndrome del X frágil:

Depende de un gen defectuoso del cromosoma X. El

nombre se deriva de que una pequeña porcion de la
punta del cromosoma X parece ser suceptible a la rotura.
Es la causa principal de retraso mental en neonatos.
Afecta a varones mas que a mujeres y causa problemas
de aprendizaje, retraso normal y anormalidades fisicas,
como orejas grandes, frente alargada y testiculos
agrandados, ademas de articulaciones dobles. Al
parecer tambien se ralaciona con el autismo.
 DISTROFIA MIOTONICA

• Es una enfermedad hereditaria autosómica dominante,

multisistémica crónica, de progresión lenta y de heredabilidad
altamente variable que se puede manifestar en cualquier momento
de la vida desde el nacimiento a la vejez; tanto en hombres como en
mujeres. Se caracteriza por una reducción de la masa muscular
(distrofia muscular), cataratas posteriores subcapsulares iridiscentes
(opacidad del cristalino) defectos en la conducción del impulso
cardíaco, cambios endocrinos y miotonía (dificultad para relajar un
músculo). Es muy curioso que la edad de aparición, que es
altamente variable, desciende con las sucesivas generaciones. Así
pues la enfermedad muestra una edad de aparición cada vez
menor, un fenómeno denominado anticipación. También hay dos
clasificaciones de la distrofia miotónica, teniendo cada una de ellas
diferentes síntomas asociados
 DISTROFIA MIOTONICA: ETIOLOGIA

• Es una enfermedad de transmisión genética donde está involucrado

un patrón de dominancia autosómica, significando que hay un gen
mutante de uno de los padres que resultará en esta condición. Hay
un 50% de probabilidad de recibir distrofia miotónica del progenitor
afectado.
• En la distrofia miotónica tipo 1, el gen afectado es el DMPK (proteína
quinasa de distrofia miotónica, que codifica la kinasa miosina),
expresada en los músculos esqueléticos. Este gen se localiza en el
brazo largo del cromosoma 19.
• La DM2 es similarmente causada por un defecto del gen ZNF9 en el
cromosoma 3 q21.
 DISTROFIA MIOTONICA: ETIOLOGIA
• La DM está incluida dentro de las enfermedades por expansión de
trinucleótidos. Ciertas áreas del ADN tienen secuencias repetidas de dos o
tres nucleótidos. En DM1, hay una repetición del triplete citosina - timina -
guanina (CTG) en el gen DMPK. El número de repeticiones varía
grandemente de persona a persona, pero en promedio en un sujeto sano
es entre 5 y 37. A veces cuando las secuencias repetitivas de ADN se
replican en la división celular, la maquinaria celular agrega una copia extra
de la repetición triple a la secuencia. Así hay 37 repeticiones triples en el
gen DMPK, la secuencia comienza a ser inestable y los deslizamientos son
más probables. La población afectada de DM1 tienen entre 50 y 2000
repeticiones.
• El resultado de esto es que el tamaño de repetición de un individuo con
DM1 se hará cada vez más grande a medida que envejece. Así se explica
el fenómeno de anticipación, así cada niño de un afectado adulto tendrá
mayor expansión que su progenitor debido a deslizamientos durante la
gametogénesis.
 Enfermedad de Huntington (Corea de Huntington)
• Es una grave y rara enfermedad neurológica, hereditaria y
degenerativa
• El padecimiento de la enfermedad puede seguir caminos muy
diferentes, incluso entre hermanos y parientes próximos. Esto se debe
a que, junto a la mutación específica de la proteína de la huntingtina,1​
intervienen además otros factores hereditarios.
• La enfermedad produce alteración psiquiátrica y motora, de progresión
muy lenta, durante un periodo de 15 a 20 años. El rasgo externo más
asociado a la enfermedad es el movimiento exagerado de las
extremidades (movimientos coréicos) y la aparición de muecas
repentinas. Además, se hace progresivamente difícil el hablar y
recordar. En las etapas finales de la enfermedad, la duración de los
movimientos se alarga, manteniendo los miembros en posiciones
complicadas y dolorosas durante un tiempo que puede prolongarse
hasta horas
 Enfermedad de Huntington

• Los trastornos psíquicos graves, que anteceden normalmente a los

musculares, son los rasgos característicos de la enfermedad.
• Esta puede desencadenar episodios depresivos reiterados con
repercusiones negativas en el entorno de allegados. Las facultades
cognitivas disminuyen, así como la memoria, y la capacidad de
concentración empeora.
• La enfermedad termina siendo causa de demencia en los pacientes.
También, cabe decir que el sufrimiento acarreado por la propia
enfermedad y sus secuelas puede conllevar deseos de suicidio
 ENFERMEDAD DE HUNGTINTON: ETIOLOGIA

• El defecto genético se encuentra a nivel del cromosoma 4. Afecta a

una proteína de función desconocida y expresión en numerosos
tejidos, llamada Huntingtina.
• El defecto se debe a una expansión de tripletes CAG que codifican
la síntesis de la glutamina. En la secuencia original hay 34
repeticiones, y en la enfermedad, más de 40.
• Aunque todavía no están establecidas completamente las bases
fisiopatológicas de la enfermedad, se cree que esas «colas
adicionales de glutamina», hacen que las proteínas interaccionen
entre sí de manera hidrofóbica y se facilite la formación de
precipitados y acúmulos proteicos, especialmente en el cerebro.
 ENFERMEDAD DE HUNGTINTON: ETIOLOGIA

• El número de repeticiones está relacionado en proporción directa

con la gravedad de los síntomas y es inversamente proporcional a la
edad de presentación.
• En este tipo de enfermedades por expansión de tripletes, es
frecuente que un ligero incremento en el número de repeticiones no
produzca la enfermedad, pero que ese incremento se transmita a
las generaciones futuras, produciéndose, en cada gametogénesis,
un incremento en el número de repeticiones, hasta finalmente
inducir la enfermedad (anticipacion genica)
 Contenidos temáticos

Escriba aquí en forma

ordenada los
Contenidos Temáticos
de la semana de
estudio.
 Subtítulos del tema

Escriba aquí los

subtítulos del tema y
que servirán para
darle ESTRUCTURA
al contenido de la
presentación.
 Conclusiones y/o actividades de investigación
sugeridas

Escriba aquí las

conclusiones y/o
actividades de
investigación
sugeridas.
¡Gracias!