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Síntesis y actividad antimicrobiana de

algunos nuevos tiadiazoles, tioamidas,


5-Arylazothiazoles y pirimido [4,5-d]
[1,2,4] triazolo [4,3-a] pirimidinas
Usos y motivos de estudio
haluros de hidrazonoilo han sido ampliamente utilizados como
reactivos para la síntesis de compuestos heterocíclicos, tanto a
través de reacciones de condensación, y como precursores de
nitrilimines, que puede someterse a la cicloadición con dipolarófilos
[1,2]. 1,3,4-tiadiazoles se encuentran entre los farmacóforos
heterocíclicos más comunes. Muestran un amplio espectro de
actividades biológicas, incluyendo antimicrobiano [3] Contra el
cáncer [4,5], Antioxidante [6], Antidepresivo [7], Anticonvulsivo [8,9]
22]. 1,2,4-Triazolopirimidinas también han atraído un interés
creciente debido a sus actividades farmacológicas importantes, tales
como antitumoral, antimaláricos, antimicrobianos, anti-
inflamatorias, propiedades antifúngicas, y su potencia en la
activación de macrófagos [23-27]
Tabla 1. La media de zona de inhibición más allá de diámetro bien (6 mm) producido en una amplia
gama de microorganismos patógenos clínicamente utilizando concentración (5 mg / ml) de muestras
analizadas.
Estreptococo Pseudomonas
Aspergillus Candida Bacillus subtilis Escherichia
Compuesto fumigatus pneumoniae aeruginosa
coli albicans (Gram + (-ve Gram
(Hongo) (Hongo) Bact.) Bact.) Bact.) Bact.)

9a 0 0 0 0 0 0
9b 15.7 0 16.2 19.8 0 16.3
9c 15.6 0 19.6 19.3 0 14.9
10 a 16.3 0 18.9 21.3 0 19.9
10b 18.8 0 17.3 18.2 0 17.9
10c 18.6 0 20.6 20 0 15.9
13b 23.7 25.4 23.8 32.4 17.3 19.9
13c 14.6 16.9 10.2 9.8 0 11.2
13f 13.6 11.7 15.6 15.3 0 9.4
14a 15.9 15.1 17.3 13.3 11.9 11.6
14b 25.3 17.6 22.6 33.7 13.1 19.3
14 quater 10.3 11.3 8.3 10.9 0 8.8
14e 15.6 12.5 17.3 13.3 10.3 10.9
14f 0 0 12.6 11.2 0 9.6
15a 16.9 18.3 17.3 13.4 15.1 13.2
15b 22.3 16.5 19.5 30.8 12.3 17.6
15c 20.8 18.9 19.4 14.9 13.6 11.8
15e 15.4 12.9 19.6 13.9 9.7 8.9
15f 21.3 17.2 18.2 20.3 0 20.3
18a 17.1 11.1 13.9 14.2 11.7 10.3
20 15.4 14.8 10.9 12.9 11.3 11.6
26a 14.7 10.9 12.2 14.9 11.8 14.7
26c 13.9 15.6 17.3 20.6 12.5 14.8
26d 14.9 10.4 21.8 23.3 15.3 19.1
27 16.2 14.9 15.6 15.6 11.7 10.8
28a 16.3 13.4 17.5 20.8 0 18.9
28b 18.6 15.4 13.3 12.7 0 8.5
Anfotericina B 23.7 25.4 - - - -
ampicilina - - 23.8 32.4 - -
gentamicina - - - - 17.3 19.9
síntesis de tiadiazoles 9a-c y 10a-c

carboditioato alquilo (3a, 3b, 4a o 4b) haluros de hidrazonoilo (5a, 5b, o 5c) trietilamina
etanol (20 ml)
(5 mmol) (5 mmol) (0,75 ml, 5 mmol)

se agito por 3h Tamb

el sólido resultante y se
recristalizó en ácido acético
(dioxano)

Producto Obtención caracteristica Rendimiento Punto funsión


Etil (Z) -5 - (((Z) - (1,1'-difenil-3' - (p-
tolil) -1H, 1'H- [3,4 'bipirazol] -4-il)
sólido a partir de ácido acético glacial
metilen ) hidrazono) -4-fenil-4,5- 1,9 g, 75% 176-177
síntesis de tiadiazoles 9a-c y 10a-c
dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato
amarillo

de- metilo
1 ((Z) -5 (9a)
- (((Z) - (1,1'-difenil-3' - (p-
tolil) -1H, 1'H- [3,4 'bipirazol] -4-il )
metileno) hidrazono) -4-fenil-4,5- sólido a partir de ácido acético glacial
2 g, 84% 165-166
dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-il) etan-1- amarillo, rendimiento
ona (9b)
((Z) -5 - (((Z) - (1,1'-difenil-3' - (p-
tolil) -1H, 1'H- [3,4 'bipirazol] -4-il)
sólido a partir de dioxano Orange,
metilen ) hidrazono) (fenil) metanona - 2,27 g, 84% 264-265
rendimiento
4-fenil-4,5-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-
il) (9c).
Etil (Z) -5 - (((Z) - (3' - (furan-2-il) -
1,1'-difenil-1H, 1'H- [3,4 'bipirazol] -4-
il ) metileno) hidrazono) -4-fenil 4,5- ólido en etanol amarillo, rendimiento 2,2 g, 91% 171-173
dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato
de metilo (10 a).
1 - ((Z) -5 - (((Z) - (3' - (furan-2-il) -
1,1'-difenil-1H, 1'H- [3,4 'bipirazol] -4
sólido a partir de ácido acético glacial
-il) metileno) hidrazono) -4-fenil-4,5- 1,3 g, 65% 200-202
amarillo
dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-il) etan-1-
ona (10b).
5 - (- ((3- (furan-2-il) -1-fenil-1H-
pirazol-4-il) metileno) hidrazono) -4-
Red sólido a partir de ácido acético glacial 2,1 g, 83% 228-230
fenil-4,5-dihidro-1,3,4-tiadiazol - 2-il)
(fenil) metanona (10c).
Síntesis de chalconas 12a-f
Se añadió 3- (furan-2-il) -1-fenil-1H-
2-acetilfurano (0,54 g, 5 1- fenil-3- (p-tolil) - pirazol-4-carbaldehído (
solución de
mmol) o 4- 1H-pirazol-4- 1,2 g, 5 mmol) (1b) o
NaOH al 10%
metilacetofenona (0,67 carbaldehído (1a) (1,3 furfuraldehído (1c) (0,48
(0,2 g, 10 ml, 5 g, 5 mmol) g, 5 mmol) en etanol (30
ml, 5 mmol)
mmol) ml)

gota a gota

en agitación T=0-5°c

precipitado que se formó se


filtró, se lavó con etanol (10 ml

se recristalizó en etanol
para dar 12a-f

Producto Obtención caracteristica Rendimiento Punto Fusión


(E) -3- (furan-2-il) -1- (p-tolil) prop- Pf: 64-65◦C
2-en-1-ona (12a). pf lit.: 62-64 ◦C
(E) -1- (furan-2-il) -3- (3- (furan-2-
il) -1-fenil-1H-pirazol-4-il) prop-2- sólido en etanol amarillo 1,5 g, 90% 155-156
en-1-ona (12b).
(E) -3- (3- (furan-2-il) -1-fenil-1H-
pirazol-4-il) -1- (p-tolil) prop-2-en- Sólido amarillo, rendimiento 1,63 g,92% 146-147
1-ona (12c).
(E) -3- (1-fenil-3- (p-tolil) -1H-
pirazol-4-il) -1- (p-tolil) prop-2-en- pf: 135-136◦
1-ona (12d). Pf lit. .: 101-103
E) -1,3-di (furan-2-il) prop-2-en-1- Pf: 89-90◦C
ona (12e). pf lit.: 88-90 ◦C
E) -1,3-di (furan-2-il) prop-2-en-1- Pf: 89-90◦C
ona (12e). pf lit.: 88-90 ◦C
1- (furan-2-il) -3- (1-fenil-3- (p-
tolil) -1H-pirazol-4-il) prop-2- de sólido amarillo, rendimiento 1,5 g, 86% 154-155 ◦C;
en-1-ona (12f)
4.1.3. Síntesis de carbotioamida derivados 13a-f
tiosemicarbazida (0,46 g, 5
mezclas de chalconas 12a-f (5 mmol)
mmol) en etanol (20 ml)

se calentó a reflujo durante 3 h.

Se recogió el sólido resultante y se recristalizó


en ácido acético para dar 13a-f

Producto Obtención caracteristica Rendimiento Punto Fusión


5- (furan-2-il) -3- (p-tolil) -4,5-dihidro- Pf: 190-191◦C.
1H-pirazol-1-carbotioamida (13a). pf lit.: 280-282 ◦C
3' , 5-di (furan-2-il) 1 'fenil-3,4-
dihidro-1'H, 2H- [3,4' bipyrazole] -2- Sólido amarillo 1,7 g, 85% 285-287
carbotioamida (13b).

3' - (furan-2-il) 1 'fenil-5- (p-tolil) -


3,4-dihidro-1'H, 2H- [3,4' bipyrazole] Sólido amarillo 1,7 g, 80% 263-265
-2-carbotioamida (13c).

1'-fenil-3' , 5-di-p-tolil-3,4-dihidro-
1'H, 2H- [3,4 'bipyrazole] -2- sólido a partir de dioxano blanco 1,7 g, 75%
carbotioamida (13d). 276-277
3,5-di (furan-2-il) -4,5-dihidro-1H- Pf: 164-166◦C.
pirazol-1-carbotioamida(13e) lit.pf: 162-163◦C
5- (furan-2-il) 1 'fenil-3' - (p-tolil) -
3,4-dihidro-1'H, 2H- [3,4' bipyrazole] Blanco
-2-carbotioamida (13f). 1,6 g, 76% 247-248
5-Arylazothiazole derivados 14a-f y 15a-f

la tioamidas correspondientes 13a-f (5 trietilamina (0,75 ml, 5 mmol)


5b y 5c apropiada (5 mmol
mmol) en etanol (20 ml)

Método A se calentó a reflujo durante 3 h.

se recristalizó en ácido acético (o dioxano)


para dar 14a-f y 15a-f

anilina (0,45 ml, 5 mmol) ácido clorhídrico (6 N, 6 ml) y nitrito de sodio (0,35 g, 5 mmol),

se añadió gota a gota con agitación

solución fría de 2- (5- (furan-2-il) -3- (p-tolil) -


4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il) -4-feniltiazol (16) trihidrato de acetato de sodio (1,3 g, 10
cloruro de bencenodiazonio (5 mmol mmol) en etanol (50 ml)
(1,92 g, 5 mmol)

agitó en un baño de hielo a 0-5 ◦C durante 3 h

METODO B
recogió el sólido resultado y se
recristalizó para dar un producto
idéntico en todos los aspectos (MP, MP
mixto. y Spectra) con 15a.