CAPÍTULO 40

Estrógenos y progestágenos
Los estrógenos y los progestágenos son hormonas
endógenas que:

En la mujer: En los hombres:

◦ Influyen en el crecimiento ◦ Tienen acción en los
huesos
◦ Controlan la ovulación
◦ Espermatogenia
◦ Preparan el aparato
reproductor para la ◦ Conducta
fecundación
◦ Metabolismo de
minerales, carbohidratos y
lípidos
◦ Hay dos receptores tanto para estrógenos como para
progestágenos  α y β

◦ El uso terapéutico de estrógenos y progestágenos incluye

hormonoterapia para menopausia y anticoncepción

◦ Los principales usos de los antiestrógenos son el tratamiento de

infertilidad y cáncer de mama.

◦ Los antiprogestágenos se han utilizado en el aborto médico.

Estrógenos
◦ El 17β- estradiol es el estrógeno mas potente por tener
acciones mediadas por α y β de receptor estrogénico.

◦ Y lo siguen en importancia la estrona y el estriol.

◦ El dietilestilbestrol (DES) posee semejanza con el estradiol, se

une a ambos receptores estrogénicos, su semivida es mas larga
◦ El DES ya no se utiliza
Biosíntesis:
◦ Los estrógenos se originan de la androstenediona o de la testosterona por
aromatización del anillo, la reacción es catalizada por la aromatasa que
utiliza fosfato de dinucleótido de adenina nicotinamida (NADPH) y O2

◦ También es importante una flavoproteina (reductasa de

NADPH/citocromo P450

Ambas proteínas están presentes en retículo endoplásmico de:

◦ Células de la granulosa del ovario
◦ Células de Sertoli y Leydig de los testículos
◦ Estroma adiposo
◦ Sincitiotrofoblastos placentarios
◦ Tejido óseo
◦ Los ovarios son las fuentes principales de estrógenos circulantes
en premenopausicas.

◦ Las gonadotropinas intensifican las actividades de la aromatasa.

El ovario contiene deshidrogenasa de 17β-
hidroxiesteroide tipo I que produce:

◦ Testosterona a partir de androstenediona

◦ Estradiol por medio de estrona

En el hígado hay deshidrogenasa de 17β-

hidroxiesteroide tipo II que:
◦ Oxida el estradiol a estrona
◦ Los estrógenos se secretan en orina

◦ En mujeres posmenopáusicas la fuente principal

de estrógenos es el tejido adiposo, en el cual se
sintetiza estrona a partir de
deshidroepiandrosterona secretada por las
suprarrenales.
◦ En varones los estrógenos se producen en los
testículos
◦ Pero gran parte de los estrógenos circulantes
provienen de la produccion extragonadal ( por
medio de androstenediona y
deshidroepiandrosterona)
◦ Los estrógenos también se pueden producir a partir de
andrógenos por medio de las aromatasas.

◦ La produccion de estrógenos puede intervenir en la génesis

de algunas enfermedades como el cáncer mamario (este
cáncer contiene aromatasas)

◦ La placenta utiliza deshidroepiandrosterona del feto y 16α-

hidroxilo para producir estrona y estriol.

◦ Por tal razón en la orina de la embarazada abundan los

estrógenos.
Acciones fisiológicas y
farmacológicas:
◦ Acciones en el desarrollo:
Estrógenos:
◦ Estimulan el crecimiento y desarrollo de:
◦ Vagina
◦ Utero
◦ Trompas de Falopio
◦ Mamas
◦ Aceleran el crecimiento
◦ Cierran epífisis
◦ Vello axilar y púbico
◦ Hiperpigmentacion de los pezones y areolas (primer
trimestre de embarazo)
◦ En niños:
Deficiencia de estrógenos:
◦ Disminuye el crecimiento puberal
◦ Retrasa la maduración del esqueleto y cierre de epífisis
(de tal forma el crecimiento se prolonga hasta la vida
adulta)

◦ En varones:
La deficiencia de estrógenos:
Aumenta las gonadotropinas y la testosterona y origina
(macroorquidia)
En algunos individuos afecta el metabolismo de
carbohidratos, lípidos y fertilidad.
Control neuroendocrinológico
del ciclo menstrual
◦ El hipotálamo emite descargas para la liberación de la hormona
liberadora gonadotropina (GnRH). La GnRH interactua con su
receptor para que se libere hormona luteinizante (LH) y folículo
estimulante (FSH)

◦ Las gonadotropinas FSH y LH regulan el crecimiento y la

maduración del folículo de DeGraaf en el ovario y la producción
de estrógenos y progesterona.
◦ La naturaleza pulsátil intermitente de la liberación de hormonas
es esencial para conservar los ciclos normales ovulatorios
menstruales.

◦ El neuropeptido kisspeptina-1 se libera del nucleo periventricular

anteroventral del hipotálamo y del nucleo arqueado y podría
regular el carácter pulsatil de la secreción de GnRH a través de
un receptor acoplado a proteína G.
◦ Los esteroides ováricos y, de manera predominante la
progesterona, regulan la frecuencia de liberación GnRH.

◦ En la pubertad se activa el generador de pulsos y establece

perfiles cíclicos de emisión de hormonas hipofisarias y ováricas.
◦ En la fase folicular temprana del ciclo la FSH origina la maduración
del folículo de DeGraaf y su secreción de estrógenos.

◦ Los estrógenos actúan inhibiendo la hipófisis y causan disminución

de la cantidad de LH y FSH.

◦ La inhibina producida por el ovario ejerce efecto para que

disminuya de manera selectiva la FSH sérica.

◦ La activina y la folistatina liberados por el ovario pueden regular la

producción y secreción a FSH.
◦ A la mitad del ciclo, el estradiol serico aumenta por arriba del
umbral de 150 a 200 pg/ml; dicha elevación sostenida deja de
inhibir la liberación de gonadotropina.
◦ El incremento de gonadotropina a mitad del ciclo estimula la
rotura del folículo y la ovulación en termino de uno a dos días.

◦ El folículo roto se transforma en el cuerpo amarillo que producirá

grandes cantidades de progesterona y cantidades menores de
estrógenos, bajo el efecto de la hormona luteinizante en la
segunda mitad del ciclo.

◦ Si la mujer no se embaraza, deja de funcionar el cuerpo amarillo,

disminuyen las concentraciones de esteroides y aparece la
menstruación.
◦ En la fase folicular del ciclo, los estrógenos inhiben la liberación de
gonadotropinas, pero después ejercen una breve acción
estimulante que incrementa la cantidad liberada y origina el
aumento impetuoso del nivel de LH.

◦ Si los ovarios son extirpados o dejan de funcionar, resulta

producción excesiva de FSH y LH, que se excretan por la orina.
Efectos de los esteroides
gonadales cíclicos en el aparato
reproductor
◦ Los cambios cíclicos en la producción de estrógenos y
progesterona preparan al útero para la implantación y es
esencial que estos eventos ocurran en el momento apropiado
para que ocurra el embarazo. Si no hay embarazo el endometrio
se desprende en la forma de menstruo.

◦ El endometrio, el miometrio, las trompas de Falopio, el cuello

uterino y la vagina presentan un conjunto característico de
respuestas a los estrógenos y progestágenos.
◦ La menstruación es el fenómeno que señala el comienzo del ciclo
menstrual. En la fase folicular o proliferativa del ciclo, el estrógeno
comienza la reconstrucción del endometrio al estimular su
proliferación y diferenciación.

◦ En la fase luteinica o secretora del ciclo, las mayores

concentraciones de progesterona limitan el efecto proliferativo de
los estrógenos en el endometrio al estimular su diferenciación.
◦ La progesterona es importante en la preparación para la
implantación y para que ocurran cambios en el utero en el sitio en
que es implantación y para que ocurran cambios en el utero en el
sitio que es implantado el huevo.

◦ La ventana de implantación abarca los días 19 y 24 del ciclo

endometrial, lapso en que las células epiteliales y endometriales
muestran receptividad a la implantación del blastocisto.
Efectos metabólicos

◦ Los estrógenos modifican innumerables tejidos y poseen muchas

acciones metabólicas en los seres humanos y animales.

◦ Los estrógenos ejercen efectos positivos en la masa ósea. El hueso

es remodelado continuamente en sitios llamados unidades de
remodelación ósea por la acción de resorción propia de
osteoclastos y la acción osteogena de los osteoblastos.
◦ Los estrógenos tienen innumerables efectos sobre el metabolismo
de los lípidos; de mayor interés son los que tienen en las
concentraciones de lipoproteínas y triglicéridos séricos. En
concentraciones relativamente altas, los estrógenos tienen
actividad antioxidante y pueden inhibir la oxidación de LDL al
afectar la superoxido dismutasa.

◦ Los estrógenos alteran diversas vías de metabólicas de afectan

la coagulación. Los efectos sistémicos incluyen cambios en el
metabolismo de lipoproteínas y de la producción de proteínas
plasmáticas por parte del hígado.
RECEPTORES PARA
ESTROGENO
◦ Los estrógenos ejercen sus efectos por interacción con los
receptores que forman parte de la superfamilia de receptores
nucleares
◦ Los genes del receptor estrogénico 2 se localizan en cromosomas
separados: ESR1 codifica Erα y ESR2 codifica Erβ
◦ Ambos ER son factores de transcripción nuclear dependientes de
estrógeno que tienen distintas distribuciones en los tejidos y
efectos regulatorios en la transcripción de una gran cantidad de
genes
◦ ERα se expresa de manera mas abundante en el aparato
reproductor femenino, sobre todo en el útero, vagina y ovarios,
glándulas mamarias, hipotálamo, células endoteliales y musculo
liso vascular
◦ Erβ se expresa en la próstata y ovarios, con menor expresión en
los pulmones, cerebro, hueso y vasculatura
◦ Ambas formas de ER se expresan en los canceres mamarios
MECANISMO DE ACCION
◦ Ambos ER son factores de transcripción activados por ligando
que aumentan o disminuyen la transcripción de genes
determinados
◦ Después de entrar a la célula por difusión pasiva a través de la
membrana plasmática, la hormona se une con un ER en el
núcleo
◦ Algunos ER se localizan en la membrana plasmática de las
células, se transportan a la membrana plasmática y residen sobre
todo en las cavéolas
◦ Los ER situados en la membrana median la activación rápida de
algunas proteínas y el aumento rápido del cAMP causado por la
hormona
ADMINISTRACION, DISTRIBUCION,
METABOLISMO Y EXCRECION
◦ Debido a la naturaleza lipófila de los estrógenos, la absorción
casi siempre es adecuada con la preparación apropiada
◦ Los estrógenos conjugados se formulan para aplicar IM o IV
◦ Los parches transdermicos que se cambian una o dos veces por
semana liberan estradiol de manera continua a través de la piel
◦ La administración oral es frecuente y puede usarse para
estradiol, estrógenos conjugados, esteres de estrona y otros
estrógenos , así como etinilestradiol
◦ La administración de estradiol mediante parches transdermicos
permite la liberación lenta y sostenida de la hormona, su
distribución sistémica y concentraciones sanguíneas mas
constantes que la administración oral
◦ Los estrógenos experimentan transformación hepática rápida,
con semivida plasmática mediada en minutos
◦ Los estrógenos también ingresan a la circulación enterohepatica
por
1) conjugación con sulfato y glucurónido en el hígado
2) secreción biliar de los conjugados hacia el intestino
3) hidrólisis en el intestino y reabsorción
◦ Muchos fármacos, agentes ambientales y agentes nutraceuticos
actúan como inductores o inhibidores de las diversas enzimas
que metabolizan los estrógenos, por lo que pueden modificar su
eliminación
◦ Varios alimentos y productos derivados de plantas, sobre todo
soya, tienen actividad estrogénica establecida
◦ Estos productos pueden contener flavonoides como la
genisteina, que tienen actividad estrogénica, pero menores a la
del estradiol
Respuestas indeseables
• Los estrógenos son muy eficaces, pero se
acompañan de numerosos riesgos.

• Los anticonceptivos orales actuales

contienen cantidades mucho menores
de estrógenos y progestágenos con lo
que se reducen de manera significativa
los riesgos relacionados con su uso.
Preocupaciones con respecto
a acciones carcinógenas
◦ La principal preocupación del uso de estrógenos y
anticonceptivos orales es el riesgo de desarrollar cáncer
mamario, endometrial, cervicouterino y vaginal.
 Efectos metabólicos y
cardiovasculares
◦ Aunque pueden incrementar ligeramente las
concentraciones plasmáticas de triglicéridos,
los estrógenos por si mismos a menudo tienen
efectos generales favorables sobre los perfiles
plasmáticos de lipoproteínas.

◦ A la fecha, las dosis prescritas de estrógenos

por lo general no incrementan el riesgo de
hipertensión y la unión de los estrógenos al
receptor ERB por lo común reduce la presión
arterial.
◦ Efecto en la cognición: algunos estudios
retrospectivos han sugerido que los
estrógenos pueden tener efectos
beneficiosos en la cognición y retrasar la enf.
de Alzheimer.

◦ Otros efectos secundarios: nausea, vomito,

también puede observarse plétora,
hipersensibilidad y edema de las mamas.
Aplicaciones terapéuticas
◦ Las 2 principales aplicaciones de los estrógenos son: como
componentes de anticonceptivos orales en combinación y
hormonoterapia contra la menopausia.
Hormonoterapia en la
menopausia
◦ Los beneficios definidos de la estrogenoterapia en mujeres
posmenopáusicas incluyen disminución de los síntomas
vasomotores y prevención de fracturas óseas y atrofia del
aparato urogenital
Síntomas vasomotores
◦ La disminución de la función ovárica en la menopausia se
acompaña de síntomas vasomotores en muchas mujeres.

◦ Los bochornos característicos alternan por lo común con

sensaciones de escalofrío, sudación inapropiada (y con menor
frecuencia) parestesias.
Resequedad vaginal y atrofia
urogenital
◦ La perdida del tejido de revestimiento de la vagina o de la vejiga
ocasiona diversos síntomas en muchas mujeres
posmenopáusicas.

◦ Estos incluyen resequedad y prurito vaginal, dispareunia,

hinchazón de los tejidos de la región genital, dolor durante la
micción y urgencia urinaria.
Regímenes hormonales en
mujeres menopáusicas
◦ En los decenios de 60 y 70, hubo incremento en el tratamiento de
sustitución con estrógenos en mujeres posmenopausicas
Estrogenoterapia en la falta
de desarrollo en el ovario
En algunos cuadros como el síndrome de Turner, los ovarios no se
desarrollan y la mujer no inicia su pubertad. La administración de
estrógenos en el momento adecuado, desencadena los
fenómenos de la pubertad y pueden utilizarse andrógenos en
forma simultánea hormona de crecimiento o ambos para estimular
el crecimiento normal.
Los estrógenos y los andrógenos estimulan el crecimiento del hueso
pero pueden acelerar la fusión epifisaria y su empleo prematuro en
estos casos al final culmina en una talla más pequeña.
 MODULADORES
SELECTIVOS DE LOS
RECEPTORES DE
ESTRÓGENOS Y
ANTIESTRÓGENOS
 Tamoxifeno, Raloxifeno y Toremifeno
Los moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM) son
compuestos con acciones histoselectivas.

Producen acciones estrogénicas beneficiosas

en algunos tejidos (como huesos, encéfalo e
hígado) durante la hormonoterapia en
Objetivo posmenopáusicas.
farmacológico:
Pero tienen actividad antagonista en tejidos
como la mama y el endometrio, en los cuales
pudieran ser dañinas sus acciones estrogénicas
(p. ej., carcinogénesis).
Los fármacos aprobados dentro de esta categoría son el
citrato de tamoxifeno, el clorhidrato de raloxifeno y el
toremifeno.

se utiliza Para el cáncer mamario

• Prevención y tratamiento de osteoporosis

se utiliza
• Reducir el riesgo de cáncer mamario
invasor en mujeres posmenopáusicas de
alto riesgo.
 Antiestrógenos:
clomifeno y fulvestrant.
Los dos compuestos se diferencian de SERM en que son antagonistas
puros de todos los tejidos estudiados.

Tratar la infertilidad de mujeres

anovulatorias

para tratar el cáncer mamario en mujeres cuya

enfermedad ha evolucionado después del uso
(faslodex) de tamoxifeno.
Efectos farmacológicos

muestra actividad antiestrogénica, estrogénica o mixta.

Inhibe la proliferación de Posee efecto contra la resorción

células de cáncer de mama y ósea y en los seres humanos,
disminuye el tamaño y número, disminuye las concentraciones de
y aun así hace que el colesterol total, LDL y lipoproteína
endometrio se engruese. (a).

Aumenta el riesgo de trombosis

Causa bochornos y otros efectos
de venas profundas y embolia
secundarios, como cataratas y
pulmonar y de carcinoma
náusea.
endometrial.
Es un agonista estrogénico en huesos, en los cuales actúa contra la
resorción. Disminuye en 50% el número de fracturas vertebrales, por un
mecanismo que depende de la dosis.

No causa proliferación ni engrosamiento del endometrio.

Actúa como un agonista de estrógeno para disminuir las

concentraciones de colesterol total y de LDL, pero no incrementa
las de HDL ni normaliza los del inhibidor 1 del activador de
plasminógeno en posmenopáusicas .

Efectos secundarios: Bochornos y calambres en extremidades pélvicas y un

incremento en la frecuencia de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.
Absorción, destino y excreción
Tamoxifeno

◦ Se administra VO y en término de 4 a 7 h alcanza sus

concentraciones plasmáticas máximas.
◦ Muestra dos fases de eliminación con semividas de 7 a 14 h y de
cuatro a 11 días.

Raloxifeno
◦ Se absorbe con rapidez después de su administración oral. Tiene una
semivida de casi 28 h y se elimina en heces después de la
glucuronidación hepática.
 Clomifeno
◦ Se administra VO y se elimina principalmente en heces, y en menor
grado en la orina.
◦ La semivida plasmática de cinco a siete días se debe a la unión a
proteínas plasmáticas, circulación entero hepática y a la acumulación
en tejido adiposo.

Fulvestrant
◦ Se administra una vez al mes en inyecciones intramusculares de
depósito.
◦ Las concentraciones plasmáticas alcanzan cifras máximas en siete días
y se mantienen por meses. Se elimina a través de heces en seres
humanos (cerca de 90%).
 Usos terapéuticos

Cáncer mamario.

El tamoxifeno es muy eficaz.

◦ Se utiliza sólo para el tratamiento paliativo del cáncer mamario
avanzado en mujeres con tumores positivos para ER y está indicado
para el tratamiento hormonal en cáncer mamario avanzado en
mujeres de todas las edades.

◦ El tratamiento por cinco años reduce la recurrencia del cáncer en

50% y la tasa de muertes en 27%.
◦ El tratamiento profiláctico debe limitarse a cinco años porque la
eficacia disminuye después de ese periodo.
El fulvestrant es más eficaz en mujeres resistentes al tamoxifeno.
Entre sus efectos adversos están
◦ bochornos
◦ síntomas gastrointestinales
◦ Cefalea
◦ Dorsalgia
◦ faringitis
 Osteoporosis
El raloxifeno disminuye la tasa de pérdida ósea y puede incrementar
la masa de hueso en algunos sitios.

Efectos beneficiosos
• Disminuye las
concentraciones de
colesterol total y de LDL
• Sin embargo, no aumenta Efectos secundarios
las de HDL. • Bochornos
• No incrementa • trombosis de venas
probabilidad de que surja profundas
cáncer endometrial. • calambres en
extremidades pélvicas.
Infertilidad

El clomifeno se utiliza para tratar la infertilidad de la mujer por

anovulación. Al incrementar las concentraciones de
gonadotropina, en especial FSH, aumenta el reclutamiento
folicular.
Pueden observarse efectos secundarios que incluyen
hiperestimulación del ovario, mayor incidencia de embarazos
múltiples, quistes de ovario, bochornos y visión borrosa.
Los ciclos inducidos por clomifeno tienen una incidencia
relativamente grande de disfunción en fase luteínica, por la
producción inadecuada de progesterona, y si se le utiliza por 12 o
más ciclos puede incrementar el riesgo de cáncer de ovario.
Inhibidores de la síntesis de
estrógenos
◦ Varios fármacos pueden utilizarse para antagonizar la biosíntesis
de estrógenos.
◦ La administración continua de agonistas de GnRH impide la
síntesis de estrógenos por los ovarios, pero no la que ocurre a
nivel periférico a partir de los andrógenos generados por las
suprarrenales.
◦ La aminoglutetimida inhibe la actividad de la aromatasa, pero su
uso está limitado por la falta de selectividad y por sus efectos
secundarios (sedación).
PROGESTÁGENOS
Son compuestos con actividad
biológica similar a los de la
progesterona.

Los progestágenos incluyen la

hormona natural progesterona
◦ Derivados 17α-acetoxiprogesterona
en la serie de los pregnanos
◦ Derivados 19-nortestosterona en la
serie de los estranos
◦ Norgestrel y compuestos
relacionados en la serie de los
gonanos.
 El acetato de medroxiprogesterona (MPA) y acetato de megestrol son
de la familia del pregnano con actividad selectiva muy similar a la de
la progesterona.
El MPA y la progesterona micronizada oral se utilizan ampliamente con
estrógenos para el tratamiento de sustitución hormonal y en
situaciones en las cuales se desea un efecto progestacional selectivo.
Además, se utiliza como anticonceptivo inyectable de acción
prolongada.
Biosíntesis y secreción.
◦ La progesterona se secreta en el ovario, principalmente en el
cuerpo lúteo, durante la segunda mitad del ciclo.

◦ La LH, actuando a través de su receptor acoplado a proteína G

estimula la secreción de progesterona durante el ciclo normal.

◦ Después de la fertilización el trofoblasto secreta hCG hacia la

circulación materna, lo que estimula a los receptores de LH para
mantener el cuerpo lúteo y conservar la producción de
progesterona.
Acciones neuroendocrinas.
La progesterona producida en la fase lútea del ciclo tiene varios
efectos fisiológicos lo que incluye disminución de la frecuencia de
pulsos de GnRH.

◦ Este descenso es fundamental para suprimir la liberación de

gonadotropinas y reiniciar el eje hipotalámico-hipofisario-
gónadas para que regrese de la etapa lútea a la etapa folicular.
Aparato reproductor

La progesterona disminuye la proliferación endometrial estimulada

por estrógenos y hace que surja el endometrio secretor
El factor determinante para que comience la menstruación es la
disminución repentina de las concentraciones de progesterona al
final del ciclo.

Los estrógenos anteceden y acompañan a la progesterona en su

acción en el endometrio y es esencial para que aparezca el perfil
menstrual normal.
Glándula mamaria
La glándula mamaria necesita estrógenos
y progesterona para desarrollarse.

En el embarazo, la progesterona, al actuar junto con los estrógenos,

hace que proliferen los ácinos de las mamas.

Al final del embarazo los ácinos se llenan de secreciones y el número

de vasos de la glándula aumenta de manera notable; sin embargo,
sólo después de que en el parto disminuyen las concentraciones de
estrógeno y progesterona, comienza la lactancia.
Sistema nervioso central
Durante un ciclo menstrual, se observa un
incremento en la temperatura corporal de casi
0.6°C; esto tiene correlación con la ovulación, tal
incremento se debe a la progesterona, pero se
desconoce el mecanismo exacto de dicho efecto.

Incrementan respuesta
respiratoria de los centros de
la respiración al dióxido de
carbono
Ocasiona Reducción arterial y alveolar
de PCO2 en la fase lútea del
ciclo menstrual y durante el
embarazo.
Efectos metabólicos
La progesterona incrementa las concentraciones basales de insulina
y el incremento de insulina después del consumo de carbohidratos,
pero no altera la tolerancia a la glucosa.

Sin embargo, la administración a largo plazo de progestágenos más

potentes, como norgestrel, puede reducir la tolerancia a la glucosa.
La progesterona estimula la actividad de la lipoproteinlipasa y al
parecer incrementa el depósito de tejido adiposo.
Mecanismo de acción

Un solo gen codifica dos isoformas del receptor para progesterona,

PR-A y PR-B.

Como los dominios para unión con ligando de las dos isoformas del
receptor son idénticos, sus propiedades de unión con el ligando
también son las mismas.

Sin embargo, las diferencias estructurales fuera de la región de unión

con el ligando contribuyen a las distintas interacciones con los
coactivadores y los correpresores, y por tanto, a las actividades
diferenciales de PR-A y PR-B.
 → Actividades
→ Acción de PR-B
estimulantes de la Inhibe
Media progesterona
→ trascripción de ER
→ Los efectos de la
progesterona en la
glándula mamaria. Genes uterinos como:
→ Calcitonina
Regula → Anfirregulina,
→ Efecto antiproliferativo de
la progesterona en el
endometrio estimulado
por estrógeno.
Absorción destino y excreción

La semivida de la progesterona es ~ 5 min y el principal metabolismo

de esta hormona ocurre en el hígado hasta metabolitos hidroxilados,
que se eliminan en la orina.

Un metabolito importante específico de la progesterona es el

pregnano-3α, 20 α-diol; su medición en orina y plasma se usa como
índice de la secreción endógena de progesterona.
Los progestágenos tienen semividas mucho más prolongadas
→7 h para noretindrona
→16 h para norgestrel
→12 h para gestodeno
→24 h para MPA

El metabolismo principal es hepático y la eliminación generalmente

es por vía urinaria, en forma de conjugados y varios metabolitos
polares
 Usos terapéuticos
Los dos usos más frecuentes de los progestágenos son con fines
anticonceptivos, ya sea que
→Se administren solos o en combinación con un estrógeno
→En combinación con estrógenos para tratamiento hormonal de
mujeres posmenopáusicas.

Los progestágenos también se utilizan con fines diagnósticos para

amenorrea secundaria.
Se administra un progestágeno oral a una mujer por cinco a siete
días. Si hay estrógenos endógenos, ocurrirá sangrado por
supresión.
Los progestágenos son eficaces para disminuir la incidencia de
hiperplasia endometrial y el carcinoma causado por los estrógenos
sin oposición.

La aplicación intrauterina local a través de dispositivos que liberan

levonorgestrel pueden utilizarse para disminuir la hiperplasia
endometrial inducida por estrógenos, mientras se reducen los
efectos indeseables de los progestágenos administrados por vía
sistémica.
ANTIPROGESTÁGENOS
Y MODULADORES DE
LOS RECEPTORES DE
PROGESTERONA
Mifepristona
Es un derivado de la 19-norprogestina noretindrona que contiene un
radical dimetil-aminofenol en la posición 11.
Compite de manera eficaz con la progesterona y glucocorticoides
para unirse a sus respectivos receptores.
Otro antiprogestágeno ampliamente estudiado es la onapristona (o
ZK 98299) que tiene una estructura similar a la mifepristona.
Acciones farmacológicas
La mifepristona actúa principalmente como antagonista
competitivo en los receptores de progesterona, aunque puede
tener cierta actividad agonista en ciertos contextos.
En cambio, la onapristona parece ser un antagonista puro de
progesterona.

Los complejos PR de ambos compuestos antagonizan las acciones

de los complejos progesterona-PR y también parecen reclutar de
manera preferencial a correpresores
La mifepristona, si se administra en las etapas iniciales del embarazo,
causa degradación decidual al bloquear los receptores de
progesterona del útero; se desprende entonces el blastocisto, con lo
cual disminuye la producción de hCG, que a su vez causa disminución
de la secreción de progesterona por parte del cuerpo amarillo e
intensifica aún más el desprendimiento de la decidua.

La disminución de la producción endógena de progesterona, junto con

el bloqueo de sus receptores en el útero, aumenta las concentraciones
de prostaglandinas en dicha víscera y sensibiliza el miometrio para
contraerse.

La mifepristona también causa ablandamiento del cuello uterino, lo que

facilita la expulsión del blastocisto desprendido.
La mifepristona si se administra durante uno o varios días a la mitad o a
finales de la fase luteínica, la mifepristona impide que surja el
endometrio secretor, y produce menstruación.
◦ El bloqueo del receptor de progesterona en esa fecha es el
equivalente farmacológico de la privación de progesterona, y en
término de días comienza la expulsión de sangre que dura una a dos
semanas después del tratamiento antiprogestogénico.

Un efecto predominante en seres humanos es el bloqueo de la

inhibición retroalimentaria que el cortisol ejerce en la secreción de
hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en la hipófisis y con ello
incrementa las concentraciones de corticotropina y esteroides
suprarrenales en el plasma.
Absorción, destino y excreción

La mifepristona es activa después de su administración oral

Concentraciones plasmáticas máximas en horas
Se elimina lentamente con una semivida plasmática de 20 a 40 h.
En plasma se une a una glucoproteína ácida 1 que contribuye a su
larga semivida.
Los metabolitos son preferentemente los productos
monodesmetilados y didesmetilados, formados a través de
reacciones catalizadas por CYP3A4 y, en menor magnitud, por
compuestos hidroxilados.
El metabolismo se realiza en el hígado y pasa por la circulación
enterohepática y los productos metabólicos se identifican en las
heces.
◦ Usos y posibilidades terapéuticas.

◦ La mifepristona en combinación con el misoprostol u otras

prostaglandinas, es un producto que se distribuye en clínica para
terminar el embarazo en sus comienzos.
◦ Cuando se emplea para producir un aborto medico, se
administra una prostaglandina 48 h después de administrar el
antiprogestágeno.
◦ El índice de buenos resultados con tales regímenes es mayor de
90% en mujeres con embarazo de 49 días o menos.
◦ El efecto adverso mas intenso es el sangrado vaginal que muy a
menudo dura ocho a 17 días, pero rara vez se observa intensidad
tal que obliga a transfundir sangre.
◦ Por la prostaglandina, un porcentaje elevado de mujeres
también han tenido:
 Dolor abdominal
 Cólicos uterinos
 Nausea
 Vomito
 Diarrea
◦ Las mujeres que reciben a largo plazo glucocorticoides no deben
recibir mifepristona.

◦ Por su gran afinidad a los receptores de glucocorticoides, dosis

elevadas de mifepristona pueden ocasionar insuficiencia
suprarrenal
Ulipristal
◦ Es un derivado de la 19-norprogesterona que se comporta como
modulador selectivo de los receptores de progesterona (SPRM) y
que actúa como agonista parcial de los receptores de
progesterona.

◦ A diferencia de la mifepristona, el ulipristal parece ser un

antagonista relativamente débil de los glucocorticoides.
◦ Acciones farmacológicas.

◦ En dosis altas, ulipristal tiene efectos antiproliferativos en el útero.

◦ Su acción más relevante, implica la capacidad para inhibir la
ovulación.
En dosis de 30 mg de ulipristal, el fármaco puede inhibir la ovulación
cuando se toma hasta cinco días después del coito.
Bloquea la implantación endometrial del huevo fertilizado.
◦ Usos terapéuticos.

◦ Se autorizó como anticonceptivo de urgencia.

◦ El ulipristal es eficaz cuando se toma hasta 72 h después del coito
sin protección.
◦ Conserva su eficacia hasta por 120 h (cinco días) después del
coito.
◦ El efecto secundario mas grave en los estudios clínicos utilizando
ulipristal ha sido la cefalea y dolor abdominal que ceden en
forma espontanea.
ANTICONCEPTIVOS
HORMONALES
 Tipos de anticonceptivos
hormonales
◦ Anticonceptivos orales por combinación.

◦ Contienen un estrógeno y un progestágeno.

◦ Las píldoras se expenden en sobres o envases para 21 días
◦ Píldoras monofásicas.
 En cada píldora hay cantidades fijas de estrógeno y progestágeno, que deben
administrarse todos los días durante 21 días, y los siete días siguientes son un
periodo de descanso farmacológico.
◦ Píldoras bifásicas o trifásicas
◦ Se tienen dos o tres píldoras diferentes que contienen cantidades variables de
ingredientes activos que deben ser ingeridos en momentos diferentes en el ciclo
de 21 días.
◦ El contenido de estrógeno de las preparaciones actuales varía
de 20 a 50 μg; la mayoría contiene 30 a 35 μg.

◦ Las preparaciones que contienen ≤ 35 μg de un estrógeno casi

siempre se denominan de “dosis baja” o pastillas “modernas”.
◦ Anticonceptivos solo con progestágenos.

◦ Las preparaciones especificas incluyen la “minipildora”; dosis bajas

de progestágenos (p. ej., 350 μg de noretindrona) tomadas en
forma diaria sin interrupciones.
◦ Implante subdérmico con 216 mg de norgestrel para la
anticoncepción a largo plazo (cinco años) o 68 mg de
etonogestrel para la anticoncepción con duración de tres años.
◦ Suspensiones cristalinas de acetato de medroxiprogesterona para
la inyección intramuscular de 104 mg o 150 mg; proporciona
anticoncepción eficaz hasta por tres meses
Mecanismo de acción
◦ Anticonceptivos orales en combinación.

◦ Actúan al evitar la ovulación

◦ LH y FSH quedan suprimidas; no aparece el incremento potente
mesocíclico de LH y disminuyen las concentraciones endógenas
de esteroides y no se produce la ovulación.
◦ Las acciones hipotalámicas de los esteroides tienen una función
importante en el mecanismo de acción del anticonceptivo oral.
◦ La progesterona disminuye la frecuencia de los pulsos de GnRH.

◦ Como la frecuencia apropiada de los pulsos de LH es esencial

para la ovulación, es probable que este efecto de la
progesterona tenga una función sustancial en la actividad
anticonceptiva de estos medicamentos.
◦ Anticonceptivos solo con progestágenos.

◦ Las píldoras que contienen solo progestágenos y los implantes de

levonorgestrel son muy eficaces, pero bloquean la ovulación
únicamente en 60 a 80% de los ciclos.
◦ Su eficacia depende en gran medida del espesamiento del
moco cervical, y de alteraciones del endometrio que
entorpecen la implantación.
Efectos secundarios
◦ Anticonceptivos orales por combinación
Los efectos secundarios de los anticonceptivos hormonales
originales pertenecen a varias categorías importantes:
− Hipertensión
− IM
Accidente hemorrágico o
Efectos cardiovasculares: −
isquémico
− Trombosis
Embolia venosa

− Mama
Cánceres: − Hepatocelular
− Cervicouterino

Efectos endocrinos y metabólicos

Efectos en el aparato
cardiovascular
◦ En el caso de mujeres que no fuman y que no tienen otros
factores de peligro como hipertensión o diabetes, no se observa
incremento significativo alguno en el riesgo de infarto al
miocardio o apoplejía

◦ Los estrógenos incrementan las HDL séricas y disminuyen las

concentraciones de LDL y los progestágenos tienden a mostrar el
efecto contrario

◦ En estudios recientes de varios preparados en dosis bajas no se

detectaron cambios significativos en los perfiles de colesterol o
lipoproteínas séricas totales, aunque se han notificado
incrementos leves de triglicéridos
Cáncer
◦ Hoy en día se sabe que no hay vínculo amplio entre los
anticonceptivos y el cáncer

◦ Datos epidemiológicos sugieren que los anticonceptivos en

combinación (orales) pueden agravar el riesgo de cáncer
cervicouterino, unas dos veces, pero sólo en mujeres que los
utilizan por más de cinco años y que tienen de manera
persistente infección por virus del papiloma humano
◦ Se ha informado aumento en la incidencia de adenoma
hepático y carcinoma hepatocelular en mujeres que consumen
anticonceptivos

◦ El riesgo de cáncer mamario en mujeres en edad de

reproducción es muy bajo y en quienes actualmente usan los
anticonceptivos, dentro del grupo mencionado, tienen sólo un
incremento pequeño del riesgo relativo, que va de 1.1 a 1.2,
según otras variables
◦ Los cánceres mamarios diagnosticados en aquellas que nunca
han consumido anticonceptivos muy probablemente se localicen
de modo predominante sólo en dicha glándula, y sean más fáciles
de tratar, es decir, existe menor posibilidad de que se diseminen a
otros sitios

◦ Los anticonceptivos por combinación no incrementan la

incidencia de cáncer endometrial sino que en realidad disminuyen
50% su incidencia

◦ Ello se debe a la inclusión de un progestágeno que se opone a la

proliferación inducida por estrógenos, durante todo el ciclo de 21
días de administración
Efectos metabólicos y
endocrinos
◦ Los estudios iniciales con anticonceptivos orales en dosis altas en
general señalaron perturbación de la tolerancia a la glucosa,
como se demostró por incrementos en las concentraciones de
dicho carbohidrato y de la insulina con el sujeto en ayunas y en
las respuestas a la estimulación con glucosa

◦ Los anticonceptivos actuales en combinación y en dosis bajas,

pueden inclusive, mejorar la sensibilidad a la insulina
◦ En forma semejante los progestágenos en dosis altas incluidos los
anticonceptivos originales elevaban las concentraciones de LDL
y disminuían las HDL, pero los preparados actuales de dosis bajas
no causan perfiles desfavorables de lípidos

◦ La cantidad de etinilestradiol que está presente en los

anticonceptivos orales al parecer causa incremento de varios
factores séricos que intensifican la coagulación
◦ En mujeres sanas que no fuman se advierte también aumento de
la actividad fibrinolítica que ejerce un efecto contrario de tal
modo que de manera global surge un efecto mínimo en el
equilibrio hemostático

◦ En fumadoras, dicho efecto compensatorio disminuye, y puede

“desplazar” el perfil hemostático y orientarlo hacia un cuadro de
hipercoagulabilidad
Efectos diversos
◦ Algunas mujeres presentan náusea, edema y cefalea leve; es posible
que haya migrañas intensas

◦ Algunas pueden mostrar expulsión de gotas de sangre intermenstrual

durante el ciclo de 21 días cuando ingieren píldoras “activas”

◦ A veces no se produce la hemorragia por supresión en una fracción

pequeña de mujeres durante el periodo de siete días “sin
medicamento activo”

◦ Se piensa que el acné y el hirsutismo son mediados por la actividad

androgénica de los progestágenos
Anticonceptivos sólo a base
de progestágenos
◦ Efectos secundarios más frecuentes son los episodios de expulsión
irregular e impredecible de gotas de sangre, expulsión
intermenstrual de la misma, y es la razón principal por la que las
mujeres interrumpen el empleo de los tres tipos de nticonceptivos
que tienen sólo progestágeno

◦ Frecuencia de trastornos tromboembólicos depende del

componente estrogénico de las combinaciones
◦ El acné puede ser un problema, no obstante, por la actividad
androgénica de los preparados que contienen noretindrona

◦ Estos últimos pueden ser atractivos para mujeres que

amamantan a su hijo porque no disminuyen el volumen de leche
como lo hacen los productos que contienen estrógenos

◦ Muchos estudios han detectado disminuciones en las

concentraciones de HDL e incremento en las de LDL
◦ Ante el tiempo necesario para la eliminación del fármaco, el
efecto anticonceptivo del mismo puede persistir 6 a 12 meses
después de la última inyección

◦ En mujeres que desean embarazarse, la ovulación sucede poco

después de extraer el implante y llega a 50% a los 3 meses y
prácticamente a 90% en término de un año
Contraindicaciones
◦ Aunque el uso de anticonceptivos orales modernos se considera
en términos generales seguro en la mayor parte de mujeres
sanas, estos fármacos pueden contribuir a la incidencia y
gravedad de enfermedades cardiovasculares, tromboembólicas
o malignas en particular si existen otros factores de riesgo:

*Presencia o antecedente de enfermedad tromboembólica

*Enfermedad cerebrovascular
*IM
*Arteriopatía coronaria
*Hiperlipidemia congénita
*Carcinoma del aparato reproductor
*Expulsión anormal no diagnosticada de sangre por vagina
*Embarazo identificado o sospechado
*Tumores de la función de éste
◦ El riesgo de efectos secundarios graves en el aparato
cardiovascular es en particular notable en mujeres mayores de
35 años que fuman con exageración (más de 15 cigarrillos al día)

◦ Tales fármacos deben utilizarse con precaución en mujeres que

en embarazos anteriores tuvieron diabetes gestacional o tienen
fibromas uterinos y en tales casos se utilizarán píldoras con dosis
bajas
Selección de los
anticonceptivos
◦ El tratamiento se inicia, en términos generales, con preparados
que contengan la dosis mínima de esteroides con los que se
obtenga protección anticonceptiva eficaz

◦ En mujeres en quienes están contraindicados o no son

convenientes los estrógenos, la opción podrían ser los
anticonceptivos que tienen sólo progestágeno

◦ La minipíldora con tal característica puede mejorar la eficacia

en tales poblaciones de pacientes (que amamantan o que
tienen más de 40 años, en quienes puede disminuir la
fecundidad)
◦ La selección del preparado puede recibir la influencia de
factores como el componente de progestágenos 19-nor

◦ La actividad del componente puede contribuir a efectos

adversos como incremento ponderal, acné, por las mayores
secreciones de las glándulas sebáceas, y perfiles desfavorables
de lipoproteínas
Beneficios para la salud además
de la acción anticonceptiva
◦ Los anticonceptivos orales generan sus mayores beneficios en la
menstruación de cualquier mujer, e incluyen ciclos más regulares,
disminución del sangrado menstrual y por tanto reducción de
deficiencia ferropénica y disminución de la frecuencia de
dismenorrea

◦ Hay mayor incidencia de enfermedad pélvica inflamatoria y

embarazos ectópicos y se puede disminuir la endometriosis