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Introdução à Química

Farmacêutica
Prof Esp Ricardo Silveira

Itapetininga – SP
Conteúdo

Definição

Passos no desenvolvimento de fármacos

Relação estrutura atividade

Testes clínicos

Patentes
Química Medicinal

Disciplina baseada na química, envolvendo aspectos das ciências


biológica, médica e farmacêutica, cuja missão é o planejamento,
descoberta, invenção, identificação e preparação de compostos
biologicamente ativos (protótipos), o estudo do metabolismo,
interpretação do mecanismo de ação a nível molecular e a
construção das relações entre a estrutura química e a atividade
farmacológica (SAR).

LIMA, L.M. Quím.Nova, 2007, 30(6):1456-68.

Ver também: http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/medchem/ - Glossário IUPAC


Med. Chem.
Química Farmacêutica

Ciência que procura descobrir e desenvolver (design) novos


móleculas químicas que possam ser úteis como
medicamentos.

 Pode envolver a síntese, ou o estudo da relação


entre a estrutura e atividade biológica, podendo elucidar
a interacção entre o composto e o sítio alvo.

 Utiliza conhecimentos de química, bioquímica,


biologia celular e farmacologia.
Ação Biológica

DOSE

Desintegração da Absorção Interação


forma farmacêutica Distribuição Fármaco-Receptor
dissolução da Metabolismo ou
substância ativa Excreção Fármaco-Tecido Alvo

FASE FARMACÊUTICA FASE FARMACOCINÉTICA FASE FARMACODINÂMICA

EFEITO
Especialidade Farmacêutica

É o produto medicamentoso preparado pela indústria


farmacêutica e vendido nas farmácias e drogarias. Nas
especialidades farmacêuticas devemos observar três
aspectos:

 O FÁRMACO
 A FORMA FARMACÊUTICA
 A FÓRMULA FARMACÊUTICA
Fármaco

O fármaco, também chamado de substância ativa ou


princípio ativo, deve apresentar:

 EFICÁCIA
 SEGURANÇA
 BIODISPONIBILIDADE

voriconazol
antifúngico
Forma Farmacêutica

 Comprimidos
 Cápsulas
 Solução oral
 Solução injetável
 Suspensão
 Cremes, pomadas e muitas outras...
Fórmula Farmacêutica

 Envolve um ou mais fármacos, junto com os


adjuvantes necessários para cada formulação, sempre
em concentrações adequadas

Nota: Quando uma fórmula farmacêutica contém mais


de um princípio ativo ela é atualmente denominada
“combinação em dose fixa” (antes denominada
associação medicamentosa).
Fórmula Farmacêutica

COMPONENTES DA FORMULAÇÃO COMPRIMIDO:


 voriconazol (50 ou 200 mg)
 lactose monoidratada, amido pregelatinizado, CMC
sódica, povidona e estearato de magnésio
 Revestimento contendo: hidroxipropilmetilcelulose,
dióxido de titânio, lactose monoidratada e triacetina
Sais

Em geral, os fármacos são ácidos fracos ou bases


orgânicas fracas. Assim, são facilmente convertidos em
sais, visando:
modificar propriedades físico-químicas
melhorar a biodisponibilidade
reduzir a toxicidade
aumentar a estabilidade
Sais

Exemplos de sais

 diclofenaco sódico e potássico (comprimidos, drágeas,


cápsulas, ampolas e supositórios); dietilamônio (gel);
resinato (gotas); epolamina (adesivo transdérmico)

 cloridrato de amodiaquina, bupivacaína, clordiazepóxido,


femproporex, lincomicina, metildopa, nalorfina, petidina,
prilocaína, tiotixeno, etc.

 cetoglutarato de arginina, isetionato de hidroxistilbamidina,


palmitato de pipotiazina, butirilacetato de estradiol, etc.
Nomenclatura dos fármacos

 SIGLA OU NÚMERO DE CÓDIGO: P-6O7


 NOME QUÍMICO:
1-propil-3-(p-clorobenzenosulfonil)ureia
N-propil-N’-(p-clorobenzenosulfonil)ureia

O
H
N S Cl
H
N O
O

sbarberato©2014
Nomenclatura dos fármacos

 Nome oficial, comum ou genérico:


clorpropamida
ATENÇÃO: usar iniciais minúsculas!

 Nome comercial, registrado ou patenteado:


Diabinese® - Pfizer
Clorpromini® - Biofarma
Glicorp® - Neo Química
ATENÇÃO: usar iniciais maiúsculas!
Nomenclatura dos fármacos

CLORPROPAMIDA

O
O N
Cl S N H
H
O
Nomenclatura dos fármacos

 DCI: Denominação Comum Internacional


 INN: International Nonproprietary Names
 USAN: United States Adopted Names
Ver: http://www.ama-assn.org/ama/pub/physician-resources/medical-
science/united-states-adopted-names-council.page?
 DCB: DENOMINAÇÃO COMUM BRASILEIRA
Anvisa – RDC nº. 64, de 28 de dezembro de 2012.
Atualizada com a RDC nº. 29, de 20 de maio de 2013.

RESOLUÇÃO - RDC Nº 2, DE 10 DE JANEIRO DE 2014


http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2014/rdc0002_10_01_2014.html

Dispõe sobre a alteração da RDC 64/2012, pela inclusão, retificação e


exclusão de Denominações Comuns Brasileiras - DCB, na lista completa das
DCB da Anvisa.
Conceitos

MEDICAMENTO SIMILAR
Aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos,
apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de
administração, posologia e indicação terapêutica, e que é
equivalente ao medicamento registrado no órgão federal
responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente
em características relativas ao tamanho e forma do produto,
prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e
veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial
ou marca.
Conceitos

MEDICAMENTO GENÉRICO
Medicamento similar a um produto de referência ou inovador,
que se pretende ser com este intercambiável, geralmente
produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária
ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua
eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, na
sua ausência, pela DCI.
Conceitos

MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

Produto inovador registrado no órgão federal responsável


pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja
eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas
cientificamente junto ao órgão federal competente, por
ocasião do registro.
Conceitos

BIODISPONIBILIDADE

Indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio


ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva
concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção
na urina.
Conceitos

BIOEQUIVALÊNCIA

Consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre


produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica,
contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de
princípio(s) ativo(s), e que tenham comparável
biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo
desenho experimental.
Conceitos

EFEITOS ADVERSOS

São amplamente definidos como qualquer reação


indesejada que ocorre com o uso de medicamentos.
Formulação do medicamento
(comprimido)

 Principio ativo;

 Diluente: dextroxe, celulose ou lactose;

 Ligante: gelatina, amido, alginato de sódio;

 Lubrificante: óleo vegetal, glicol de polietileno;

 Agente molhante: detergente;

 Desintegrante: amido, ácido alginico;

 Corante e adoçante.
Classificação dos medicamentos

 Por efeito farmacológico: Ex: analgésicos; anti-psicóticos;


anti-hipertensivos; antiasmáticos; antibióticos, etc.

 Por estrutura química: têm em comum a mesma estrutura;


ex: penicilinas, barbitúricos, opiáceos, esteróides,
catecolaminas, etc.

 Por sitio alvo: são compostos que atingem o mesmo sistema


no corpo, usualmente envolvem um mensageiro químico; ex:
anti-histaminico, colinergico, etc.

 Por sitio de ação: são agrupados de acordo com enzima ou


receptor com o qual interagem.
Descoberta e desenvolvimento de
fármacos
Antes do Século XX a medicina consistia em ervas e
poções. A partir do meio do séc XIX houve esforços no
sentido de isolar e purificar os compostos. Apareceu a
indústria farmacêutica.
Passos do desenvolvimento de
fármacos
1. Escolha da doença
2. Escolha do alvo do fármaco
3. Identificar os bioensaios
4. Encontrar o composto condutor
5. Isolar e identificar o composto condutor (determinar a sua estrutura)
6. Identificar a relação entre a atividade e a estrutura (SARs): identificar o
farmacoforo
7. Melhorar as interacções com o alvo
8. Melhorar as propriedades farmacocinéticas
9. Estudo do metabolismo do farmaco
10. Fármaco é patenteado 13. Ensaios clínicos
11. Testes de toxicidade 14. Mercado do medicamento
12. Processo de design e manufaturação 15. Fazer dinheiro
Escolha da doença

 A indústria farmacêutica concentra-se na procura de um novo


fármaco ou em melhorar os já existentes;

 Os projectos de investigação tendem a ser direccionados a


fármacos utilizados no 1º Mundo, uma vez que é aí que se
centra o poder econômico;

 As doenças mais pesquisadas são: enxaquecas, depressões,


úlceras, obesidade, gripe, cancro e doenças
cardiovasculares.
Escolha do alvo do fármaco

 Definir se o alvo é um enzima, ou ácido nucleico ou um


receptor e depois desenhar uma molécula para o receptor
ou o inibidor para a proteína.

Ex: Prozac (Principio ativo: fluoxetina) inibe a remoção da


serotonina ao ligar-se à sua proteína transportadora. É usado
como antidepressivo. Esta descoberta foi feita ao acaso.
Identificar os bioensaios

 Escolher o melhor teste: deve ser simples, rápido e permite


tirar conclusões, dado que elevado número de compostos
vão ser analisados.

 Os testes podem ser

in vitro (células isoladas, tecidos, enzimas ou receptores);

in vivo (em animais).


Testes in vivo

 Há que induzir a doença no animal de modo produzir sintomas


observáveis. Esse animal é depois tratado com o fármaco em
estudo com o objetivo de aliviar os sintomas;

 Nos animais transgênicos usados nestes testes parte dos seus


genes são substituídos por genes humanos. São normalmente
ratos. Estes ganham a capacidade de sintetizar o receptor ou o
enzima ou alternativamente pode tornar-se susceptível a uma
doença particular (ex: cancro do mama). Os fármacos são
então testados.
Desvantagens dos Testes in vivo

1. É lento e causa sofrimento do animal;

2. Problemas de farmacocinética

3. Os resultados obtidos podem ser enganadores e


difíceis de racionalizar;

4. Resultados diferentes podem ser observados em


diferentes animais.

Ex: ester metil penicilina que são hidrolisados no rato


produzindo penicilina ativa mas não são hidrolisados no
coelho nem no cão ou homem.
Testes in vitro

 São usados tecidos específicos, células ou enzimas.

 Inibidores de enzimas são testados em soluções da enzima;

 Fármacos são testados em tecidos isolados que expressam na


sua superfície o receptor. Ex: broncodilatores são testados no
músculo liso traqueal para ver se há contração;

 A afinidade dos receptores ao fármaco pode ser feita fazendo a


marcação radioativa do fármaco.

 Gene que codifica o enzima ou receptor é clonado e depois


expresso em células de levedura ou de Escherichia Coli ou em
células tumorais. Ex foi protease do HIV.
Descoberta do composto condutor

É o composto que tem a atividade farmacológica desejada.


1. Por pesquisa na natureza
2. Medicina tradicional
3. Por pesquisa nas bases de dados de compostos
sintetizados
4. Farmacos existentes
5. Utilizando como modelo um ligando natural ou modulador
6. Síntese combinatorial
7. Design de substâncias pelo computador
8. Por acaso
Por pesquisa na natureza

Normalmente os produtos naturais têm uma estrutura


complexa e muitas vezes completamente nova. É difícil de
sintetizar sendo necessário a sua extração a partir da fonte
natural - o processo é lento e caro. É vantajoso a síntese de
análogos mais simples.

Ex: anti-malária artemisinina


tem um núcleo trioxano muito
instável.
Compostos condutores extraídos das
plantas

Ex: morfina, cocaína, digitálicos, nicotina, muscarina, etc.


Alguns são usados como fármacos (morfina e quinina)
enquanto outros são usados como base para a síntese de
outros fármacos (anestésicos locais).

Recentemente temos o taxol (anti-cancerigeno)


extraído árvore de teixo e a artemisinina (anti-
malária) a partir da uma planta chinesa.

Taxol
Compostos do mundo marítimo

Esponjas e os corais têm capacidade de produzir compostos


com propriedades anti-inflamatórias, anti-virais e anti-
cancerígenas.

 A curacina A é obtida do Cianobacterium marinho tem


atividade anti-tumoral.

CH3

OMe N S
CH3
H H
Compostos de origem animal

Série de antibióticos péptidos são extraídos da pele de sapo


africano;

Epibatidina (analgésico potente) é obtida de extratos de


pele de sapo Equatoriano venenoso.

Cl H
N
N
H
Venenos e toxinas

 Teprotido extraído de uma cobra venosa do Brasil foi usado


como composto condutor para os medicamento
antihipertensivos como o cilazapril e captopril.
N
H3C
N
Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro N
EtO2C CO2H HS
NH O O CO2H

Ph

Teprotide Cilazapril Captopril

 Toxina do Clostridium botulinium é responsável pelo


envenenamento (botulismo) contudo é usado em
tratamento de beleza (evita os espasmo do músculo).
Medicina tradicional

 Ruibarbo tem propriedades laxativas devido à presença de


antraquinonas. Estas foram usadas como composto
condutor no design do Danthron.

 Ópio já era conhecido no Egipto antigo;

 Reserpina obtida da árvore da cobra na Índia;

 Salicina obtida da árvore do salgueiro;

 Digitalis era conhecida na Inglaterra medieval;

 Arbusto de coca obtêm-se a cocaína.


Novos fármacos a partir dos já existentes

1.Modificando a estrutura de modo a evitar os problemas com a


patente, mas mantendo ou aumentando a atividade terapêutica.
Ex:.

NH2

N
H3C
N N
HN N
EtO2C CO2H EtO2C CO2H EtO2C N
NH O O H O CO2H

Enapril (Merck)
Cilazapril (Roche) Lisinopril (Merck)
Novos fármacos a partir dos já existentes

Melhorando os efeitos secundários e eliminando a atividade


biológica principal.

Tolbutamida
H3C SO2NHCONH(CH2)3CH3
(anti-diabético)

Ex: sulfonamidas além da atividade antibacteriana tem


atividade hipoglicemica, pelo que são usadas no tratamento
dos diabetes; é o caso da tolbutamida.
Novos fármacos que mimetizam os ligandos naturais

Ex: os neurotransmissores adrenalina e noradrenalina foram o

ponto de partida para o desenvolvimento do b-agonistas


adrenergicos como o salbutamol e dobutamina.

OH OH
H OH H H
NHR N HOH2C N CH3
HO HO CH3
CH3 HO CH3
HO HO

R = H, Noradrenalina Dobutamina Salbutamol


R = Me, Adrenalina

Usado no choque cardiogénico: Usado no


Falha do bombeamento cardíaco, tratamento da
com hipotensão asma
Descobertas por acaso
1. Gás mostarda usado na 2ª guerra mundial, é usado na
leucemia uma vez mata as células brancas do sangue;
S
Cl Cl

2. Trabalhadores na indústria de explosivos usam o TNT que


causa dilatação dos vaso sanguíneos. Fármacos foram
desenvolvidos no tratamento da angina de peito.
3. Trabalhadores na indústria da borracha: Dissulfiram evita a
oxidação normal do álcool, sendo portanto usado no
S CH3
tratamento do alcoolismo crónico. H3C N S
S N CH3

H3C S

Dissulfiram
Isolamento e purificação do composto

 A partir da natureza ou da síntese;

 A facilidade destes procedimentos depende da estrutura do


composto, da sua estabilidade e da sua quantidade;

 A grande variedade de técnicas cromatográficas facilita


este procedimento.
Isolamento e purificação do composto
Determinação da estrutura

 O uso dos diferentes tipos de RMN, o infravermelho, a


espectrometria de massa e cristalografia por raio-X permite
chegar até à estrutura inequívoca do composto.
Relação estrutura-atividade

Tem que se saber quais os grupos funcionais que são


importantes na ligação ao receptor ou à enzima;

Isto envolve um procedimento geral: há que sintetizar a


molécula fazendo variar em cada síntese um grupo funcional.
Se a atividade do composto diminuir com a remoção de grupo
funcional significa que ele é determinante a sua presença na
molécula para a actividade biológica.
Grupos funcionais existentes nos fármacos

 Grupos funcionais hidroxilos: formam ligações de hidrogénio. Desaparecem ou tornam-se


mais fracas quando o grupo é transformado num ester.

 Grupos funcionais amino: formam ligações de hidrogénio e iónicas ( as + importantes).


Transformam-se em amidas.
 Anéis aromáticos: estão envolvidos em interacções de Van der Waals. A sua hidrogenação
torna a sua estrutura não plana.
 Duplas ligações: estão envolvidos em interacções de Van der Waals. A sua hidrogenação
diminui a força destas ligações e causa impedimento estereo.
 As cetonas: estão envolvidos em ligações de hidrogénio e interacções dipolo-dipolo.
 As amidas: estão envolvidos em ligações de hidrogénio. A reducção a amina quebra a ligação
envolvendo o oxigénio do grupo carbonilo.
 Isosteres: são ou grupos de átomos que têm a mesma valência; ex: SH, NH2, e CH3 são
isoster de OH, enquanto S, NH e CH2 são isosteres do O. Ex: Propranolol.
Desing do medicamentos e objetivos

Aumentar a atividade;
Reduzir os efeitos secundários (aumentar a seletividade);
Ser administrado ao doente de uma forma fácil e eficiente;
Síntese facilitada e de forma econômica.

Design do fármaco em termos de farmacocinética é fazer


com que o fármaco ultrapasse as barreiras existentes no
corpo e chegue até ao alvo.
Testes clínicos

São feitos durante anos em voluntários e doentes.


Envolve 4 fases:

 I Fase: feito em voluntarios saudáveis. Serve para verificar


a potência, farmacocinética eos efeitos secundários.

 II Fase: testada num pequeno número de doentes para


saber se o fármaco tem efeito e que dose deve ser usada.
Testes clínicos

 III Fase: testada em um número maior de pacientes. E feito


em paralelo um ensaio em branco com um placebo. Nem os
médicos nem os pacientes sabem a quem foi administrado o
placebo ou o fármaco.

 IV Fase: O medicamento é colocado no mercado, mas a sua


monitorização contínua.
Patentes

Permite à industria que fabricou e descobriu o


medicamento a sua comercialização exclusiva durante uma
serie de anos (cerca de 20 anos). 6-10 anos da patente
são perdidos nos testes do farmaco, testes clínicos e
burocracia envolvida na sua provação.
Prof Esp Ricardo Silveira