Вы находитесь на странице: 1из 21

TOLERANCIA

INMUNITARIA Y
Capítulo AUTOINMUNIDAD
15
Equipo mixto
Introducción
Tolerancia inmunitaria: Cuando los linfocitos Tolerógenos =
falta de respuesta a un específicos se encuentran antígenos que inducen
antígeno inducida por la con su antígeno pueden tolerancia.
exposición previa a ese activarse o
Antígeno puede ser
antígeno. inactivarse/eliminarse,
tole o inmunógeno.
“tolerancia”

La inducción frente a lo Macfarlane Burnet hipótesis: Falta de tolerancia


propio es una estrategia los linfocitos específicos frente a lo propio:
terapéutica para las frente a los antígenos autoinmunidad/
enfermedades alérgicas propios son eliminados para reacción ante
y evitar rechazo de evitar reaccionar frente lo antígenos propios
trasplantes propio
Generalidades de la tolerancia inmunitaria
La inactivación o cambio de La tolerancia se debe al
especificidad de los linfocitos reconocimiento de antígenos por
es la forma en la que se linfocitos específicos. Posterior al
trabajo de Peter Medawar se
toleran sus propios tejidos
demostró que también hay tolerancia
La tolerancia a proteínas y otros antígenos.
tiene varias Dicha tolerancia puede ser
característica T.central no es perfecta y algunos
inducida en linfocitos
s en las linfocitos autorreactivos completan
autorreactivos inmaduros en
poblaciones su maduración, por ello es
órganos generadores (t.central) o
de linfocitos T importante la segunda tolerancia
linfocitos maduros en zonas
y B. para impedir activación de esos
periféricas (t. periférica)
linfocitos lesivos.
La tolerancia central se produce
en la fase de maduración de los muerte celular o sustitución del
linfocitos en la que el encuentro receptor para el antígeno
con el antígeno puede llevar a autorreactivo. (Linf B o T CD4
pueden evolucionar a reguladores)
Regulación de las respuestas del linfocito T por
receptores inhibidores
El CTLA-4 es un miembro de la familia del
receptor CD28,y, como el receptor
Aunque se han descrito muchos
activador CD28, se une a moléculas B7, El
receptores inhibidores, los dos cuya
CTLA-4 es importante por que sin el se
función fisiológica con la tolerancia
presentan una activación incontrolada
frente a lo propio está mejor
del linfocito con un aumento de tamaño
establecida son CTLA-4 y P D -1.
masivo
de los ganglios linfáticos y del bazo, e
infiltrados linfocíticos multisistémicos
• Bloqueo de la seña:La unión del mortales indicativos de una
CTLA-4 al B7 activa una autoinmunidad sistémica, la eliminación
fosfatasa, que elimina fosfatos de las de este único mecanismo de control da
moléculas transmisoras lugar a un fallo en la tolerancia periférica
• Reducción de la disponibilidad de y a una enfermedad grave mediada por
B7::se une a moléculas B7 situadas en el linfocito T.
las APC y bloquea su unión al CD28.
Supresión por los linfocitos T reguladores
Marcadores fenotípicos y heterogeneidad
de los linfocitos T reguladores
Los linfocitos T reguladores son un subgrupo
la célula tipo cuya función reguladora
de linfocitos T CD4+ cuya función es
está mejor establecida es CD4+ FoxP3
suprimir las respuestas inmunitarias y
CD25alt0. Tanto
mantener la tolerancia frente a lo propio
el FoxP3 com o el CD25 son esenciales para
la generación, mantenimiento y fundón de
estas células.Estas células suelen
Generación y mantenimiento de los expresar cantidades bajas de receptores
linfocitos T reguladores para la IL-7 (CD 127)
Los linfocitos T reguladores se generan, y, como se puede predecir a partir de este
sobre todo, por el reconocimiento del patrón de expresión de receptores, utilizan
antígeno propio en el timo y por el la IL-2, pero no la IL-7, como factor de
reconocimiento de antígenos propios y crecimiento y supervivencia.
extraños en los órganos linfáticos
periféricos.La generación de algunos
linfocitos T reguladores depende
La supervivencia y la competencia funcion
de la citocina TGF-B..
al de los linfocitos T reguladores dependen
de la citocina IL -2 .
Mecanismos de acción de los linfocitos T
reguladores
Los linfocitos T reguladores parecen
suprimir las respuestas inmunitarias
en múltiples pasos: en la inducción de
la activación del linfocito T en los Producción de las citocinas
órganos linfáticos y en la fase efectora inmunodepresoras IL -10 y TGF-p. La biología
de de estas citocinas se describirá con mayor
estas respuestas en los tejidos detalle más adelante.
• Capacidad reducida de las APC de
Consumo de IL-2 . Debido al elevado estimular a los linfocitos T.
nivel de expresión del receptor para la Un mecanismo propuesto de esta acción
IL-2, estas células pueden absorber IL-2 depende de la unión del CTLA-4 situado en
y los linfocitos reguladores a las moléculas B7
privar a otras poblaciones celulares de situadas en las APC, lo que se describió
su factor de crecimiento, lo que anteriormente
reduce la proliferación y la
diferenciación de otras células
dependientes de la IL-2.
Citocinas inhibidoras producidas por los
linfocitos T reguladores
Funciones:
Factor de Crecimiento
Transformador β (TGF- β) Inhibe proliferación y funciones efectoras de
linfocitos T y la activación de macrófagos.
 Producto tumoral que promovía Neutrófilos y célula endoteliales.  Control
la supervivencia de las células
tumorales. Regula diferenciación de subgrupos de linfocitos
T con funciones diferentes (T FoxP3+)
 Familia: TGF- β1(Linfocitos T CD4+ Promueve: TH17 (CD4+) proinflamatorios
reg.), TGF- β2 y TGF- β3. Inhibe: TH1, TH2

 Receptores: TGF- βRI y TGF- βRII Estimula producción de anticuerpos IgA,


mediante la inducción de un cambio hacia ese
isotipo en los linfocitos B (mucosas)

Promueve la reparación del tejido después de


que las reacciones inmunitarias e inflamatorias
locales han disminuido.
Sintesis de colágeno y angiogenia.
Citocinas inhibidoras producidas por los
linfocitos T reguladores
Funciones:
Interleucina 10 (IL-10)
Inhibe la producción de IL-12 por las células
 Inhibidor de macrófagos y
células dendríticas dendríticas y macrófagos activados.
Inhibe: IFN-ƴ
 Control inmunidad innata y celular.
Inhibe la expresión de coestimuladores y
 Producen: macrófagos, dendríticas, moléculas de la clase II del MHC en las células
linfocitos T reg., TH1 y TH2 y B (reg.). dendríticas y los macrófagos.
 Retroalimentación negativa  reg. Inhibe: activación linfocitos T

Controlar reacciones inflamatorias en tejidos


 Defectos de los linfocitos T reg.  mucosas del Tubo Dig. (colitis grave)
enfermedades autoinmunes o
alergias
Eliminación de Linfocitos T Mediante la
Muerte Apoptótica
los linfocitos T reconocen AG propios con afinidad alta que son
estimulados repetidamente con AG pueden morir por apoptosis

vía intrínseca vía


extrínseca

mitocondrial vía del receptor


familia BCL-2 mortal
caspasas FAS,FASL,TNF
citocromo c y vía de
caspasas otras PT receptores de
vía mitocondrial
iniciadoras 9 proapoptóticas muerte

interacciones
efectores de la
receptor ligando
familia BCL- caspasas
FAS, receptor
2,BAX,BAK ejecutivas
para TNF

reguladores BCL- FAS,FASL,RECEPTOR


2,BCL-XL rotura del PARA TFN
citoesqueleto

caspasas
PT con dominio fragmentación del activación de la iniciadoras 8
bh3 ADN y del núcleo endonucleasa

lesion celular
deficiencia de factor
de crecimiento y
señales de ligando para
cuerpo
supervivencia receptores en los fagocito
apoptótico
lesión al ADN , mal fagocitos
plegado
Formas de actuar de las vías apoptosicas

Los linfocitos T que reconocen El estímulo repetido de los linfocitos T


antigenos propios sin coestimulación da lugar a la expresión de
pueden activar BIM, lo que da lugar receptores mortales y de sus
a una apoptosis por vía mitocondrial ligandos, y su unión a los receptores
 Familia BCL-2 mortales, desencadena la muerte
BCL-XL apoptótica
 FAS (CD95)
FASL
ALPS sx linfoproliferativo
autoinmune

Tolerancia Periférica en los Linfocitos T CD8+


• Es probable que reconozcan péptidos asociados a clase I de MHC  anergicos
• Agotamiento del CD8+
Factores que determinan la tolerogenicidad de los
antígenos propios
Muchas características de los antígenos proteí-
nicos determinan si estos antígenos inducen la
activación o la tolerancia del linfocito T.

La naturaleza de la
célula dendrítica que
presenta los antígenos a
los linfocitos T es un
determinante
importante de la
respuesta consiguiente. Valdovinos
TOLERANCIA INDUCIDA POR ANTÍGENOS EXTRAÑOS

MECANISMO DE LA AUTOINMUNIDAD
Los antígenos extraños pueden
administrarse de forma que
induzcan preferentemente
Las cuestiones fundamentales sobre la
tolerancia en lugar de respuestas autoinmunidad son como la tolerancia
inmunitarias. frente a lo propio fracasa y cómo se activan
los linfocitos autorreactivos.
Los factores que contribuyen al desarrollo
de la autoinmunidad son la propensión
génica y los desencadenantes ambientales,
como las infecciones y la lesión tisular local.
Anomalías inmunitarias que conducen autoinmunidad

Tolerancia o regulación
defectuosas. El fallo de los
mecanismos de autotolerancia en
los linfocitos T o B, que conduce a
un desequilibrio entre la activación
y el control del linfocito, es la causa
subyacente de todas las
enfermedades autoinmunes.
Base génica de la autoinmunidad
La mayoría de las
enfermedades autoinmunes
son rasgos poligénicos
complejos

MÚLTIPLES POLIMORFISMOS +
FACTORES AMBIENTALES

Cada polimorfismo génico


realiza una pequeña
contribución al desarrollo de
enfermedades autoinmunes
particulares
Polimorfismos en genes diferentes al HLA
asociados a la autoinmunidad

Los polimorfismos Diferentes polimorfismos


asociados a pueden proteger contra
enfermedades se el desarrollo de varias
encuentran en regiones enfermedades
no codificadoras
PTPN22

1 2 3 4 5
NOD2
Se asocia a la
enfermedad de Crohn

1 2 3 4
CD25 IL-23
❖ Se asocia a la esclerosis ❖ Se asocia a una mayor
múltiple, diabetes tipo I propensión a la
enfermedad inflamatoria
intestinal y la
enfermedad cutánea
❖ Afectan a la generación o psoriasis
función de linfocitos T
reguladores (No hay ❖ Está implicada en el
pruebas definitivas) desarrollo de Linfocitos
TH 17
Alteraciones monogénicas que causan autoinmunidad
Genes que codifican las proteínas del
complemento

1 2 3 4 5