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Conceptos Básicos en

Resistencias TB

PROYECTO
“Nicaragua, Compromiso y Acción en
el Control de la Tuberculosis por una
Comunidad Saludable.”
Dra. Vera Orozco Iglesias
Conceptos Básicos
en Resistencias TB
Tema 3. Conceptos básicos en
resistencias

Dra. Vera Orozco I


Resistencias de M. Tuberculosis
Conceptos y Definiciones

• Resistencia Natural
• Resistencia Primaria o Inicial
• Resistencia Adquirida o Secundaria
• Poli-Resistencia a Fármacos
• Multi-Drogo Resistencia (MDR-XDR)
• Fracaso Farmacológico
• Recaída Bacteriológica
• Abandono y Mala Adherencia
Conceptos Básicos en
Resistencias TB

Todos estos Conceptos van


ligados a las Características
del Crecimiento y
Multiplicación de
M. tuberculosis
Conceptos Básicos en
Resistencias TB

Resistencia
NATURAL
Momia Peruana
(700 años d.c.)

Niño con TB Vertebral


(Mal de Pott) y visceral,
en la que pudieron aislarse
bacilos ácido-alcohol resist.

Museo de Ica (Perú)


Resistencias de M. Tuberculosis
Resistencia Natural (1)

- Todas las Especies vivas, cuando alcanzan un número


determinado de divisiones, padecen al azar, mutaciones
genómicas que dan lugar a organismos con algunas
funciones concretas alteradas

- Esto ocurre permanentemente


en las sucesivas divisiones de
cada especie. Es, por lo tanto,
un fenómeno dinámico
Resistencias de M. Tuberculosis
Resistencia Natural (2)

• Cuando las especies vivas alcanzan un número superior a


100.000 ó 1 Millón, muchos de los organismos integrantes
de la especie presentan mutaciones genéticas.

• Por suerte, la mayoría de estas mutaciones no tienen


expresión fenotípica evidente.

• A veces, es necesario someter a la especie a una presión


selectiva para que exprese la mutación seleccionada

• Ocasionalmente, estas alteraciones genéticas acaban


beneficiando al organismo portador
Resistencias de M. Tuberculosis
Resistencia Natural (3)

• M. tuberculosis, siempre ha presentado múltiples


mutaciones genómicas en su continua división.

• Algunas de estas múltiples mutaciones afectan a los genes


en los que actúan los fármacos antituberculosos

• Esto condiciona que estos antibióticos no puedan actuar


frente a M. tuberculosis, por lo que, fenotípicamente, se
comportan como resistente a los mismos
Dr. Selman A. Wasksman
- Descubrió la ESTREPTOMICINA en 1943
- Junto con su ayudante A. Schatz en el laboratotro
Ensayo Clínico de la SM
5 años de Seguimiento (Quart. J. Med. 1954, 23, 347)

55

52
58%

67%
Porcentaje acumulativo de Cultivos Resistentes a SM
Estudio de BMRC sobre SM, 1947
BMRC. Br Med J 1948; 2: 769-82

Días desde el Comienzo del Tratamiento


Prevención de Resistencia a SM asociando PAS
90

80

S SP
70

60
Per cent
resistant 50
cultures
40

30

20

10

0
1 2 3 4 5 6
Months of treatment
Resistencias de M. Tuberculosis
Mutantes Resistentes según Población Bacilar

• INH 1 x 105-106 Bacilos


• RIF 1 x 107-108 Bacilos
• SM 1 x 105-106 Bacilos
• EMB 1 x 105-106 Bacilos
• PZ 1 x 102-104 Bacilos ?
• Quinolonas 1 x 105-106 Bacilos ?
• Resto 1 x 105-106 Bacilos ?
Resistencias de M. Tuberculosis
Población Bacilar según Lesiones en Rx

• TB BK+ 107-109 Bacilos


• Cavitaria 107-109 Bacilos
• Infiltrado 104-107 Bacilos
• Nódulos 104-106 Bacilos
• Adenopatías 104-106 Bacilos
• TB Renal 107-109 Bacilos
• TB Extrap. 104-106 Bacilos
Resistencias de M. Tuberculosis
Selección de Mutantes Resistentes

• Si a una TB BK+ se le trata con UN sólo fármaco (H),


por cada millón de bacilos matará 999.999,
• pero seleccionará el mutante resistente (1) que existe.
• Si esta TB tiene un mínimo de 1.000 millones (109), en
2-8 semanas habrá seleccionado los 1.000 bacilos
• (1 por millón) mutantes resistentes de esta población
• Estos 1.000 bacilos son insuficientes para dar clínica y
para dar el BK +. ¡Buena Evolución!
• El problema: estos 1.000 pronto serán 109
Aparición de Resistencia a INH administrada en Monoterapia

Mutantes Resistentes

La Monoterapia durante + 1 mes


es el Mayor Predictor de
Resistencia a 1 Droga

Bacilos Sensibles

Nº de
Bacilos
Viables Meses después del Inicio del Tratamiento

Mitchison DA. En: Heaf F, et al. Churchill, London, 1968


Resistencias de M. Tuberculosis
Mutantes Resistentes según Población Bacilar

• Como cada Fármaco diferente diana de ataque


• la mutación genómica que condiciona la R. es diferente para cada
fármaco

• La probabilidad de encontrar un bacilo con 2


mutaciones genómicas (resistencia a 2 fármacos), es
igual a la suma exponencial de sus tasas respectivas
de mutación:
• 1014 para INH+RIF ( INH106 x RIF108 = 106+8 = 1014)
• 1020 para INH+RIF+EMB
Resistencias de M. Tuberculosis
Selección de Mutantes Resistentes
Selección de Mutantes Resistentes
de M. tuberculosis

Los Fármacos Anti-TB seleccionan


los Mutantes Resistentes

No Causan la
Mutación
Para crear resistancias por lo tanto
necesitas:

1.Gran población bacilar

2.Monoterapias
• reales o encubiertas
Bases Bacteriológicas del
Tratamiento de la TB

1. Asociación de Fármacos

La Asociación de Fármacos previene


la aparición de Resistencias, al evitar
la selección de los Mutantes
Resistentes Naturales
Conceptos Básicos en
Resistencias TB

Resistencia
ADQUIRIDA
Resistencias de M. Tuberculosis
Resistencia ADQUIRIDA ó SECUNDARIA

• El enfermo al que se le han seleccionado los Mutantes


Resistentes por una mala terapéutica presentará una TB
resistente  RESISTENCIA ADQUIRIDA

• Por lo tanto, la R. Adquirida siempre es una expresión de una


Mala Terapéutica:
– Monoterapia Real
– Monoterapia Encubierta (añadir un solo fármaco a una asociación ineficaz)

• Detrás de un enfermo MDR-TB, prácticamente siempre hay una


larga y desafortunada secuencia de errores terapéuticos
(monoterapias encubiertas sucesivas)
Conceptos Básicos en
Resistencias TB

R. PRIMARIA
o INICIAL
Resistencias de M. Tuberculosis
Resistencia PRIMARIA ó INICIAL

• Si una persona es contagiada por un enfermo al que se le han


seleccionado los mutantes resistentes (R. Adquirida), puede
padecer una TB con el mismo patrón de Resistencias
RESISTENCIA PRIMARIA

• R. Primaria es la que presentan aquellos enfermos con TB que


nunca han recibido tratamiento (< 1 mes)

• R. Inicial es el mismo concepto de R. Primaria, pero es un término


operacional, que incluye a todos los enfermos que dicen No haber
sido tratados (algunos no recuerdan, o mienten)
Resistencias de M. Tuberculosis
Resistencia PRIMARIA ó INICIAL

• Si una persona es contagiada por un enfermo al que se le han


seleccionado los mutantes resistentes (R. Adquirida), puede
padecer una TB con el mismo patrón de Resistencias
RESISTENCIA PRIMARIA

• R. Primaria es la que presentan aquellos enfermos con TB que


nunca han recibido tratamiento (< 1 mes)

• R. Inicial es el mismo concepto de R. Primaria, pero es un término


operacional, que incluye a todos los enfermos que dicen No haber
sido tratados (algunos no recuerdan, o mienten)
Conceptos Básicos en
Resistencias TB

Poli-Resistencia
a Fármacos
Resistencias de M. Tuberculosis
Poli-Resistencia a Fármacos

• M. tuberculosis resistente a 2 ó MAS


FARMACOS, sea cual sea el fármaco.
• La situación más Preocupante, elevada
dificultad de Curación: Resistencia a H+R

• Por este motivo, este Grupo de Enfermos


reciben una denominación especial ---> MDR.
Conceptos Básicos en
Resistencias TB

MDR
XDR
Resistencias de M. Tuberculosis
Multi-Drogo Resistencia (MDR)

-Se define así a la Resistencia, al menos, a H + R

-Extremadamente peligroso, pues estamos ante TB


de muy difícil Curación

-ALARMA: Cepas XDR  Resistencia al menos:


- H+R (MDR)
- Quinolonas
- Uno ó más de los Inyectables: Km.Ak,Capr.

¿Condicionará el Futuro de la TB?


El Concepto más Básico en
Resistencias TB

Las Resistencias en TB
siempre son la expresión
de un Mal Manejo,
Individual o Colectivo, de
los Enfermos
Resistencias de M. Tuberculosis

Afortunadamente, de los 4
mecanismos de aparición de
resistencia a antimicrobianos
(mutación, transducción,
transformación y conjugación),
M. TB sólo emplea el primero
Resistencias de M. Tuberculosis
Conceptos y Definiciones

• Resistencia Natural
• Resistencia Primaria o Inicial
• Resistencia Adquirida o Secundaria
• Resistencias Transitorias
Poblaciones
• Multi-Drogo Resistencia (MDR)
Bacilares
• Fracaso Farmacológico
• Recaída Bacteriológica
• Abandono y Mala Adherencia
Conceptos Básicos en
Resistencias TB

Todos estos Conceptos van


ligados a las Características
del Crecimiento y
Multiplicación de
M. tuberculosis
Características de Crecimiento y
Multiplicación de M. tuberculosis
- Aerobio preferencial (Oxigeno y pH)
- Comportamiento Polivalente según el Medio
Conceptos Básicos en
Resistencias TB

Fracaso
Farmacológico
Fracasos
- Enfermo no consigue negativizar su esputo al
final del 4º-5º mes, o cuando después de haberlo
negativizado, vuelve a positivizarse.

- Se deben a Bacilos en Crecimiento Continuo.


- Teóricamente, conllevan Resistencia a los
Fármacos empleados
- Se deben realizar Pruebas de Sensibilidad.
Fracasos
Conceptos Básicos en
Resistencias TB

Recaída
Bacteriológica
Recaída Bacteriológica
- Enfermo que ha terminado su tratamiento y ha
sido dado por Curado vuelve a presentar un
cuadro de TB con bacteriología Positiva.
- Se deben a Población Bacilar Latente.
- Pueden ser Tempranas (< 24 m) o Tardías
- Suelen ser Sensibles a Fármacos empleados.
- Se deben realizar Pruebas de Sensibilidad.
Recaídas
Recaídas
FRACASOS

RECAIDAS

RECAIDAS
Abandono de Tratamiento
- Se define así al enfermo que deja de tomar la
medicación durante más de 1 mes.

- El abandono de la medicación puede ser:


- Total: Se comporta como Recaída
Probable Sensibilidad a los Fármacos tomados

- Parcial: Se comporta como Fracaso


Probable Resistencia al Fármaco tomado
El elevado Riesgo de
Seleccionar
Resistencias con la
Mala Adherencia
Mala Adherencia al Tratamiento

- Son enfermos que antes de ser dados por


curados, o antes del abandono definitivo, se
pasan varias semanas/meses con una mala
adherencia continuada.

- La situación de mayor riesgo para resistencias


es la de la regularidad en la mala adherencia 
Toma de una dosis cada 1-2 semanas.
Post-Antibiotic Effects with M. tuberculosis
Lag Periods before Growth after drug exposure, in 7H10 culture Medium

Streptomycin

Isoniazid

Ethambutol

Rifampicin

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Lag after 24 hours from drug exposure (days)
Mitchison DA, et al. Postgr Med J 1971;47:737-41
Post-Antibiotic Effects with M. tuberculosis
Lag Periods before Growth after drug exposure, in 7H10 culture Medium

post antibiotic effect:


INH: 7-10 days
RIF: 3-4 days
Isoniazid

Sequential
Rifampicin Monotherapy INH

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Lag after 24 hours from drug exposure (days)
Mitchison DA, et al. Postgr Med J 1971;47:737-41
Efecto bacteriano durante el Re-Crecimiento

Organismos Comienza Re-Crecimiento


Numero de Bacilos Viables

sensibles
a droga A
Retraso debido a droga A

Mutantes Retraso debido a droga B


resistentes
a droga A

Fase Matando Re-Crecimiento

Mitchison DA. In J Tuberc Lung Dis 1998;2:10-15


Retratamiento de la TB
y Posible Selección de Resistencias

- Teóricamente:
- Las Recaídas y los Abandonos Totales presentan
el Mismo Patrón de Resistencias Inicial
- Los Fracasos y Abandonos Parciales Amplifican
Resistencias

- Sin embargo, en el Terreno:


- Las Recaídas y los Abandonos incrementan las
Tasas de Resistencias Inicial
- Muchos Fracasos son Sensibles
¿Pueden Amplificar el
Patrón Inicial de
Resistencias las Recaídas
y los Abandonos?

SI, porque en el Terreno están


influenciando muchos Factores
Brasil: Tasas de MDR-TB en Fracasos (1986-90)
Kritski AL, et al. Chest. May 1997;111(5):1162-1167. Cat. I: 2 HRZ / 4 HR

Grupo Retramiento Porcentaje de MDR TB Número de Pacientes

Fracasos Categoría I 33% 29/91

Recaídas/Abandonos 6% 2/37
Categoría I
Fracasos a un Re-
Tratamiento (mayoría con 65% 49/78
HREZS, pero en ocsiones
oflo, clof, rifabutin fueron
incluidos
Thailandia: Tasas de MDR-TB en las diferentes Categorías
de Re-Tratamiento, para 59 casos con TS en el comienzo de
su Primer Tratamiento y en el comienzo del Re-Tto (29% VIH)
Yoshiyama T, et al. Int J Tuberc Lung Dis. Jan 2004;8(1):31-38.

Grupo Retratamiento Porcentaje de MDR TB Número de Pacientes

Fracasos de Categoría I 86% 19/22


(HR en 2ª Fase)

Recaídas de Categoría I 11% 2/18


(HR en 2ª Fase)
Abandonos
Recuperados de 5% 1/19
Categoría (HR 2ª fase)
Cambio en el Patrón de Resistencias de las Recaídas en
los últimos 20-30 años

-Hace 20-30 años


-La mayoría de los Casos de TB en la Comunidad eran
susceptibles a las Drogas anti-TB,
-habitualmente las Recaídas venían de los Bacilos
Durmientes que no fueron matados por las Drogas

-Sin embargo, actualmente


-la Resistencia Inicial a INH es bastante elevada en
muchos países,
-muchos Fracasos vinienen de estos casos con Resistencia
Inicial a INH  selección Resistencia a RIF en la Fase de
Continuación
¿Por qué las Recaídas y los Abandonos pueden
Incrementar el Patrón Inicial de Resistencias?

- Muchas veces la Recaída viene de un Caso son Resistencia


Inicial a INH  al final de la fase de Continuación la
resistencia a RIF se ha podido seleccionar

- La Definición de Caso Curado se basa en Bk  algunos casos


pueden ser Bk- pero Cultivo+ en el PNT son clasificados
como ‘curados’ pero realmente son Fracasos

- Con frecuencia detrás de una Recaída hay un paciente con


una permanente Mala Adherencia  Peligro de
seleccionar resistencia
¿ Puede un
Fracaso ser
Susceptible ?
SI, especialmente los
Fracasos al Categoría I
Fracasos al Categoría I y MDR

- En el terreno, no todos los pacientes que


Fracasan al Cat. I tienen MDR-TB, y la
tasa puede depender de muchos
factores:

- Si la Rifampicina es usada en la fase de Continuación


- Si el DOT es utilizado todo el Tratamiento
- Otras Circunstancias
Brasil: Tasas de MDR-TB en Fracasos (1986-90)
Kritski AL, et al. Chest. May 1997;111(5):1162-1167. Cat. I: 2 HRZ / 4 HR

Grupo Retramiento Porcentaje de MDR TB Número de Pacientes

Fracasos Categoría I 33% 29/91

Recaídas/Abandonos 6% 2/37
Categoría I
Fracasos a un Re-
Tratamiento (mayoría con 65% 49/78
HREZS, pero en ocsiones
oflo, clof, rifabutin fueron
incluidos
Thailandia: Tasas de MDR-TB en las diferentes Categorías
de Re-Tratamiento, para 59 casos con TS en el comienzo de
su Primer Tratamiento y en el comienzo del Re-Tto (29% VIH)
Yoshiyama T, et al. Int J Tuberc Lung Dis. Jan 2004;8(1):31-38.

Grupo Retratamiento Porcentaje de MDR TB Número de Pacientes

Fracasos de Categoría I 86% 19/22


(HR en 2ª Fase)

Recaídas de Categoría I 11% 2/18


(HR en 2ª Fase)
Abandonos
Recuperados de 5% 1/19
Categoría (HR 2ª fase)
Peru: Tasas de MDR-TB en Fracasos Cat. I
Saravia JC, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2005, 9: 421-9reviewers].

Grupo Retratamiento Porcentaje MDR-TB Número Pacientes

125 fracasos
Fracasos Categoría I consecutivos Cat. I,
(H2R2 en 2ª fase) 88% 91 con TS, y 80/91
tenían MDR-TB
75% de Fracasos al Cat. I son MDR  Alto Riesgo Amplificacion con Cat. II
Por qué un Fracaso
puede ser
Susceptible ?
4 Posibilidades en el Terreno
¿Por qué un Fracaso puede ser Susceptible?

• 1. Negativación tardia
• 2. Mala adherencia
• 3. MOTTs
• 4. Bacilos muertos
• 5. Resistencia transitorias
¿Por qué un Fracaso operacional puede ser Susceptible?
4 POSIBILIDADES (1)

1. Negativización Muy Tardía (Después 4º m.)


- Puede ocurrir en el 0.25-1% de la Cohorte, especialm.
asociada a determinadas circunstancias:
- Bk++++ y extensas lesiones cavitarias
- Medio ácido en algunas lesiones 
 Mala Farmacodinamica de las Drogas

Evolución de la Población
Bacilar durante el
Tratamiento
Respuesta Bacteriológica, según Bk Inicial
Microscopic Bacteriologic
Refugiados Camboyanos,Response
Thailandia, by Initial Smear
1981-84
Grading, Cambodian Refugees, Thailand, 1981-1984
100
Only first smear
Per cent remaining positive

80 considered

Positive defined as
60 >=1 AFB
>=2+ positive initially

40

20
<=1+ positive
initially
0
0 1 2 3 4 5 6

Month of chemotherapy
Edited: HL Rieder Rieder HL. Tuberc Lung Dis 1996; 77: 124-9
¿Por qué un Fracaso operacional puede ser Susceptible?
4 POSIBILIDADES (2)

2. Mala Adherencia (Supervisión) al


Tratamiento

- PELIGRO: Alto Riesgo de Resistencia si:

- El paciente toma Solo Una Droga  Monoterapia


- El paciente es Regular en la mala adherencia

DOTS es Crucial para Evitar el Riesgo de Resistencia


Post-Antibiotic Effects with M. tuberculosis
Lag Periods before Growth after drug exposure, in 7H10 culture Medium

post antibiotic effect:


Streptomycin
INH: 7-10 days
RIF: 4 days
Isoniazid

Ethambutol

Sequential
Rifampicin Monotherapy INH

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Lag after 24 hours from drug exposure (days)
Mitchison DA, et al. Postgr Med J 1971;47:737-41
¿Por qué un Fracaso operacional puede ser Susceptible?
4 POSIBILIDADES (3)

3. Micobacterias No M. TB (Atípicas)
- En algunos Proyectos pueden
ser el 5-10% de los
Teóricos MDR-TB

Una Buena Identificacion (Red Lab.) es esencial


¿Por qué un Fracaso operacional puede ser Susceptible?
4 POSIBILIDADES

4. Bacilos Muertos o Inviables


- Tratamientos con INH-RIF son tan bactericidas que
pueden matar mucho bacilos, s/t en pacientes muy
bacilíferos, y se ven en Bk, pero no crecen en el
Cultivo al ser Bacilos Muertos
- Relativa frecuencia, en los 1º-2º Mes de Tto, pero es
< frecuente después, aunque no imposible

PELIGRO: El PNT está aceptando Fracaso sólo por Bk


Radio Bk / Cultivo durante la Quimioterapia,
Smear-to-Culture
Según Régimen deRatio During Chemotherapy
Tratamiento, USPHS TrialsEdited: HL Rieder
by Treatment Regimen, USPHS Trials
INH + RMP
2.5
Smear-to-culture ratio

2.0

1.5

1.0
INH + SM

0.5

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24 28 32

Week of treatment
Mount FW. Am Rev Tuberc 1954; 70: 521-6 Newman
Mount FW, R.
et Am
al. Rev
AmRespir Dis 1974;
Rev Tuberc 109: 216-32
1954;70:521-6
Sin embargo, esta
posibilidad de que un
Fracaso sea Susceptible
disminuye enormemente
en los Fracasos al
Categoría II
1. La Mayor Probabilidad de Resistencia
Los Fracasos a un Re-Tratamiento (Cat. II)
y los Casos Crónicos

- Casos Crónicos son aquellos que continúan


positivos al final de un régimen de
re-tratamiento
- Normalmente, estos enfermos han Fracasado a
2 Esquemas de Tratamiento de Corta
duración con H+R (Cat. I y Cat. II)
- Tienen la Mayor tasa de MDR (a veces > 80%)
Brasil: Tasas de MDR-TB en
Fracasos a Categoría II (1986-1990)
Kritski AL, et al. Chest. May 1997;111(5):1162-1167.

Grupo Retratamiento Porcentaje de MDR-TB Número de Pacientes

Fracasos de
retratamiento (mayoría
con HREZS, pero en
alguna ocasión oflo, clof, 65% 49/78
rifabutin fueron incluidos
Peru: Tasas de MDR-TB en los Fracasos
a un Re-Tratamiento Categoría II
Suarez PG, et al. Lancet. Jun 2002;359(9322):1980-1989.

Grupo Retratamiento Porcentaje MDR-TB Número de Pacientes

Fracasos a Re-
tratamiento Cat. II 87% 298/344
Nicaragua: Tasas de MDR-TB en
pacientes que Fracasan a Categoría II
Heldal E, et al. Int J Tuberc Lung Dis. Feb 2001;5(2):129-136

Grupo Porcentaje de Número de


Retratamiento MDR-TB Pacientes

Fracasos a un Re- 89% 34 / 38


Tratamiento
Categoría II
Diferenciar

• Fracaso operacional vs. fracaso farmacológico

• Recaida con plena susceptibilidad vs. fracaso


tardio
WHO 2010 Global Report
Fracasos a un Re-Tratamiento (Cat. II)
y Casos Crónicos

La tasa de MDR-TB en este Grupo de Pacientes


(por supuesto manejados en buenos
Programas TAES/DOTS) es tan Elevada
que, mientras se espera la confirmación
de la MDR-TB por los TSD, se justifica
empezar un Régimen Cat. IV con DSL

Incluso estaría justificado este Tratamiento Cat. IV en


aquellos países Sin posibilidad de realizar TSD
El Concepto más Básico en
Resistencias TB

Las Resistencias en TB
siempre son la expresión
de un Mal Manejo,
Individual o Colectivo, de
los Enfermos

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