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Linfomas No Hodgkin

Hospital de Clínicas
Dr Flavio Albarracin
Epidemiología

Incidencia
57.000 casos nuevos/año EE.UU, 25.000 muertes/año EE.UU
Constituye el 4% de los cánceres diagnosticados anualmente,
el 5% de las muertes por cáncer en hombres y el 4% en mujeres.
Mayor incidencia en blancos y se incrementa con la edad.

Edad y sexo

L. linfocítico de células pequeñas en el anciano


L. Linfoblástico en adolescentes varones y adultos jovenes
L. Foliculares entre 40 a 50 años
L. Burkitt en niños y adultos jóvenes

Cancer statistics, 1998. CA: A Cancer Journal for Clinicians 48;6-29.1998


Factores asociados al desarrollo de LNH

Trastornos del sistema inmune

• Congénitos : _ inmunodeficiencia variable común


_ Sme de Wiskott-Aldrich
_ Ataxia-telangiectasia
_ Sme linfoproliferativo ligado a X

• Adquiridos : _ receptores de transplante de órganos sólidos


( 20% desarrollan sme linfoproliferativos )
_ SIDA
_ tratamiento con metotrexate de enf. autoinmunes
_ Artritis Reumatoidea
_ E. de Hashimoto ( linfoma de tiroides )
_ Sme de Sjögren
Agentes infecciosos

_ EBV : 95% de los Linfomas Burkitt endémicos


40% de los Linfomas Burkitt esporádicos

_ HCV : L. de la zona marginal esplénico


L. linfoplasmocitoide

_ HTLV-1 : leucemia-linfoma T adulto

_ HVH-8 : Linfoma de derrame primario


enfermedad de Castleman multicéntrica

_ H. pylori : linfomas MALT gástricos

Exposición ambiental

_ herbicidas ( ác. 2,4 diclorofenoxiacético )


_ RUV
_ Solventes orgánicos
Estructura del ganglio linfático

CORTEZA

ZONA Células de la zona marginal CD 5 - CD 76 -


MARGINAL

MANTO LB CD 5+ CD 23 +/-, LT CD 3+, B2Li CD 5 -


CENTRO
CENTRO
GERMINAL
GERMINAL Células foliculares dendríticas CD 21 +,
inmunoblastos B, LT CD 3+, centrocitos,
Centroblastos, B1Li CD 5-

PARACORTICAL
Zona Timodependiente : LT
MEDULA

Células reticuloendoteliales , L T, L B
HILIO Células plasmáticas
Morfología e Inmunofenotipo del sistema celular B

Médula ósea Sangre periférica Tejidos Linfáticos Periféricos

Pulpa
Rearreglos blastos B inmunoblastos B plasmocito plasmocito
tipo Marschalco

IgH κ/λ
B1Li Centro
Stem Blastos B, LT CD 3+, LB 2 Li CD 5-
CD 5 – germinal Células foliculares CD 21 +
cell
( LB virgen ) centrocitos
pro pre intermedio
Zona Célula zona : CD 5 –
CD 20 – marginal marginal CD 76 -
Precursores B
Sinusoides célula monocitoide : CD 5 –
CD 76+/- KiB 3 + KIM 1P +

B1Li Célula del manto: CD 5 + CD 23 -


CD 5 + Zona del LT CD 3 +
CD 23 + manto B1Li CD 5 +
Estructura del centro germinal

Manto Centro germinal Pulpa


c. pequeña hendida
( cleaved cell )

c. grande hendida Inmunoblasto


L B

c. pequeña no
hendida
Estímulo c. grande no hendida c. plasmática
antigénico
Célula L B memoria
dendrítica
Centroblastos Centrocitos
LINAJE LINFOIDE B
PRO B PRE B B MADURO CENTROFOLICULAR PLASMOCITO

CD 45 CD 45 CD 45 CD 45
HLA-DR HLA-DR HLA -DR HLA - DR
CD 10 CD 10 +/- CD 10
TDT TDT
CD 79A CD 79A CD 79A CD 79A CD 79A
CD 34 CD 34 +/-
CD 19 CD 19 CD 19 CD 19
CD 20 CD 20 CD 20
CD 22C CD 22 CD 22 CD 22
CD 38 CD 38
 citoplas. Ig s Ig s Ig c

LINAJE LINFOIDE T
PRO T PRE T TIMOCITO MEDULAR LT HELPER LT SUPRESOR LT CITOTOXICO
CORTICAL CORTICAL

CD 45 CD 45 CD 45 CD 45 CD 45 CD 45
TDT TDT
CD 3 c CD 3 c CD 3 s CD 3 s CD 3 s CD 3 s
CD 7 CD 7 CD 7 CD 7 CD 7 CD 7
CD 2 CD 2 CD 2 CD 2 CD 2 CD 2
CD 5 CD 5 CD 5 CD 5 CD 5 CD 5
CD38 CD 38 CD 38
CD 4 CD 4 o CD 8 CD 4
CD 8 CD 4 o CD 8 CD 8 CD 8
CD 28
Linfomas

Hodgkin No Hodgkin
15 % 85%

H. Clásico Predominio B T
95% Linfocitario 80 – 85% 15 – 20%
5%
Presentación clínica

La presentación clínica más frecuente es la linfadenopatía periférica.

Mediastino ( 20% ) o retroperitoneo, como síndrome compresivos,


Dolor retroesternal, síndrome de vena cava superior ( 3-8% ),
Dolor abdominal, dolor epigástrico, vómitos
Saciedad temprana, distensión abdominal
Sme de compresión medular
Obstrucción, hemorragia, perforación intestinal
Sme de malabsorción
Masa testicular ( 1%, frec. > 60 a. )
Citopenias ( M.O. 30–50 % LNH, 18–36 % alto grado, 40–90 % indolentes )
Hiperesplenismo
Neuropatía periférica
Sme de POEMS asociado a Enf. de Castleman
Tos persistente
Derrame pericárdico
Derrame plural ( 10% )
Hepatomegalia difusa ( indolentes )
Esplenomegalia
Fatiga, malestar y prurito ( menos del 10% )
Síntomas B: fiebre, pérdida de peso y sudoración nocturna ( 40%,
47% alto grado, 25% indolentes )
Insuficiencia renal obstructiva, nefropatía por uratos( 2 – 14 %)
Anemia hemolítica por Ac fríos o calientes ( LLCP)
Trombocitopenia inmune
Hipercalcemia ( 15% )
Hiperuricemia

35 – 65 % tumor de origen desconocido pobremente diferenciado

10 – 35% extranodales al diagnóstico, 50 % durante la evolución,


más frecuente GI y piel. Raro: próstata, ovario, gl. salivares, tiroides,
vejiga, órbita, corazón, mama, gl. adrenales.

Sme paraneoplásico: neurológico, hematológico, renal, dermatológico,


GI, reumatológico
LNH bajo grado intermedio/alto grado

Origen extraganglionar 10 % extraganglionar 35%

Afectación ganglionar centrífuga centrífuga

Extensión ganglionar no contigua no contigua

Afectación SNC <1% < 10 %

Afectación hepática > 50 % infrecuente

Invasión de M.O. > 50 % < 20 %

M.O. como mal no si


pronóstico

Casciato D. Oncología Clínica,2001


Clasificacion original de Rappaport 1956

Linfoma Maligno

Difuso Nodular ( Folicular )

1- Linfocítico, de tipo bien diferenciado

2- Linfocítico, de tipo pobremente diferenciado

3- Tipo Mixto (linfocítico y células reticulares)

4- Células de tipo reticulares

5- Tipo Hodgkin
Lukes - Collins – Lennert 1974
Indefinido A
Linfoma Linfocítico de células de tipo T B
Sezary/ Micosis Fungoides, de tipo T(cerebriforme) C
Linfocítico convoluto de tipo T D
Sarcoma Inmunoblástico, de células de tipo T E
Linfocítico pequeño, células de tipo B F
Linfocítico plasmocitoide, células de tipo B G
Célula centrofolicular, pequeña clivada H
Célula centrofolicular de células grandes I
Célula centrofolicular, pequeña no clivada J
Célula centrofolicular, grande no clivada K
Sarcoma Inmunoblástico de Células B L
Subtipos de Linfomas Centrofoliculares
1- Folicular M
2- Folicular y difuso N
3- Difuso O
4- Esclerótico con folículos P
5- Esclerótico sin folículos Q
Histiocítico R
Linfoma Maligno Inclasificable S
Lukes-Collins. Cancer 34:1488-1503, 1974
Clasificación de Kiel de Linfomas No Hodgkin, 1974 ( I )

Linfomas de bajo grado de malignidad

Estirpe B Estirpe T

Linfocítico Linfocítico
* LLC - B * LLC - T
* Leucemia prolinfocítica * Leucemia prolinfocítica
* Leucemia de células vellosas
Pequeñas células cerebriformes
Micosis fungoide –Sezary

Linfoplasmocítico / linfoplasmocitoide L. linfoepiteliode ( L.de Lennert )


( Inmunocitoma )
* Plasmocítico Linfoma T tipo LAI
* Centroblástico – centrocítico Zona T

1 - folicular
2 - folicular y difuso
3 - difuso
variante con esclerosis

* Centrocítico ( células del manto ) * Pleomórfico (células pequeñas y


* Monocitoide (incluye zona marginal ) medianas, HTLV1  )
Clasificación de Kiel de Linfomas No Hodgkin, 1974 ( I I )

Linfomas de alto grado de malignidad

Estirpe B Estirpe T

* Centroblástico * Pleomórfico (medianas y grandes HTLV 1+


* Inmunoblástico * Inmunoblástico ( HTLV 1+)
* De grandes células anaplásicas ( Ki 1+ ) * De grandes células anaplásicas (Ki 1+)
* Linfoblástico * Linfoblástico
* Tipo Burkitt

Tipos raros Tipos raros

L. de grandes células anaplásicas nulos ( no B no T )


Formulación de trabajo de L.N.H. para uso clínico
( Working Formulation ), 1982

Bajo grado de malignidad ( 45 % )

Linfocítico de células pequeñas tipo LLC


Folicular, con predominio de células pequeñas hendidas
Folicular, mixto con células pequeñas hendidas y células grandes

Grado intermedio de malignidad ( 23 % )

Folicular, con predominio de células grandes


Difuso, de células pequeñas hendidas
Difuso, mixto de células pequeñas y grandes
Difuso, de células grandes

Alto grado de malignidad ( 25 % )

De células grandes, inmunoblástico


Linfoblástico
De células pequeñas no hendidas Burkitt y No-Burkitt

Otros

Rosenberg SA y col. Cancer 1982;49:2112


Working
Formulation

• Correlaciona la evolución clínica ( agresividad biológica )


con los subtipos histopatológicos.

• No diferencia el origen B o T de los linfomas.

• No incluye las siguientes entidades : Linfomas cutáneos T,


LLTA, L.Linfocítico de diferenciación difusa intermedia
y a la Histiocitosis Maligna.( constituyen el 12% )
Revisión Europea-Americana de Linfomas No Hodgkin ( REAL ),1994
International Linfoma Study Group

I Crónicos Indolentes

Estirpe B Estirpe T

Leucemia / Linfoma indolentes diseminados


LLC - B / L. de linfocitos pequeños / leucemia prolinfocítica Leucemia prolinfocítica T
Linfoma linfoplasmocítico Leucemia / Linfoma grandes granulares
Linf. esplénico zona marginal / Linfoma pequeño ( T o NK )
con linfocitos vellosos
Leucemia de células vellosas
Plasmocitoma / Mieloma

Indolentes Exranodales
Linf. zona marginal extranodal / Linf. del MALT Micosis fungoide

Nodales Indolentes
Linfoma B de la zona marginal
Linfoma centrofolicular
Linfoma del manto ( considerado por algunos autores como L. maligno )
Revisión Europea-Americana de Linfomas No Hodgkin ( REAL ) ( II )

II Linfomas Agresivos

Estirpe B Estirpe T

Linfoma difuso B de células grandes L. anaplásico de grandes células


L. de células T periféricas

III Linfomas de alto grado / Leucemias agudas

Leuc. / Linf. precursores linfoblástico B Leuc. / Linf. Precursores linfoblástico T


L.Tipo Burkitt y Burkitt Leuc. / Linf. T adulto ( HTLV 1+)

Harris NL.Blood 1994;84:1361


REAL
• Incluye característica morfológicas,

inmunofenotípicas, genéticas y clínicas

que define la estirpe celular y

los diferentes subtipos de linfomas.


Clasificación REAL modificada por la
Organización Mundial de la Salud, Lyon IARC Press, 2001

Linfomas de células B
Células precursoras

Linfoma / leucemia linfoblástico B

Células maduras

Leucemia linfocítica crónica B / linfoma de linfocitos pequeños


Leucemia prolinfocítica B
Leucemia de células peludas
Linfoma linfoplasmocítico
Linfoma de células del manto
Linfoma folicular
Linfoma B de la zona marginal, del Tejido Linfoide Asociado a Mucosas
Linfoma ganglionar de la zona marginal
Linfoma esplénico de la zona marginal
Linfoma B de células grandes difuso
Linfoma de Burkitt
Plasmocitoma
Mieloma múltiple 1
Linfoma de células T

Células precursoras T / NK

Linfoma / leucemia linfoblástico T


Linfoma blástico NK

Periféricos – Inmunocompetentes – Células maduras

Predominio leucémico diseminado

Leucemia prolinfocítica T :
Prolinfocítica
Células pequeñas ( 20 % )
Células con núcleos cerebriformes ( 5 % )

Leucemia linfocítica de grandes células granulares T / NK


Leucemia NK agresiva
Leucemia / linfoma T del adulto HTLV 1 +, variantes clínicas :
Aguda
Crónica
Linfomatosa
Smaldering
2
Predominio Nodal

Linfoma T angioinmunoblástico
Linfoma de grandes células anaplásicas T/NK sistémico, variantes morfológicas
por inmunohistoquímica :
Linfohistiocítico
Células grandes

Linfoma Nodal T/NK no especificado – Linfoma periférico sin otras características


Linfoma T de morfología diversa

Predominio Extranodal

Linfoma extraganglionar NK / T, tipo nasal


Micosis fungoide
Síndrome de Sezary ( variante sistémica o leucémica )
Linfoma T cutáneo primario de células grandes anaplásico (CD 30 +)
Linfoma T paniculítico subcutáneo
Linfoma T   hepatoesplénico
Linfoma T intestinal, tipo asociado a enteropatía – L.T enteropático (CD 103 +)
Linfoma Extranodal T/NK inespecífico
Papulosis Linfomatoide

Jaffe ES et al. Am J Clin Pathol 1999;111(Suppl1):S8 3


OMS ( WHO )

• la Leucemia Linfática Crónica se clasifica junto al


L. Linfocítico de células pequeñas, ambos son procesos
de LB pequeños CD 5 +, CD 23 +

• el L. de células del manto se describe como entidad aislada


( en la WF se describe como L. linfocítico de células pequeñas,
L. folicular o L. difuso de células pequeñas hendidas )

• el L. Inmunoblástico se clasifica como


L. difuso de células grandes

• la categoría L. B de alto grado tipo Burkitt se


clasifica como L.Burkitt o L. B de células grandes

• el término L. Folicular cambia a L. de centro folicular,


el L. nasal de células T/NK por L. angiocéntrico y el
L. Linfoplasmocitoide por L. linfoplasmocítico
Estadificación de LNH

• evaluación clínica.

• analítica: hemograma, ERS, Hepatograma, urea, creatinina, ácido úrico,


calcemia, Proteinograma, B2 microglobulina.

• Frotis de sangre periférica

• Imágenes: Rx tórax fte y perfil ( ensanchamiento mediastínico,


adenopatía hiliar, derrame pleural, infiltrado parenq.)
TAC de tórax con y sin cte ev
Toracoscentesis, biopsia pleural
TAC de abdomen y pélvis con y sin cte ev
Ecografía abdominal

• Endoscopía alta y baja si: paciente sintomático, afectación de A. de


Waldeyer o ganglios mesentéricos.
Estadificación de LNH ( continuación )

• Medicina Nuclear:

Galio 67, antes y después del tratamiento, evalúa adenopatías


mediastínicas con mayor fiabilidad que las retroperitoneales
por captación intestinal y hepatoesplénica.

Tc 99, identifica lesiones óseas cuando hay dolor óseo, aumento de


la FAL o hipercalcemia.

SPECT
PET

• Biopsia : ganglio periférico, mediastinoscopía, laparoscopía, gástrica,


M.O ( por dos en LNH ), toracotomía exploradora.

• Aspirado de M.O.
Tratamiento de las biopsias

_ Citología ( H/E )

_ Citogenética ( biología molecular )

_ Citometría de flujo para fenotipo inmunológico en


sangre periférica, M.O. y muestras líquidas obtenidas.

_ Inmunohistoquímica con paneles de AcMo

_ Cultivo microbiológico ( de plantearse diagnósticos


diferenciales )
Estadificación según Ann Arbor de Linfomas No Hodgkin

Estadio I : afectación de un solo grupo ganglionar o estructura linfática

Estadio II : afectación de dos o más grupos ganglionares por encima o debajo del diafragma
( el mediastino se considera como zona única, mientras que las zona perihiliares
son dos laterales )

Estadio III : afectación de linfáticos a ambos lados del diafragma

Estadio IV : afectación de dos o más grupos ganglionares con afectación de uno o más
parénquimas extralinfáticos no contiguos y/o de médula ósea, bazo,
considerado como territorio ganglionar

Subdivisiones aplicables a cualquier estadio

Sufijo E : parénquima extralinfático contiguo afectado desde un grupo ganglionar

Sufijo B : pérdida de peso inexplicable superior al 10% del peso corporal en los seis meses
precedentes, fiebre inexplicable mayor de 38ºC o sudoración nocturna

Sufijo A : ausencia de síntomas B

Carbone PP, Kaplan, Musshoffk, et al. Report of the Committee on Hodgkin´s Disease
Staging Classification. Cancer Res. 1971; 31: 1860-1861
Pronóstico de los LNH

“ el subtipo histológico es el determinante


primordial de la sobrevida “

• Linfomas de Bajo grado: raramente curables ( posible en


estadios I/II precoces ).
Sobrevida de 6 – 10 años en L. foliculares

• Linfomas de Intermedio y Alto grado, curación en


estadios I – II del 80 – 90 % y en estadios III – IV del
30 – 40 %. ( 30 – 40 % diagnosticados en estadios I – II )
Factores pronósticos en LNH
Linfomas de bajo grado :

_ sensibilidad al tratamiento ( respuesta clínica o patológica )

_ estadio precoz ( I-II < 15 % ) ( Stanford, I/II < 40a. Sobrevida libre
de enfermedad del 80% por 10 años con RT )

_ L. folicular mixto, escasa diferencia de respuesta al tratamiento y


duración de remisión con L. de células hendidas
Linfomas de grado intermedio/alto :

Proyecto internacional de factores pronósticos del LNH

1. Edad: ≤ 60 vs > 60 años


2. Estadios I-II vs a estadios III-IV
3. Número de localizaciones ganglionares. Negativo si es mayor de un sitio
4. Nivel de calidad de vida, perfomance status: 0-1 vs ≥ 2
5. LDH sérica: ≤ 1 vs > 1 vez el valar normal

Grupo de riesgo :

Bajo riesgo : 0 a 1 factor de riesgo


Riesgo intermedio bajo : 2
Riesgo intermedio alto : 3
Riesgo alto : 4 o 5

Shipp et al. NEJM 1993;329:987-94


Indice Internacional e Indice Ajustado a la Edad

Grupo de riesgo Respuesta completa Sobrevida


(%) Sobrevida libre de a 5 a.
enfermedad 5a.
Todos los pacientes
Bajo 87 70 73
Intermedio bajo 76 50 51
Intermedio alto 55 49 43
Alto 44 40 26

≤ 60 años
Bajo 92 86 83
Intermedio bajo 78 66 69
Intermedio alto 57 53 46
Alto 46 58 32

> 60 años
Bajo 91 46 56
Intermedio bajo 71 45 44
Intermedio alto 56 41 37
Alto 36 37 21
NEJM 1993;329:987-94
Sobrevida a 5 postratamiento de los LNH años

Agrupación basada en rangos de sobrevida a 5 años NO por Historia


Natural, sino en pacientes que recibieron tratamientos modernos. Las
entidades dentro de cada grupo pueden requerir diferentes tratamientos

Sobrevida Superior (~ 75%) Sobrevida Buena (~55%)

Linfoma de células B de la Linfoma Linfoplasmocítico


Zona Marginal Linfoma Linfocítico / LLC
Linfoma Folicular Linfoma de células B de la
Linfoma de células grandes Zona Marginal, nodal
Anaplásico

Sobrevida Pobre (~45%) Sobrevida muy Pobre (<30%)

Linfoma Difuso de células Linfoma de células del Manto


grandes Linfoma Linfoblástico
Linfoma Burkitt Linfoma T Periférico
Linfoma Burkitt-like
J KC Chan 2001
Bibliografía
_ Cecil, 22ª edición. James O. Armitage, Nancy Lee Harris, Philip J. Bierman 1171-1184

_ UpDate 11,2. Arnold S Freedman, MD. Approach to the diagnosis; staging and prognosis of
non Hodgkin´s lymphoma

_ Oncología Clínica. Casciato D., Lowitz B. 4ª edición 2001

_ Shipp et al.A predictive model for agresive non-Hodgkin´s Linphoma .The International
NHL Pronostic Factors Project. NEJM 1993;329:987-94.

_ J. Armitage.New Approach to Classifying NHL: ClinicalFeautres of the Major Histologic


Subtypes. Journal of Clinical Oncology,vol 16, No 8 (August ), 1998:2780-2795

_ Jaffe E, Harris N. World Health Organization Classification of neoplastic Diseases of the


Hematopoietic and lynphoid Tissues. Am J Clin Pathol. 1999;111 (Suppl.1):S8-S12