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do CPNPC
Luiz Henrique Araujo, MD, PhD
Instituto Nacional de Câncer (INCA)
Instituto COI de Educação e Pesquisa (ICOI)
Disclosures
According to Brazilian regulatory policy 1595/2000 from Conselho Federal de Medicina and to RDC
96/2008 from ANVISA, I declare:
Clinical Research: as medical investigator, I participate of sponsored trials of: LILLY, BOHERINGER,
MSD, BRISTOL, ROCHE, PFIZER, ASTRAZENECA, NOVARTIS, MERCK
My pre-requisites for participating in these activities are the autonomy of scientific thought, the
independence of opinions and freedom of expression, aspects that AZ respects.
Tópicos
• Importância do diagnóstico molecular na progressão pós-TKI
• Atividade no SNC
• FLAURA
• ASTRIS Brazil
• Conclusões
Importância do diagnóstico
molecular na progressão pós-TKI
Perfil Molecular no CPNPC
Desconhecido 34%
KRASm 32%
EGFRm 23%
Fusão ALK 3%
HER2m 3%
Dupla 1%
BRAFm 1%
Fusão ROS1 1%
Fusão RET 1%
PIK3CAm <1%
MEK1m <1%
NRASm <1%
IRESSA (n=132)
carboplatina / paclitaxel (n=129) IRESSA (n=91)
1,0 1,0 carboplatina / paclitaxel (n=85)
Probabilidade de sobrevida livre de progressão
0,4 0,4
0,2 0,2
0,0 0,0
0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24
meses meses
Em risco :
IRESSA 132 108 71 31 11 3 0 91 21 4 2 1 0 0
C/P 129 103 37 7 2 1 0 85 58 14 1 0 0 0
• Quimioterapia
• Imunoterapia
n=155
Minimiza potencial de
hiperglicemia É droga oral, irreversível e seletiva
Age na
mutação para mutações sensibilizantes
T790M de (EGFRm) e de resistência T790M
resistência
Adaptado de Yang et al., ESMO 2014; Adaptado de Cross et al., Cancer Discover 2014.
Estudo AURA – Fase 1
AURA Fase 1
• Pacientes em progressão pós
Pacientes com CPNPC em progressão pós-TKI EGFR e
TKI-EGFR mutação T790M, após tratamento com TKI EGFR ou
após TKI EGFR antecedido por outro tratamento
• 2 coortes (escalonamento de
dose e expansão) Desenho de recrutamento
• Tomografia Computadorizada no
Coorte 1 Coorte 2 Coorte 3 Coorte 4 Coorte 5
Escalonamento 20 mg 40 mg 80 mg 160 mg 240 mg
basal e a cada 6 semanas
• Desfechos primários:
Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo
Eficácia e segurança Coortes
T790M
• Desfechos secundários: Negativo Negativo Negativo
Farmacocinética,
Cápsula
Atividade antitumoral
Citologia
Eventos adversos mais comuns 20mg 40mg 80mg 160mg 240mg Total
(n=21) (n=58) (n=90) (n=63) (n=21) (n=253)
Diarreia
- Qualquer grau 5 (24) 24 (41) 30 (33) 43 (68) 16 (76) 118 (47)
- Grau 3-5 0 1 (2) 1 (1) 1 (2) 1 (5) 4 (2)
Rash e acne
- Qualquer grau 5 (24) 13 (22) 29 (32) 40 (63) 15 (71) 102 (40)
- Grau 3-5 0 0 0 2 (3) 0 2 (1)
Náusea
- Qualquer grau 3 (14) 10 (17) 16 (18) 19 (30) 7 (33) 55 (22)
- Grau 3-5 1 (5) 0 0 0 0 1 (<0,5)
Inapetência
- Qualquer grau 7 (33) 11 (19) 14 (16) 16 (25) 6 (29) 54 (21)
- Grau 3-5 1 (5) 0 1 (1) 0 0 2 (1)
Pele seca
- Qualquer grau 2 (10) 9 (16) 10 (11) 25 (40) 5 (24) 51 (20)
- Grau 3-5 0 0 0 0 0 0
Prurido
- Qualquer grau 2 (10) 11 (19) 15 (17) 12 (19) 7(33) 47 (19)
- Grau 3-5 0 0 0 0 0 0
Fadiga
- Qualquer grau 4 (19) 15 (26) 9 (10) 11 (17) 5 (24) 44 (17)
- Grau 3-5 1 (5) 0 0 0 1 (5) 2 (1)
SLP:
T790M+ = 9,6 meses
T790M neg = 2,8 meses
População total
ORR 52% (11/21) 43% (25/58) 52% (40/77) 58% (36/62) 52% (11/21) 51% (123/239)
IC95% (%) 30-74 30-57 40-63 45-70 30-74 45-58
Pacientes T790M+
ORR 50% (5/10) 59% (19/32) 70% (30/43) 61% (17/28) 50% (7/14) 61% (78/127)
IC95% (%) 19-81 41-76 54-83 41-79 23-77 52-70
1a linha 1a linha
Data from cohorts in grayed out boxes are not included in the analyses reported here.
0.8 0.8
0.7 0.7
0.6 0.6
Probability of PFS
Probability of PFS
0.5 0.5
0.4 0.4
0.3 0.3
0.2 0.2
0.1 0.1
0.0 0.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
AURA Ph I data cut-off 4 January 2016; population: safety analysis set; assessment: investigator assessed;
AURA pooled Ph II data cut-off 1 November 2015; population: full analysis set; assessment: BICR
Progression events that do not occur within 14 weeks of the last evaluable assessment (of first dose) are censored; Tick marks on the Kaplan-
Meier plot denote censored observations
*Progression-free survival is the time from date of first dosing until the date of objective disease progression or death; †Calculated using the
Kaplan-Meier technique
22
Mitsudomi et al., 2017 (ESMO).
Adjusted Indirect Comparison of Osimertinib to
Chemotherapy in NSCLC Patients with EGFRm T790M
Who Progressed after EGFR-TKI
1AstraZeneca, Cambridge, UK; 2Frank Andersohn Consulting and Research Services and Institute for
Social Medicine, Epidemiology and Health Economics, Charité University Medicine, Berlin, Germany;
3Kindai University faculty of Medicine, Osaka-Sayama, Japan; 4Chinese University of Hong Kong, Shatin,
Hong Kong PRC; 5National Taiwan University Hospital, Taipei City, Taiwan
Study designs
AURAext / AURA2 IMPRESS
Cisplatin 75 mg/m2 IV
+
Pemetrexed
500 mg/m2 IV (≤6 cycles)
+
Placebo 250 mg
RECIST v1.1 assessments every 6 weeks (± 7 days) for all three studies.
# Confirmed EGFR mutation associated with EGFR TKI sensitivity (incl. G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q).
Comparison of matched cohorts from AURA Ph2 studies (osimertinib) &
IMPRESS (platinum-based doublet chemotherapy)
0.8 0.8
0.5 0.5
0.4 0.4
0.3 0.3
0.2 0.2
0.1 0.1
0.0 0.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
Time from first dose (months) Time from first dose (months)
Number of patients at risk Number of patients at risk
O 288 234 196 147 112 89 67 57 39 10 0 O 288 276 264 240 223 212 188 172 146 41 0 0 0 0 0 0
P 53 32 12 1 0 0 0 0 0 0 0 P 53 52 47 41 31 24 21 17 11 8 8 5 2 2 1 0
AURA extension & AURA2 data cut 1 Nov. 2016. Events: PFS, 280/411 (68.1%); OS; 188/411 (45.7%).
IMPRESS data cut 16 Nov 2015. T790M positive subgroup of chemotherapy arm. Events: PFS, 48/61 (78.7%); OS, 44/61 (72.1%).
Comparison of indirect comparison with results of AURA311
0.8 0.8
0.2 0.2
0.1 0.1
0.0 0.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
Time from first dose (months) Time from first dose (months)
Number of patients at risk Number of patients at risk
O 288 234 196 147 112 89 67 57 39 10 0 O 288 276 264 240 223 212 188 172 146 41 0 0 0 0 0 0
P 53 32 12 1 0 0 0 0 0 0 0 P 53 52 47 41 31 24 21 17 11 8 8 5 2 2 1 0
O 279 240 162 88 50 13 0 0 0 0 0 O 279 271 257 236 179 109 52 11 0 0 0 0 0 0 0 0
A 140 93 44 17 7 1 0 0 0 0 0 A 140 121 112 103 80 42 17 2 0 0 0 0 0 0 0 0
*Definida como ausência de necessidade de corticosteroide nas 4 semanas anteriores ao tratamento do estudo; #Para pacientes cuja doença não progrediu após
4 ciclos de platina-pemetrexede
HR, hazard ratio; R, randomização; BICR: revisão central independente cega
Adaptado de Mok et al., NEJM 2016.
Dados Demográficos
1.0
SLP mediana:
Osimertinib 10.1 meses (95% CI, 8.3-12.3)
0.8
Platinum-pemetrexed 4.4 meses (95% CI, 4.2-5.6)
HR 0.30 (95% CI, 0.23-0.41; p<0.001)
0.6
SLP
0.4
0.2
0
0 3 6 9 12 15 18
Meses
No. em risco
Osimertinibe 279 240 162 88 50 13 0
Platina-pemetrexede 140 93 44 17 7 1 0
• Análise de SLP por BICR foi consistente com a análise pelo investigador: HR 0,28 (IC 95% 0,20 – 0,38), p<0,001; SLP mediana
11,0 versus 4,2 meses.
Population: intent-to-treat
Progression-free survival defined as time from randomisation until date of objective disease progression or death. Progression included deaths in the absence of RECIST progression.
Tick marks indicate censored data; CI, confidence interval
Análises de Subgrupos
Osimertinibe
Quimioterapia
Pacientes Excluídos
• Análise exploratória do AURA fase 1 Sem tratamento prévio (n=60)
Com mutação EGFR que não Del19 ou
L858R (n=9)
• Múltiplas doses (cápsula 20 a 240mg e Ausência de EGFRm em tecido ou plasma
(n=25)
comprimido 80mg)
• CPNPC com mutação EGFR (Del19 ou Pacientes elegíveis para esta análise de biomarcador
(n=308)
L858R) previamente tratados
Genótipo Plasmático
(BEAMing) Genótipo Tumoral (cobas)
T790M – (n=87)
47 40 (especificidade de 69,0%)
N=411
AURA Fase 2 Agrupado, osimertinibe 80 mg ao dia
n=192
Pacientes com metástase cerebral na Tomografia ou
Ressonância Inicial
n=64
n=128
Pacientes sem
Pacientes com Metástase Cerebral
Metástase
avaliáveis pelo RECISTv1.1
Cerebral
n=78
n=50
Pacientes apenas com
Pacientes com ≥1 Lesões
Lesões não Mensuráveis no
Mensuráveis em SNC
SNC
Adaptado de Goss et al.,
IASLC 2016.
Pacientes com lesões estáveis, assintomáticas em SNC foram incluídos.
Os Desfechos de eficácia foram ORR em SNC, PFS em SNC, DCR em
SNC e encolhimento de tumor em SNC.
O efeito de radioterapia anterior na resposta em SNC também foi avaliada.
Características Demográficas Basais
Avaliáveis para
População Geral
Característica Resposta em SNC
(n=411)
(n=50)
Sexo, %: m / f 32 / 68 32 / 68
Histologia, %:
adenocarcinoma / carcinoma de células escamosas / outra 96 / 2 / 2 97 / 1 / 3
100
80
Melhor mudança na lesão-alvo em relação ao basal (%)
60
40
20 *
-20
-40
Resposta completa
-60 Resposta parcial
Doença estável
-80 Doença progressiva
Não avaliável
-100
70
Progressão em SNC ou 19 / 50
Probabilidade de
60
50 morte
40 Maturidade 38%
30 PFS em SNC mediana,
NC (95% CI 7, NC)
20 meses
10
Livre de progressão
0
Em 6 meses 72% (95% CI 57, 83)
0 3 6 9 12 15 18
Em 12 meses 56% (95% CI 40, 70)
Tempo a partir da 1ª dose (meses)
N. em risco 50 41 31 18 13 4
Após 9 meses, 75% (IC95% 53, 88) dos pacientes apresentavam-se sem
progressão em SNC
Adaptado de Goss et al., IASLC 2016.
Osimertinibe na 1ª Linha de Tratamento
no CPNPC EGFRm
Estudo FLAURA
OSIMERTINIB VS STANDARD-OF-CARE EGFR-TKI
AS FIRST-LINE TREATMENT IN PATIENTS WITH
EGFRm ADVANCED NSCLC: FLAURA
Ramalingam SS1, Reungwetwattana T2, Chewaskulyong B3, Dechaphunkul A4, Lee KH5,
Imamura F6, Nogami N7, Ohe Y8, Cheng Y9, Cho BC10, Cho EK11, Vansteenkiste J12, Voon PJ13,
Zhou C14, Gray JE15, Hodge R16, Rukazenkov Y16, Soria JC17
1Emory University, Winship Cancer Institute, Atlanta, GA, USA; 2Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand; 3Oncology Unit, Department of Medicine,
Chiang Mai University, Chiang Mai, Thailand; 4Prince of Songkla University, Songkhla, Hat-Yai, Thailand; 5Division of Medical Oncology, Chungbuk National University Hospital, Chungbuk
National University College of Medicine, Cheong-ju, Korea; 6Department of Thoracic Oncology, Osaka International Cancer Institute, Osaka, Japan; 7Department of Thoracic Oncology, National
Hospital Organization Shikoku Cancer Center, Matsuyama, Japan; 8Department of Internal Medicine, National Cancer Center Hospital, Tokyo, Japan; 9Jilin Provincial Cancer Hospital,
Changchun, China; 10Division of Medical Oncology, Department of Internal Medicine, Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea; 11Division of
Hematology and Oncology, Department of Internal Medicine, Gachon University Gil Medical Center, Incheon, Republic of Korea; 12University Hospital KU Leuven, Leuven, Belgium;
13Hospital Umum Sarawak, Kuching, Malaysia; 14Pulmonary Hospital of Tongji University, Shanghai, China; 15Department of Thoracic Oncology, H. Lee Moffitt Cancer Center & Research
Institute, Tampa, FL, USA; 16AstraZeneca, Cambridge, United Kingdom; 17Gustave Roussy Cancer Campus and University Paris-Sud, Villejuif, France
51
Características Basais
Contro
Osimertinib le
Características, %
e (n=279) (n=277
)
Sexo: masculino / feminino 36 / 64 38 / 62
Idade mediana (variação), anos 64 (26–85) 64 (35–93)
Raça: Branco / Asiático / Outro# 36 / 62 / 1 36 / 62 / 1
História de tabagismo: ausente / presente 65 / 35 63 / 37
Metástase em SNC na entrada do estudoǂ 19 23
Performance status OMS§: 0 / 1 40 / 60 42 / 58
Classificação geral da doença¶: metastática /
95 / 5 95 / 5
avançada
Histologia: adenocarcinoma / outra 99 / 1 98 / 2
Mutação EGFR na randomização**: Del. éxon 19
63 / 37 63 / 37
/ L858R
FLAURA data cut-off: 12 Junho 2017
*No braço controle, 66% dos pacientes receberam gefitinibe e 34% receberam erlotinibe; #Incluindo Preto ou Afroamericano e Índioamericano ou Nativo do Alaska. Raça faltou para 1 paciente no braço osimertinibe e 1 paciente no braço controle; ǂMetástase em SNC
determinadas dos dados basais de sítio de lesão, história médica e/ou radioterapia; §Performance status OMS faltou para 1 paciente no braço controle; ¶Classificação de doença global faltou para 1 paciente no braço osimertinibe; **Teste local ou central
Desfecho Primário: SLP por Avaliação do Investigador
342 eventos em 556 pacientes no cut-off: 62% maturidade; osimertinibe: 136 eventos (49%), comparador: 206 eventos (74%)
1.0
SLP Mediana, meses (IC95%)
0.6
HR 0,46
(IC95% 0,37 – 0,57)
p<0,0001
0.4
0.2
0.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Time from randomisation (months)
Número em risco
Osimertin 279 262 233 210 178 139 71 26 4 0
ibe
Compara 277 239 197 152 107 78 37 10 2 0
dor
FLAURA data cut-off: 12 Junho 2017
Marcas indicam dados censurados;
IC, intervalo de confiança; HR, hazard ratio; SLP, sobrevida livre de progressão
SLP por Subgrupo
Hazard ratio
Subgrupo
Favorece osimertinibe Favorece comparador (IC95%)
Geral (n=556)
Log Rank(primário)
CoxPH 0.46 (0.37,0.57)
0.46 (0.37,0.57)
Sexo
Masculino (n=206) 0.58 (0.41,0.82)
Feminino (n=350) 0.40 (0.30,0.52)
Idade no rastreamento
<65(n=298) 0.44 (0.33,0.58)
≥65(n=258) 0.49 (0.35,0.67)
Raça
Asiático(n=347) 0.55 (0.42,0.72)
Não Asiático(n=209) 0.34 (0.23,0.48)
Histórico de tabagismo
Sim (n=199) 0.48 (0.34,0.68)
Não (n=357) 0.45 (0.34,0.59)
Metástase em SNC
Sim (n=116) 0.47 (0.30,0.74)
Não (n=440)
0.46 (0.36,0.59)
Performance status OMS
0 (n=228) 0.39 (0.27,0.56)
1 (n=327) 0.50 (0.38,0.66)
Mutação EGFR na randomização#
Del. Éxon 19 (n=349) 0.43 (0.32,0.56)
L858R(n=207) 0.51 (0.36,0.71)
Mutação EGFR mutation porctDNAǂ
Positivo (n=359) 0.44 (0.34,0.57)
Negativo (n=124) 0.48 (0.28,0.80)
Mutação EGFR confirmada centralmente§
Positivo(n=500) 0.43 (0.34,0.54)
Negativo(n=6)¶ NC (NC, NC)
Hazard ratio <1 implica menor risco de progressão com osimertinibe 80 mg. Tamanho do círculo é proporcional ao número de eventos
*Por avaliação do investigador; # Teste local ou central; ǂResultado faltante para 36 pacientes no braço osimertinibe e 37 pacientes no braço controle; §Resultado faltante para 21 pacientes no braço osimertinibe e 29 pacientes no braço controle; ¶Categorias de subgrupo com
menos de 20 eventos foram excluídos da análise
SNC, sistema nervoso central; ctDNA, circulating tumour DNA; EGFR, epidermal growth factor receptor; SLP, sobrevida livre de progressão; OMS Organização Mundial da Saúde
SLP em Pacientes com e sem Metástase em SNC à Entrada no
Estudo
0.6 0.6
0.4 0.4
0.2 0.2
0.0 0.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Tempo da randomização (meses) Tempo da randomização (meses)
N. em risco
Osimertin 53 51 40 37 32 22 9 4 1 0 226 211 193 173 146 117 62 22 3 0
ibe
Controle 63 57 40 33 24 13 6 2 1 0 214 182 157 119 83 65 31 8 1 0
IC, intervalo de confiança; SNC, sistema nervoso central; HR, hazard ratio; SLP, sobrevida livre de progressão
Taxa de Resposta Objetiva*
Duração de resposta
Osimertinib Comparad
Duração de resposta mediana, meses (IC95%)
e (n=279) or 1.0
(n=277)
0.9 Osimertinibe 17.2 (13.8, 22.0)
TRO (95% CI) 80% (75 - 85) 76% (70 -81)
0.8 Controle 8.5 (7.3,9.8)
141 mortes in 556 pacientes na data de cut-off: 25% maturidade; osimertinibe: 58 mortes (21%), controle: 83 mortes (30%)
1.0
0.8
Probabilidade de sobrevida global
0.6
0.4
0.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Tempo a partir de randomização (meses)
N. em risco
Osimertin 279 276 269 253 243 232 154 87 29 4 0
ibe
Controle 277 263 252 237 218 200 126 64 24 1 0
FLAURA data cut-off: 12 Junho 2017; Marcas indicam dados censurados
IC, intervalo de confiança; HR, hazard ratio
Resumo de Segurança do Estudo FLAURA
Duração de exposição mediana: osimertinibe = 16,2 meses (0,1 a 27,4); controle = 11,5 meses (0 a 26,2 meses)
Osimertinibe é no novo padrão de tratamento para 1ª linha no tratamento de CPNPC avançado EGFRm
SBOC 2017
Delineamento
• Estudo aberto, multinacional, multicêntrico, de acesso em mundo real
• Braço único AZD9291
• Pacientes com CPNPC avançado/metastático EGFR T790M+
• Terapia prévia com EGFR-TKI
SBOC 2017
ASTRIS Brazil
Características de base (N=40)
Idade, anos
Média (SD) 65.3 (11.42)
Mediana (variação) 63.5 (36-89)
Sexo
Masculino 14 (35.0%)
Feminino 26 (65.0%)
WHO performance
0 11 (27.5%)
1 26 (65.0%)
2 3 (7.5%)
Mutação primária de EGFR
Deleção exon 19 25 (62.5%)
L858R 13 (32.5%)
S768I 1 (2.5%)
Inserção exon 20 6 (15.0%)
EGFR TKi prévio
Gefitinibe 20 (50.0%)
Erlotinibe 24 (60.0%)
Afatinibe 1 ( 2.5%)
SBOC 2017
ASTRIS Brazil Molecular testing
Type of Test data isn't currently collected when Type of Laboratory is Sponsor Central Lab. As per the Covance Central laboratory
services SOW (statement of work), Sponsor Central Labs should only use Roche Cobas EGFR assay.
SBOC 2017
ASTRIS Brazil - Adverse Events
SBOC 2017
Caso clínico
• 65 anos, feminino
• Adenocarcinoma de pulmão III EGFR mutado / ALK wt
(pulmão E, mediastinal e SCE)
• RT + EP até set/2013
• PD óssea e pleural nov/15
• RT hipofracionada em coluna dorsal D9 - 20 Gy
• Erlotinibe desde nov/2015
• PD pulmonar E, pleuropericárdica junho/2016
• Carbo-alimta x 4 - Alimta manutenção x 4
Caso clínico
11/04/2017 04/07/2017
11/04/2017 04/07/2017