Epigenética

Cáncer
La heredabilidad de los rasgos recién adquiridos es Un sello distintivo de la expansión clonal en tumores

 El comportamiento anormal de las células cancerosas se puede explicar

por medio de la utilización de métodos que expliquen los cambios
cuantitativos y / o cualitativos en este conjunto de genes activos
 Los cambios cualitativos son los más facilmente estudiados porque están
relacionados con cambios en la secuencia de ADN
 Actualmente se ha comenzado el estudio, más dificultoso, de los cambios
cuantitativos asociados
 La heredabilidad de los rasgos recién adquiridos es un sello distintivo de la
expansión clonal en tumores
Metilación del ADN

 La metilación del ADN es un proceso epigenético que participa en la

regulación de la expresión génica de dos maneras, directamente al
impedir la unión de factores de transcripción, e indirectamente
propiciando la estructura "cerrada“ de la cromatina
 En general se considera que la metilación es un proceso unidireccional, de
esta manera, cuando una secuencia CpG adquiere metilación de novo,
esta modificación se hace estable y es heredada como un patrón de
metilación clonal.
 Por otra parte, la pérdida de metilación genómica (hipometilación), como
evento primario, se asocia frecuentemente con el proceso neoplásico y es
proporcional a la severidad de la enfermedad.
Metilación y Cáncer

Los genomas de las células preneoplásicas, cancerosas y envejecidas

comparten tres cambios importantes en los niveles de metilación, como
eventos tempranos en el desarrollo de algunos tumores.
 1) La hipometilación de la heterocromatina que conduce a una
inestabilidad genómica e incrementa los eventos de recombinación
mitótica;
 2) La hipermetilación de genes individuales y, finalmente hipermetilación
de la islas CpG de genes constitutivos y genes supresores de tumores
 3) Los dos niveles de metilación pueden presentarse en forma individual o
simultánea, en general, la hipermetilación está involucrada con el
silenciamiento de genes y la hipometilación con la sobre-expresión de
ciertas proteínas involucradas en los procesos de invasión y metástasis.
Deteccción de las islas CpG metiladas

 La mayoría de los métodos de detección dependen de la transformación

química de las citosinas no metiladas a uracilos, por el tratamiento con
bisulfito de sodio, que no afecta las 5-metilcitosinas, y marca de forma
fidedigna e individualel estado metilado o no metilado de los
dinucleótidos CpG. La modificación del ADN, su amplificación por la
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y/o secuenciación
automatizada
 el análisis del ADN metilado se ha convertido en un poderoso biomarcador
para la detección temprana de cáncer; además, permite clasificar los
cánceres considerando los subtipos histológicos, el grado de malignidad,
diferencias en la respuesta al tratamiento y, los diversos pronósticos.
 Una importante y reciente aplicación es precisamente su uso como
biomonitor de respuesta a la terapia y predictor del pronóstico del cáncer.
Modificación de la hipótesis de Knudson
Modificación de la hipótesis de Knudson
 Varios genes supresores de tumores contienen islas CpG en sus promotores, lo
que llevó a muchos estudios a investigar el papel de la metilación en el
silenciamiento de estos genes.
 Muchos genes supresores de tumores muestran evidencia de silenciamiento
por metilación DeNovo de islas CpG en las regSe han identificado genes
controladores del crecimiento en la neoplasia; en Algunos casos, esta
metilación se ha correlacionado con el promotor, proporcionando una nueva
vía potencial para tumorsuppressor Inactivación génica. Sin embargo, no todas
las islas CpG Se encuentran en los promotores, y algunos de estos, como el
exón 2 Región de CDKN2A (también llamada p16), se convierten con
frecuencia de novo Metilado en neoplasias. A diferencia de la situación en A.
immersus Y N. crassa, la metilación en la región codificadora no Bloquear la
elongación transcripcional en células de mamífero33, por lo tanto, Metilación
de novo de las islas CpGiones promotoras de De las islas CpG no
necesariamente Conducen a la inactivación génica.