ARTRITIS

REUMATOIDE
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¿QUÉ ES?
 Es una enfermedad inflamatoria que
afecta a las articulaciones pequeñas y
grandes de las extremidades. La
enfermedad se caracteriza por una
inflamación de la sinovial asociada a
una destrucción del cartílago articular
y del hueso, con un cuadro
morfológico indicativo de una
respuesta inmunitaria local. Las
respuestas inmunitarias celulares y
humorales pueden contribuir al
desarrollo de la sinovitis.
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 Los linfocitos CD4+ TH1 y TH17, los linfocitos B activados,

las células plasmáticas y los macrófagos, así como otras
células inflamatorias, se encuentran en la sinovial
inflamada, y en los casos graves puede haber folículos
linfáticos bien formados con centros germinales (también
llamados órganos linfáticos terciarios). Se han detectado
numerosos citocinas, como la IL-1, la IL-8, el TNF, la IL-6, la
LL-17 y el IFN-'y, en el líquido (articulación) sinovial.
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 Se cree que las citocinas reclutan leucocitos cuyos productos

causan lesión tisular y también activan células sinoviales residentes
para que produzcan enzimas proteolíticas, como la colagenasa, que
median la destrucción del cartílago, los ligamentos y los tendones de
las articulaciones. La mayor actividad osteoclástica en las
articulaciones contribuye a la destrucción ósea en la AR, y esto
puede deberse a la producción del ligando para la citocina RANK
(receptor activador del factor nuclear kB), de la familia del TNF, por
los linfocitos T activados. El ligando de RANK se une a RANK, un
miembro de la familia del receptor para el TNF que se expresa en
precursores de osteoclastos e induce su diferenciación y activación.
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 Entre las complicaciones

sistémicas de la AR está la
vasculitis, probablemente
causada por inmunocomplejos, y
la lesión pulmonar. Los
anticuerpos también pueden
contribuir a la destrucción
articular. Los linfocitos B
activados y las células
plasmáticas están presentes a
menudo en la sinovial de las
articulaciones afectadas.
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 Los pacientes tienen con frecuencia anticuerpos IgM o IgG circulantes

que reaccionan con las porciones Fe (y raramente el Fab) de sus propias
moléculas de IgG. Estos autoanticuerpos se llaman factores reumatoides
y su presencia se usa como prueba diagnóstica de la AR. Los factores
reumatoides pueden participar en la formación de inmunocomplejos
lesivos, pero su participación patogénica no se ha establecido. Otro tipo
de anticuerpo que se ha detectado al menos en el 70% de los pacientes
es específico frente a péptidos citrulinados cíclicos (CCP, del inglés
cyclic citrullinated peptides), que derivan de ciertas proteínas que
modifican en un ambiente inflamatorio la conversión enzimática de
argininas en citrulinas. Estos anticuerpos anti-CCP son un marcador
diagnóstico de la enfermedad y pueden participar en la lesión tisular
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Patogenia de la artritis
reumatoide
 Es un trastorno complejo en el que factores génicos y ambientales
contribuyen a la interrupción de la tolerancia frente a los antígenos
propios. La propensión a la AR está ligada al haplotipo HLA-DR4. Hay una
asociación al gen que codifica una tirosina fosfatasa, PTPN22. Según un
modelo, las lesiones ambientales, como el tabaquismo y algunas
infecciones, inducen la citrulinación de proteínas propias, lo que lleva a la
creación de nuevos epítopos antigé nicos. En sujetos con una
predisposición genética, la tolerancia frente a estos epítopos falla, lo que
resulta en respuestas de linfocitos T y de anticuerpos contra las proteínas.
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 Si estas proteínas propias modificadas también están presentes en las
articulaciones, los linfocitos T y los anticuerpos las atacan. Los linfocitos
TH17 y quizás los TH1 secretan citocinas que reclutan leucocitos en la
articulación y activan las células sinoviales para que produzcan
colagenasas y otras enzimas. El resultado neto es la destrucción
progresiva de cartílago y hueso. La respuesta inmunitaria crónica en las
articulaciones puede llevar a la formación de tejidos linfáticos terciarios en
la sinovial, y estos pueden mantener y propagar la reacción inflamatoria
local.
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PTPN22
Una variante de la tirosina fosfatasa PTPN22, que sustituye una
arginina en la posición 620 por un triptófano.

La variante asociada a la enfermedad produce alteraciones complejas

en las señales en múltiples poblaciones de células inmunitarias.

La IL-1RA recombinante se ha elaborado como un fármaco para el

tratamiento de la artritis reumatoide y de síndromes febriles familiares
en los que hay una alteración en la regulación de la producción de IL -
1.

. La principal función de este receptor puede ser actuar como

«señuelo» que inhiba competitivamente la unión de la IL-1 al receptor
del tipo I que emite la señal.
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 Los linfocitos TH17 contribuyen a la patogenia de muchas
enfermedades inflamatorias. Las respuestas TH17 se han
asociado a la psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal, la
artritis reumatoide y la esclerosis múltiple. Se están realizando
ensayos clínicos con sustancias que bloquean el desarrollo o las
funciones de los linfocitos TH17 en varias de estas enfermedades,
y han mostrado una eficacia impresionante en la psoriasis. Estos
antagonistas no son eficaces en la enfermedad inflamatoria
intestinal y quizás tampoco en la artritis reumatoide, de modo que
la función de los linfocitos TH17 en estas enfermedades es incierta.
Puede haber linfocitos TH1 y Th17 en las lesiones en varias
enfermedades inflamatorias, y su contribución relativa al desarrollo
y la propagación de los trastornos es objeto de investigación activa.

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 Muchas enfermedades autoinmunes específicas de órganos

se deben a la interacción de linfocitos autorreactivos T con
antígenos propios, lo que conduce a la liberación de
citocinas y a la inflamación. Se cree que este es el principal
mecanismo que subyace a la artritis reumatoide (AR), la
esclerosis múltiple, la diabetes del tipo 1, la psoriasis y otras
enfermedades autoinmunes (tabla 19-4).
  Anticuerpos monoclonales en uso clínico
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 CD20 Eliminación de linfocitos B

 Receptor para IL-6 Bloqueo de la inflamación

 TNF Bloqueo de la inflamación

 Asociación de alelas del HLA a enfermedades autoinmunes

 Artritis reumatoide DRB1, un alelo de EC

 (Ac anti-CCP positivos) DRB1, dos alelos de EC

 Antagonistas de citocinas en uso clínico

 TNF Inhibe la migración del leucocito a las zonas de inflamación

 IL-6 y receptor de IL-6 Inhibe la inflamación

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 Algunos polimorfismos génicos no ligados al HLA asociados con

enfermedades autoinmunes

 GEN FUNCION

 PTPN22 Tirosina fosfatasa de proteína; intervención en señales de

receptores de linfocitos T y B

 CD2/CD58 Coestimulación de linfocitos T

 CTLA4 Receptor inhibidor de linfocitos T, molécula efectora de

linfocitosT reguladores

 IL2/IL21 Factores de crecimiento y diferenciación para los linfocitos T;

la IL-2 participa en el mantenimiento de Treg funcionales

 BLK Tirosina cinasa de linfocito B, implicada en la activación del linfocito

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