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Módulo VIII: Diseño y Obtención de

Medicamentos de Calidad.

Revisión de artículos.
Barroeta Sánchez Rebeca Ivonne.
García López Gabriela Iris.
Vega Pavón Aketzali.
Villalba López Armenia 29/ Mayo/ 2018

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García López Gabriela Iris.

Cuando la solubilidad acuosa de un


fármaco está muy por debajo de su
dosis terapéutica, se añade una
mezcla de disolventes.
Cosolvencia: Estructura
compleja
Baja
solubilidad
un enfoque
para la mejora
de la • No alcanzan solubilidad Formación
solubilidad de • Requisitos estructurales de
complejos
Micelización

Lornoxicam • Agentes tensoactivos/Problemas


de toxicidad

-Disminución de tamaño de partícula/Aglomeraciones


-Profármaco/Nuevas entidades farmacológicas
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García López Gabriela Iris.

 Es un disolvente orgánico miscible en agua que se usa para


aumentar la solubilidad o para aumentar la estabilidad
química.
 Los electrolitos débiles y las moléculas no polares tienen poca
solubilidad en agua y se pueden mejorar alterando la polaridad
Codisolventes del disolvente.

Reduce tensión
Sistema interfacial entre la
Cosolvent solución acuosa y el
soluto hidrofóbico

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García López Gabriela Iris.

 Nuevo fármaco antiinflamatorio no esteroideo


Lornoxicam  Derivado de tienotiazina de la clase de los AINE "oxicam"
 Artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante y
dolor dental postoperatorio
 Formas farmacéuticas orales e inyectables
 Poca solubilidad en agua y humectabilidad (Dificultades en la
formulación y biodisponibilidad variable)

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 Evaluar el efecto del sistema
 Determinar solubilidad y predecir eficacia de los
codisolventes en Lornoxicam

• Se tomó en cuenta la dosis de Lornoxicam 4mg/mL


Objetivos
• Espectro de absorción
oMuestra deLornoxicam
regalo en solución de
oAgua
NaOH 0.05 N se tomó endestilada
doble el intervalo de 200-400 nm
• La curva de calibración obedece
oReactivos de grado la ley de Beer-
analítico
MaterialLambeert Disolventes: polietilenglicol (PEG), propilenglicol, etanol,
agua, dimetilformamida,
• Se dio más enfasis dimetilsulfóxido
a PEG como codisolvente y yotros
acetato de etilo
Mezclas
vehículos como de disolventes: propilenglicol-agua, PEG-agua, PEG-
disolventes
propilenglicol y PEG-etanol

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García López Gabriela Iris.

Exceso de Lornoxicam a 5 mL de disolvente y/o


mezclas de disolventes

Agitador orbital a 25 ± 1° C a 100 revoluciones/min


durante 24 hrs

Para separar el exceso


Las soluciones equilibradas se eliminaron, luego se
de soluciones
filtraron
Método saturadas

Soluciones saturadas se diluyeron NaOH 0.05 N

Conc se determinó espectrofotométricamente

Experimentos de solubilidad x3
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García López Gabriela Iris.

Modelo de  Modelo simple y preciso Log-lineal


solubilidad  Adecuado para preformulación
teórica para el  Requiere pocos o ningún dato experimental
sistema  Predice un aumento lineal de log en la solubilidad con el
binario de aumento del codisolvente
disolventes  En un codisolvente determinado, el sistema de agua será una
constante
mixtos

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Vega Pavón Aketzali.

1 mL de disolvente a 1 mL de agua a 25º C


Resultados y
discusión Mayor solubilidad en disolventes lipófilos

Solubilidad de
Etanol tuvo mejor solubilidad que el agua
solventes
puros
Polietilenglicol 400 (PEG 400) , es un disolvente
muy poco polar

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Vega Pavón Aketzali.

Propilenglicol –
agua, aumenta PEG 400- Agua
la solubilidad
Solubilidad en
una mezcla PEG 400, buena
PEG 400-
potencia de
binaria de Propilenglicol
solubilización
codisolventes
σ Log teorico
de la
solubilidad max

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Vega Pavón Aketzali.

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Vega Pavón Aketzali.

PG-AGUA
La solubilidad PEG 400- Mínima
fue mayor en AGUA requerida
Conclusiones PEG400 y PEG 400- PEG 400-
DMSO ETOH ETOH
PEG 400- PG

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Barroeta Sánchez Rebeca Ivonne.

Introducción:
Cuantitativos: concentración de soluto en una solución saturada a cierta
temperatura.
Cualitativos: interacción espontánea de dos o más moléculas para formar una
Aumento de dispersión molecular homogénea.
Biodisponibilidad.
la Solubilidad
Fármacos acuosos con baja solubilidad: altas dosis (concentración plasma).
de Etoricoxib
Tecnologías avanzadas de solubilización por compañías especializadas.
por
Enfoques comunes: cosolvencia, pH, surfactantes, complejos.
Cosolvencia.
Cosolventes: más común.

Electrolitos débiles, moléculas NP: adición de disolvente miscible en agua.


Sistema cosolvete: reduce tensión interfacial entre solución acuosa y soluto
hidrofóbico.

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Barroeta Sánchez Rebeca Ivonne.

Solubilidad

Enlace H hidrofílico aseguran miscibilidad de agua; Regiones HC hidrofóbico


interfiere con el enlace H del agua.

Cosolventes: reducen habilidad de agua de ejercer presión en: NP,


compuestos hidrofóbicos ∴ aumenta solubilidad.
Introducción Ventaja: aumenta solubilidad en formulación líquida (conveniencia,
seguridad, bajo costo).

Más frecuentes: PG, etanol, glicerina, PEG, DMSO y DMA.

Etoricoxib: baja solubilidad….

Objetivo: Efecto de PEG 400, PG y glicerina

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Villalba López Armenia.

Estimación de Etoricoxib
Contenido de fármaco se estimó a partir de la curva de Ec. Curva de
Agua destilada a λmax de 284 nm
calibración (entre 2 y 10 μg / mL) calibración y = 0.0519x
Espectrofotometría UV-VIS + 0.0171, R2 = 0.9912.
Validado (linealidad, exactitud, precisión)

 Materiales
 Etoricoxib fue una muestra de regalo
Experimental Estudios de solubilidad
 PEG 400, PG y glicerina se compraron en Qualigen Fine Chemicals,
India.
Mezclas volumétricas de agua destilada y
Exceso de medicamento (Etoricoxib) se agregó
codisolventes con volúmenes de 0, 10, 20, 30, 40, 50,
directamente en los solventes mixtos puros y cosolvantes.
60, 70, 80,90 y 100%
Productos químicos fueron de grado reactivo analítico
Agitar botellas- 50 rpm- temperatura (25 ± 1 ° C)- 24 h
Botellas color ámbar de tapón de rosca
 Agua destilada recién preparada durante todo el estudio.

Se extrajeron alícuotas, se filtraron (0.22 μm de tamaño de poro) y diluyeron

Muestras se analizaron con espectofotometría UV-VIS a Se calculó la solubilidad de etoricoxib (mg / ml) en cada
una longitud de onda de 284 nm muestra.
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Barroeta Sánchez Rebeca Ivonne.

En solventes puros

Solvente Constante dieléctrica Solubilidad (mg/mL)


Agua 78.36 0.0767 +/- 0.0018
Glicerina 42.50 0.8488 +/- 0.0196
PG 32.00 1.6657 +/-0.0482
PEG 400 12.40 2.1918 +/- 0.0828

Resultados y
discusión Agua: baja solubilidad por presencia de moléculas no polares.
PEG 400: alta solubilidad.
Constantes dieléctricas: solubilidad incrementa o decrece según la
polaridad.
↑Solubilidad con solvente hidrofóbico.
PEG 400 y PG: interacciones hidrofóbicas más importantes en el
control…
PEG 400: gran interacción hidrofóbica.

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Barroeta Sánchez Rebeca Ivonne.

Solubilidad de Etoricoxib en sistema de agua-


codisolvente
Adición de codisolventes….
Su pequeña región no polar hidrocarbonada reduce…
Los cosolventes son solventes miscibles en agua que…
↑solubilidad solvente = solvente fuerte, otro solvente
débil

Resultados y  Las constantes dieléctricas de las mezclas de disolventes se


calcularon a partir de la relación:
discusión
 Donde:
 ԑ: Constante dieléctrica; ϝ: Fracción de volumen; mix: valores para
la mezcla; ws: disolvente más débil; ss: disolvente más fuerte.
 ↑ solubilidad con ↓constante dieléctrica
 Etoricoxib: tiene cierto grado de carácter polar y la solubilización
máxima es en función de la polaridad relativa del soluto y el
disolvente. 16
Villalba López Armenia.
En sistemas de agua-codisolventes.

Perfil de solubilidad de etoricoxib en agua - mezcla de PEG 400 a


temperatura ambiente.
Agua (% v/v) Polietilenglicol Constante Solubilidad de
400 (% v/v) dieléctrica Etoricoxib
(mg/mL)
0 100 12.50 2.1918 +/- 0.0828
Tabla 10 90 19.0 2.0840 +/- 0.0607
20 80 25.59 1.7664 +/- 0.0552
obtenida de la 30 70 32.19 1.4311 +/- 0.0417
literatura 40 60 38.78 1.1682 +/- 0.0312
50 50 45.38 0.8329 +/- 0.0210
60 40 51.98 0.6044 +/- 0.0098
70 30 58.57 0.3757 +/- 0.0066
80 20 65.17 0.2708 +/- 0.0043
90 10 71.76 0.1590 +/- 0.0037
100 0 78.36 0.0767 +/- 0.0018
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Villalba López Armenia.

Perfil de solubilidad de etoricoxib en agua - mezcla de PG 400 a


temperatura ambiente.
Agua (% v/v) Polipropilenglicol Constante Solubilidad de
(% v/v) dieléctrica Etoricoxib (mg/mL)
0 100 32.0 1.6657 +/- 0.0448
10 90 36.64 1.5431 +/- 0.427
Tabla 20 80 41.27 1.3487 +/- 0.0383

obtenida de la 30 70 45.91 1.0899 +/- 0.0216


40 60 50.54 0.7581 +/- 0.0175
literatura 50 50 55.18 0.6122 +/- 0.0093
60 40 59.82 0.4486 +/- 0.0072
70 30 64.45 0.3187 +/- 0.0066
80 20 69.09 0.2250 +/- 0.0032
90 10 73.72 0.1479 +/- 0.0026
100 0 78.36 0.0767 +/- 0.0018

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Villalba López Armenia.

Perfil de solubilidad de etoricoxib en agua - mezcla de glicerina a


temperatura ambiente.
Agua (% v/v) Glicerina (% v/v) Constante Solubilidad de
dieléctrica Etoricoxib (mg/mL)
0 100 42.50 0.8488 +/- 0.0196
10 90 46.09 0.8310 +/- 0.160
Tabla 20 80 49.67 0.7099 +/- 0.0153

obtenida de la 30 70 53.26 0.5893 +/- 0.0088


40 60 56.84 0.5314 +/- 0.0072
literatura 50 50 60.43 0.3400 +/- 0.0056
60 40 64.43 0.2961 +/- 0.0048
70 30 67.60 0.2291 +/- 0.0034
80 20 71.19 0.1978 +/- 0.0032
90 10 74.77 0.1309 +/- 0.0018
100 0 78.36 0.0767 +/- 0.0018

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Villalba López Armenia.

- La solubilización de solutos hidrofóbicos en mezclas de disolventes


de agua se puede describir mediante el modelo log-lineal.
 La solubilidad en una mezcla de agua-codisolvente (Sm) puede
estimarse a partir de los valores de solubilidad en agua pura (Sw) y
en el codisolvente puro (Sc) y las concentraciones de fracción de
volumen de agua y el cosolvente, fw y fc respectivamente en la
mezcla de solventes:
Resultados y
discusión  El modelo logarítmico lineal se expresa con frecuencia en la forma
alternativa:

 donde σ = log (Sc / Sw)

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Villalba López Armenia.

-PEG 400 produjo una solubilidad más alta que PG


y glicerina.

-La estructura de PEG 400 es H- (O-CH2-CH2) n-


OH, donde n es aproximadamente de 8 a 9. --La
unión de hidrógeno hace que esta peculiar
estructura de PEG 400 sea miscible con agua, que
tiene algunas propiedades únicas como disolvente:
grande tensión superficial (71.8 dinas / cm), un alto
nivel de enlaces de hidrógeno y constante
dieléctrica considerable (80 a 20 ° C).

-PEG puede ayudar a reducir el momento dipolar


del agua y permitir que los compuestos
hidrofóbicos encajen

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Solvente σ 𝑹𝟐

Poderes de PEG 400 1.4358 0.9466

solubilización
de los PG 1.3080 0.9622

cosolventes.
Glicerina 1.0154 0.9582

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Villalba López Armenia.

 El PEG 400 ha sido un codisolvente aceptable en términos de perfil


de efecto secundario y el codisolvente solubilizante más eficiente.
 El estudio puede generar una serie de datos para la solubilización
de etoricoxib usando diversos codisolventes farmacéuticamente
Conclusión aceptados como PEG 400, PG y glicerina, que serán útiles en el
diseño de formulación y desarrollo de formas de dosificación
líquidas que contengan etoricoxib.

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