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FACULTÉ DE MÉDECINE DE CONSTANTINE

LABORATOIRE DE TOXICOLOGIE CHUC
COURS DE 2E ANNÉE RÉSIDANAT 2014-2015
KOULOUGHLI KHAOULA
18 FÉVRIER 2015

Toxicologie des hypnotiques

 2
Plan du cours :

 Introduction ;
1. hypnotiques barbituriques ;
2. Hypnotiques non barbituriques :
A. Hydrate de chloral ;
B. Gluthétimide ;
C. BZD ;
D. Analogues pharmacologiques de BZD ;
E. Divers ;
 Conclusion.
 Références bibliographiques.
 3
Introduction :

 Les hypnotiques sont des médicaments qui induisent aux doses

thérapeutiques la sédation du système nerveux central (SNC) et le
sommeil.
 A des doses plus élevées, ils entrainent l’anesthésie générale.
 Aux doses toxiques ils provoquent le coma.
 L’effet hypnotique diffère de l’anesthésie générale par le degré
de sédation du SNC.
 A dose faible, les hypnotiques élèvent le seuil d’excitation du SNC,
ils sont sédatifs (1).
 Nooleptiques : diminuent la vigilance et favorise le sommeil.
 4
Introduction :

 L’insomnie :
 Elle caractérise un sommeil perçu par le patient comme difficile à
obtenir, insuffisant, insatisfaisant ou non récupérateur.

 La durée objective du sommeil peut être normale ou peu

abrégée et l’endormissement peut être rapide, mais on repère de
façon récurrente une fragmentation excessive de la phase de
sommeil (1).
 5
Introduction :

 Physiologie du sommeil : (3)

 6
Introduction :

 Présentation des hypnotiques :

 Barbituriques ;
 Chloral ;
 Benzodiazépine ;
 Analogues pharmacologiques des BZD ;
 Divers : antihistaminique H1, neuroleptiques (phénothiazine)
(2).
 Il n’y a pas lieu d’utiliser aujourd’hui des produits dont l’index
thérapeutique est aussi faible que les barbituriques ou
l’hydrate de choral (2).
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Caractéristiques cinétiques de l’hypnotique idéal

 D’être absorbé rapidement (10 – 15 minutes) ;

 D’être actif pendant au moins 5 à 7 H ;
 De préserver l’architecture du sommeil, sans diminution du sommeil profond
et / ou du sommeil paradoxal ;
 De préserver une bonne vigilance diurne ;
 De ne pas entraîner de dépression respiratoire, de troubles de la mémoire ;
 De ne pas entraîner d’insomnie ni rebond ni de dépendance ;
 De ne pas entraîner une tolérance ;
 De ne pas avoir d’interaction avec d’autres traits ni avec l’alcool.
 8
1. Barbituriques :

 Le squelette chimique commun à tous les barbituriques est l’acide barbiturique,

synthétisé par le chimiste allemand Adolf von Baeyer en 1864 à partir du noyau
malonylurée.

 Dès 1882, Conrad et Guthzeit isolèrent l’un de ses sels, le barbital, mais ce n’est qu’en
1903 qu’Emil Fischer et J. von Mehring en découvrirent les propriétés hypnotiques
(Véronal).

 Ce médicament constitua le chef de file d’une famille de molécules nombreuses

dont, notamment, le phénobarbital (Gardénal) indiqué aujourd’hui dans la prévention
des crises d’épilepsie, etc (2).
 9
1. Barbituriques :

 Classification chimique :

 Substitués en C5 par les radicaux R1 , R2

 Les veronalides
 Les thiobarbituriques .
 10
1. Barbituriques :

 Classification clinique (selon la durée d’action)(1):

 11
1. Barbituriques :

 Relation structure- activité : Chaines ramifiées:

4 sédatifs
3
Thiobarbiturique hypnotiques
2
(Atome de soufre): 5 Effet max 6à7 C et
Pouvoir halogène (Br)
1
anésthésique 6
Chaines
aromatiques:
anticonvulsivants
Véronalides:
Groupement méthyl
 12
1. Barbituriques :

 Usage thérapeutique :

 Hypnotiques : Pentobarbital, Sécobarbital, Amobarbital.

 Anxiolytiques : Méphobarbital.
 Anesthésiques : Hexobarbital, Thiobarbital.
 Anticonvulsivants : Phénobarbital.
 Usage actuel : anticonvulsivant (phénobarbital),
anesthésique (thiopental).
 13
1. Barbituriques :

 Les barbituriques (thiopental ou pentobarbital) font partie du cocktail

médicamenteux létal aux Etats-Unis.

 Trois inj : brb + curare (bromure

Pentobarbital, depour
utilisé pancuronium)+
l’Euthanasie. KCl.
 Une seule firme produisait thiopental aux USA (HOSPIRA®).

 2010, rupture de stock, ensuite arrêt définitif de la production.

 => pénurie du thiopental aux USA => comment exécuter ?
 Dennis McGuire 17.01.2014, exécuté par : Midazolam+hydromorphone
cocktail jamais utilisé= agonie pendant 30’.
 14
1. Barbituriques :

Propriétés physicochimiques :
Les barbituriques sont des solides bien cristallisés, de point de fusion généralement assez élevé, très peu solubles dans
l’eau pure, soluble dans l’alcool, l’éther, les solvant chlorès, pratiquement insolubles dans les carbures gras et
aromatiques.
Les brb sont solubles : En phase aqueuse si le pH de celle-ci > 9,5.
En phase organique si le pH de la phase aqueuse est < 8.
8 < pH < 9,5 les brb se répartissent entre les deux phases.
Solubles dans l’eau en phase alcaline par l’ionisation des deux groupement NH, parfois un seul, compris entre trois
groupements électronégatifs.
La double ionisation est à l’origine de l’existence de deux pKa :pKa1 et pKa2. le pKa varie selon le barbiturique, mais
dans tous les cas on constate que :
7,1<pKa1<7,8.
11,7<pKa2<12,5 (7).
 15
1. Barbituriques :

 Toutes les spécialités contenant du sécobarbital on été

inscrite en fin 1988 sur la liste des médicaments stupéfiants, en
raison des usages abusifs, puis leur commercialisation a cessé
en 1990.
 Proxibarbital retiré du marché en 1998 en raison d’effets
indésirables (thrombopénie)(4).
 Dans la nomenclature Algérienne : phénobarbital, thiopental.
http://nomenclature.sante.dz/
 16
1. Barbituriques :

 Cinétique :
 Absorption :
 Per os : Rapide (estomac, intestin grêle) sous leur forme non dissociée (phénobarbital
biod=80%).
 Pic plasmatique : phénobarbital, 8H ad, 4H enf.
 Distribution :
 Plasmatique : une fois dans le compartiment général ils se répartissent entre hématie
et protéine plasmatique (liaison 20-50% phénobarbital, 25% butobarbital, 75-90
penthiobarbital).
 Tissulaire : diffusent dans tous l’organisme avec tendance à se fixer dans le tissu
nerveux et adipeux en raison de leur liposolubilité. (Vd phéno et buto barbital = 0,5-
0,8L/Kg, 1,5- 7L/Kg pour penthiobarbital) (5).
 17
1. Barbituriques :

 Cinétique :
 Redistribution du thiopental :
 cerveau, le cœur, les reins et le foie reçoivent environ 75 % du débit cardiaque, ce qui
explique que la majorité d'une dose de thiopental injectée par voie IV s'y distribue
initialement ;
 la narcose et éventuellement la dépression cardio-vasculaire surviennent donc
rapidement.
 La concentration sanguine de thiopental chute ensuite rapidement, si bien qu'en une
minute l'équilibre de concentration sang-tissu est inversé dans ces organes.
 Le thiopental retourne donc des tissus richement vascularisés vers le sang dès les
premières minutes suivant son injection. Simultanément, il se distribue dans le muscle et
la graisse à une vitesse dépendante du débit de perfusion de ces tissus.
 18
1. Barbituriques :

 Cinétique :
 Métabolisme : réaction de phase I et II
 Hépatique au niveau des microsomes => pour la plus part du temps=> détoxification.
 Ex: Barbital : peu liposoluble, stable et peu métabolisé => éliminé dans les urines sous
forme inchangée (65-80% de la dose absorbée).
 Les barbituriques saturé occupent une place intermédiaire (amobarbital,
butobarbital).
 BRB non saturé : phénobatbital, plus liposoluble, moins stables, métabolisés
davantage, ne se retrouve dans les urines qu’à 20-30% de la dose absorbée.
 Thiobarbituriques : penthiobarbital, très liposolubles, presque totalement métabolisés,
la mm ne se retrouve dans les urine qu’a 0,3 à 10% (5).
 19
1. Barbituriques :

 Cinétique :
 Métabolisme :
 Réaction de phase I:
 Oxydation de la chaine latérale fixés sur le carbone 5 = apparition de fonction alcool,
phénol, acide ou cétone. (VOIE METABOLIQUE MAJEURE)
 Phénobarbital =>p hydroxy phénobarbital (inactif pharmacologiquement).
 Les thiobarbituriques sont partiellement désulfurés => formation des homologues
oxygénés correspondant.
 Les BRB N méthylés peuvent subir une déméthylation.
 La scission de la molécule avec production de l’urée (biotransformation mineur) (5).
 20
1. Barbituriques :

 Cinétique :
 Métabolisme :
 Réaction de phase II :
 Ex : le dérivé hydroxylé du phénobarbital peut se conjugué avec l’acide
glucuronique, ou un sulgoconjugaison (5).

 NB : Phénobarbital, inducteur enzymatique de plusieurs cytochrome P450 dont les

famille 2B, 3A, et de UGT.
 21
1. Barbituriques :

 Cinétique :
 Métabolisme :
 Le métabolisme des barbituriques conduit à deux remarques :
 1- Les barbiturique subissant un métabolisme important, ont une action rapide mais
brève (15-30’ pour le penthiobarbital).
 Les barbituriques peu métabolisés ont une action plus lente à se manifester (2-3H pour
le phénobarbital) mais plus prolongée (6-12H).
 2- d’un point de vu analytique, il est plus aisé de mettre en évidence un barbiturique
peu transformé qu’un barbituriques subissant un métabolisme important.
 22
1. Barbituriques :

 Cinétique :
 Elimination :
 Rénal, retardée (ne commence que plusieurs heures après ingestion = sang et LG, si
on veut disposer d’un diagnostic précoce), les forme non ionisées peuvent subir une
réabsorption tubulaire (d’où l’intérêt d’une alcalisation des urines pour inhiber la
réabsorption).
 T1/2 = 100H phénabarbital. 4-6 sécobarbital. 8-10H amo et buto barbital (5).
 23
1. Barbituriques :

 Mécanisme d’action :

 Les barbituriques agiraient sur les récepteurs GABA-A

inhibiteurs, diminuant ainsi l’excitabilité des neurones: ils
bloqueraient aussi les récepteurs des glutamates, et de l’Ach
(5).
 24
Rappel sur les récepteurs GABA :

 Le gaba est formé par décarboxylation du glutamate sous l’influence d’une glutamate alpha
décarboxylase, GAD, et il est dégrade en acide succinique par un système enzymatique
denommé gaba transaminase (gaba-T). L’inhibition de la gaba-T entraine un accroissement
de la teneur en gaba des neurones gaba-ergiques. Le gaba reconnait deux types de
récepteurs, les récepteurs A et les récepteurs B.
 Les récepteurs A se trouvent dans le cerveau. Ils sont sensibles a un agoniste rigide du gaba,
le muscimol. Ils entrainent la sédation par une hyperpolarisation membranaire qui est due a
une ouverture du canal chlorure, d’ou une augmentation de la conductance membranaire.
Le récepteur A est forme de cinq sous-unités protéiques encadrant le canal chlorure. Sur ces
sous-unités se trouveraient les sites récepteurs du gaba et les sites récepteurs des
barbituriques, des benzodiazépines, des convulsivants, tous distincts des sites récepteurs du
gaba. Les antagonistes des récepteurs gaba-A sont la picrotoxine et le bicuculine, substances
convulsivantes.
 Le gaba jouerait un rôle de régulation dans l’activité des neurones excitateurs,
dopaminergiques, par exemple. Les récepteurs gaba-B se trouvent dans la moelle. On
connait un agoniste spécifique des récepteurs gaba-B, c’est le L-bacloféne (2).
 25
Rappel sur les récepteurs GABA :

 Différentes sous unités des récepteur GABA-A ont étaient identifiées par exemple :
 06 s/u différentes α.
 04 de ß.
 Et 03 de γ.
 L’isoforme majeure : 2 α1, 2 ß2, et une γ 2.
 Le site GABA se situe entre 2 α 1 et 2 ß2;
 Le site BZD (sous type de rec BZ1 ou ω1), se trouve entre la s/u α 1 et γ 2.
 Les rec GABA-A du SNC sont constitués d’associations variées de s/u et les BZD se lient à
BEAUCOUP d’entre elles (rec contenant α 1,3,5), les brb se fixent aussi sur de multiples
isoformes (mais sur des sites différents de ceux des BZD) (10). L’hétérogéniété des
récepteurs GABA-A pourrait constituée la base moléculaire des effets
pharmacologiques variés des BZD et médic apparentés (10).
 26
1. Barbituriques :

 Etiologie des intoxications :

 L’intoxication aigue :
 Intox criminelle : rare de nos jours.
 Suicide : beaucoup moins fréquents que durant les années 80.
 Intox accidentelles : d’ordre thérapeutique principalement : dose dépassée, erreurs.
 L’intoxication aigue peut être très grave que les barbituriques soient ingérés seuls ou en
association avec d’autres médicaments (psychotrope ou autres) ou avec l’alcool.
 L’intoxication chronique :
 Chez le sujet accoutumé à un usage quotidien, ou chez ceux sui en consomme avec
l’alcool à des fins toxicomaniaques.
 Génèrent une dépendance psychique, et physiques avec syndrome de sevrage (sueurs,
courbatures, angoisse)(5).
 27
1. Barbituriques :

 Doses toxiques :

 0,5g/kg pour l’adulte.

 0,02g/kg pour l’enfant (4).

 Mais : certains sujets ont développé un coma curable avec un dose de phénobarbital
de l’ordre de 10g.
 D’autres sont morts après l’ingestion de 2-3g (5).
 28
1. Barbituriques :

 Mécanisme d’action toxique :

 A dose massive : dépriment le métabolisme oxydatif mitochondriale (4).
 action dépressive accentuée :
 les centres corticaux: troubles de la conscience et coma barbiturique ;
 le bulbe: troubles respiratoires et hypotension ;
 la moelle épinière: troubles vasomoteurs baisse du tonus musculaire et des réflexes,
stase veineuse, diminution du débit cardiaque.

 Les barbituriques tuent par blocage des centres respiratoires bulbaires (5).
 29
1. Barbituriques :

 Facteurs aggravant l’intoxication par les barbituriques :

 Vacuité de l’estomac ;
 Grossesse ;
 Déficit hépatique et rénal ;
 Consommation concomitante d’alcool ;
 L’âge : les enfants sont plus sensibles (5).
 30
1. Barbituriques :

 Symptomatologie : INTOXICATION AIGUE

 A. troubles de consciences :
 Phase de latence : 30-60’
 Coma : BRB rapide => hypertonique, agité, de survenue rapide.
 BRB lent : hypotonique, calme, d’installation progressive.
 La barbitémie et la profondeur du coma sont en général corrélées.
 EX : phénobarbital :
 80 mg/L : coma 0.
 120mg/L : coma 1,2.
 160mg/L : coma 3 (4).
 31
1. Barbituriques :

 Symptomatologie : INTOXICATION AIGUE

 B. Troubles respiratoires :
 Au cours du coma brb, les troubles respiratoires sont constants et comportent deux
aspects :
 Dépression respiratoire d’origine bulbaire : peut se traduire par hypoventilation, suivie
d’apnée (brb rapides, et intermédiaires) = c’est la cause du décès avant
hospitalisation.
 Paralysie du carrefour aérodigestif : perte de mobilité trachéobronchique et toux.
 La survenue de vomissements chez un patient non intubé peut s’accompagner d’une
inhalation du liquide gastrique (pneumopathie d’inhalation, syndrome de Mendelson),
conduit à une destruction du parenchyme pulmonaire (4).
 32
1. Barbituriques :

 Symptomatologie : INTOXICATION AIGUE

 C. Troubles circulatoires :
 Une chute INITIALE de la tension artérielle n’est pas très fréquente, si ce n’est avec les
barbituriques rapides.
 D. Conséquences rénales :
 Des états de choc ou des états de déshydratation entraînent une diminution du débit
rénale à titre de conséquence.
 Les barbituriques son dépourvus de toxicité rénale directe.
 IR, quand elle survient, elle empêche l’épuration rénale => recours à l’épuration
extrarénale (4).
 33
1. Barbituriques :

 Symptomatologie : INTOXICATION AIGUE

 E. Hypothermie :
 Fréquente au cours des intoxications sévères par brb rapide (35°C).
 Témoigne d’un trouble central de thermorégulation.

 F. troubles cutanéo-muqueux :
 Dans les comas profonds et prolongés par phénobarbital, la muqueuse oculaire doit
être protégée. L’œil est en état de myosis (4).
 34
1. Barbituriques :

 Symptomatologie : INTOXICATION CHRONIQUE :

 Malgré la tolérance qui se développe l’intoxication chronique peut produire des
troubles divers :
 Obnubilation, troubles du caractère, de la vue, la parole, maladresse des
mouvements.
 Troubles cutanéomuqueux : éruption avec prurit, ou manifestations œdémateuses.
 Troubles digestifs, urinaire, circulatoires.
 Arthralgie (rhumatisme gardénalique)(5).
 35
1. Barbituriques :

 Toxicomanie des barbituriques :

 L'utilisation régulière de doses de barbituriques, même thérapeutiques, est largement
susceptible d'entraîner un développement de tolérance et de dépendance
(physique et psychique) (6).

 Les barbituriques rapides dont le sécobarbital sont essentiellement à l’origine.

 Si une tolérance aux effets de sédation et d'intoxication se développe, la dose létale
n'augmente pas de manière similaire.

 En conséquence, un empoisonnement aigu aux barbituriques peut se produire à tout

moment dans le cadre d'une intoxication chronique (6).
 36
1. Barbituriques :

 Toxicomanie des barbituriques :

 Un sevrage brutal des barbituriques peut mettre la vie en danger, contrairement au

sevrage des opiacés. Les symptômes du sevrage sont semblables à ceux du sevrage
alcoolique (6).

 Syndrome de sevrage (non spécifique) : survient lors = arrêt brutal, ou = issue d’un
intoxication aigue après le réveil d’un coma.
 Manifestations : céphalées, asthénie, insomnie, état confusionnel, parfois hallucination
et crises convulsives (4).
 37
1. Barbituriques :

 Toxicomanie des barbituriques :

 TRT du sevrage : en situation d’urgence, administrer du BRB utilisé par le patient et

utilisation des BZD (4).
 Le traitement substitutif proposé pour les toxicomanes : consiste dans l’administration
conjointe: phénobarbital + valproate + diazépam, pendant 10 jours.
Phénobarbital en suite les valproate sont soustrait du traitement (4).
 38
1. Barbituriques :

 Traitement de l’intoxication :
A. Traitement évacuateur :

L’administration du charbon activé peut être tentée, au début seulement, dans le but de
retarder l’absorption (5).
 39
1. Barbituriques :

 Traitement de l’intoxication :
B. Traitement symptomatique :

Coma = ventilation assistée, oxygénothérapie en cas de besoin.

Placer l’intoxiqué sous surveillance cardiovasculaire.
Administration d’analeptique cardiorespiratoires.
ATB thérapie prophylactique : contre infections respiratoires et pulmonaire (5).
 40
1. Barbituriques :

C. Traitement épurateur :

 LA diurèse alcaline accroît l’élimination rénale des barbituriques lents et

intermédiaires.
 L’alcalinisation permet d’accroître la fraction ionisée hydrosoluble, éliminée par voie
rénale.
 Les électrolytes doivent être surveillés au cours de ce traitement (4).
Alcalinisation des urines se fait par inj IV de solutés de bicarbonate de sodium.
On alterne avec des solutés de glucose enrichit de chlorure de potassium pour maintenir
les équilibre hydrique et ionique, et augmenter la diurèse (5).

 L’état clinique du patient n’est pas nécessairement amélioré (4).

 41
1. Barbituriques :

C. Traitement épurateur :

 Epuration extrarénale : indiquée lors d’une intoxication par les brb lents ou
intermédiaires et qu’il existe une IR, ou des taux sanguins de brb lents > 150mg/L.
 Pas d’intérêt avec les brb rapides qui sont fortement métabolisés.
 Donc : les barbituriques sont dialysables, se fixent sur le charbon activé ou les résines,
les méthodes : dialyse péritonéale, d’hémodialyse et d’hémoperfusion (4).
 42
1. Barbituriques :

C. Traitement épurateur :
Dialyse péritonéale : facile à mettre en œuvre. Utilisée quand les taux plasmatique du
barbiturique lent dépasse 150mg/L.
Hémodialyse : n’est employé que si l’état clinique du patient ne permet pas la dialyse
péritonéale.
Hémoperfusion : malgré son avantage théorique en terme de clairance (clairance 48, 35
pour hémodialyse, 8-9 dialyse péritonéale, alcalinisation 4) elle n’est guerre pratiquée.

En pratique hémodialyse et hémoperfusion sont rarement utiles.

Dans la plupart des cas le traitement symptomatique est suffisant (4).
 43
1. Barbituriques :

Toxicologie analytique :

1. Isolement ;
2. Identification ;
3. Dosage.
 44
1. Barbituriques :

Toxicologie analytique :
1. Isolement :
LG => dgc rapide + oriente la recherche.
SG => dgc précoce (élimination retardée de brb, ne commence qu’après 5-6H, + les
trouble rénaux peuvent donner des résultats faussement (-) sur urine) + très utile dans le
cas de coma.
Urine : peu permettre de confirmer les résultats de l’analyse sanguine.
L’isolement peut aussi concerner des prélèvements autopsiques de tissus, d’organe.
Salive, sueur (5).
 45
1. Barbituriques :

Toxicologie analytique :

1. Isolement :
Extractible par solvant organique en milieu acide.
Solvant : éther ou dichlorométhane en milieu acide à partir de différentes
matrices.
Pour les échantillons liquide SPE : sur colonne de silice ou résine non
ionique (type Amberlite®), ensuite élution par solvant organique (éther,
dichlorométhane).
 46
1. Barbituriques :

Toxicologie analytique :
2. Identification : réactions générales :
1. Parri : caractéristique de la séquence –CO-NH-CO-.
Conditions : milieu alcoolique, alcalin et strictement anhydre (faut éliminer les
traces d’acide qui peuvent être entraîner lors de l’extraction).
Résidu + qq gouttes éthanol ABSOLU + qq goutte sol. éthanolique de nitrate de
cobalt (1%)+ une goutte sol. Éthanolique d’ammoniac (10%)=> coloration
violette.
Formation de complexe métallique avec les sels de cobalt.
L’usage d’une base organique augmente la sensibilité de la réaction.
100µg du produit peuvent être identifiés (5).
 47
1. Barbituriques :

Toxicologie analytique :
2. Identification : réactions générales :
1. Parri :
La réaction de parri n’est pas absolument spécifique des brb.
Donne avec : hydantoine (séquence –CO-NH-CO-).
Les salicylés perturbent cette réaction, qui par ailleurs n’est pas
extrêmement sensible (5).
 48
1. Barbituriques :

Toxicologie analytique :
2. Identification : réactions générales :
2. Précipitation : en présence de métaux lourds réactif de Millon (7).
3. Fluorescence sous lumière UV en milieu alcalin (ammoniacal) : très
sensible, mais non spécifique.
Permet de localiser les spots sur chromatogramme.
4. Réactions d’insaturation : les brb insaturés décolorent le permanganate
de potassium. Non spécifique mais elle n’est pas moins précieuse pour
caractériser le sécobarbital par ex (7).
 49
1. Barbituriques :

Toxicologie analytique :
Techniques différentielles :
CCM :
Solvant de migration : chloroforme-acétone-diéthylamine (85-8-7, v/v).
Ou chloroforme-isopropanol-éther-ammoniaque concentré (50-25-25-
3,v/v) (5).
Révélation : Lemaire (oxyde jaune de mercure, H2OD, H2SO4). Tache
blanche sur un fond gris (7).
 50
1. Barbituriques :

Toxicologie analytique :
3. Dosage :
GC, HPLC, spectrophotométrie UV, immunochimiques.

A pratiquer essentiellement sur le sang (sg total ou plasma du fait d’un

répartition érythroplasmatique équivalente).
Intérêt : diagnostic, et pronostic (5).
 51
1. Barbituriques :

Toxicologie analytique :
3. Dosage :
Spectrophotométrie UV :
Absorption ultraviolette des brb est pH dépendante.
Les formes non ionisés n’absorbent que très faiblement.

La forme ionisée :
L’absorption s’intensifie lorsque le pH s’élève et devient maximale à pH = 10 (238nm =
ionisation de la 1e fonction acide).

Au dessus de 10 : apparition d’une nouvelle bande d’absorption, présentant un max à

260nm à pH=13 (témoigne de l’ionisation de la 2e fonction acide) (7).
 52
1. Barbituriques :

Toxicologie analytique :
3. Dosage :
Spectrophotométrie UV :
Après extraction et purification, on mesure comparativement à une
gamme étalon la différence de DO du liquide terminal.
Soit entre maximum (240nm), et le minimum (260nm) d’absorption entre
les deux pH d’ionisation de la molécule (13,5 et 10).
 53
1. Barbituriques :

Toxicologie analytique :
3. Dosage :
CPG :
Dérivation préalable par méthylation ou silylation.
Application de la technique d’étalon interne (5). Détecteur SM.
HPLC :
Sur sg après addition de l’étalon interne, est soumis à une défécation par
l’acide perchlorique à 40%. Le surnageant est injecté dans le
chromatographe. (d’autres technique peuvent être appliquée) (5).
Détecteur UV (4), ou SM.
 54
1. Barbituriques :

Toxicologie analytique :
3. Dosage :
Immunoenzymatique :
EMIT, FPIA (plasma) sont parmi les méthodes les plus sensibles (5).
L’immunoanalyse est aussi utile pour un dépistage semi-quantitatif des drogues
urinaires avec un seuil de positivité prédéfini (de Level0-Level5), entres autres les
BRB.
Ex : VIVA-E : EMIT , dépistage simultané de drogues urinaires.
Niveau 3 par ex : benzoylecgonie, lormétazépam, méthadone, d-
méthamphétamine, méthaqualone, morphine, 11-nor delta 9 THC-COOH,
phencyclidine, propoxyphène, et SECOBARBITAL (200ng/ml) (8).
 55
1. Barbituriques :

Toxicologie analytique :
3. Dosage :
Interprétation des résultats du dosage :
Concerne surtout phénobatbital dans le sang :
Test EMIT : détermine avec exactitude les 5,0<[C]plsm phénobar <80µg/ml.
10< thérapeutique<40µg/mL.
[C]plsm > 60µg/mL sont souvent associés à des signes de toxicité (9).
Les associations avec l’alcool, diminution de la [C] toxique.
Lrs d’un coma faut prendre le soin de chercher des médic autre que brb (5).
 56
2. Hypnotiques non BRB : A. Hydrate de Chloral :

 Synthétisé par le chimiste allemand von Liebig en 1832, le chloral donna lieu au XIXe
siècle à un usage toxicomaniaque, proche de celui induit par les barbituriques.

 Le chloral est actif comme hypnotique à des doses comprises entre 0,5 et 1 gramme
chez l’adulte, mais perds rapidement son efficacité.
 Il a été conseillé pour traiter les insomnies des sujets âgés déments.

 Son administration expose à un important rebond d’insomnie dès que le traitement est
suspendu.
 Les interactions médicamenteuses sont nombreuses. Par ailleurs, l’usage du chloral est
fortement irritant pour la muqueuse digestive (2).
 57
2. Hypnotiques non BRB : A. Hydrate de Chloral :

 En plus d’être un hypnotyque, il est aussi largement utilisé en agriculture contre les
corvidés et les rongeurs, de ce fait, il peut être à l’origine d’intoxications volontaires ou
accidentelles.

 le tableau clinique est caractérisé par un coma incomplet avec convulsions, liées à
une hyperexcitabilité médullaire .

 interdit de vente pour la plupart des usages dans l'Union européenne depuis 1997.
 La réaction de Fujiwara-Ross, pratiquée après oxydation du chloralose en acide
chloralique, applicable pour une détermination quantitative.
 58
2. Hypnotiques non BRB : B. Gluthétimide :

 Proposé en 1954 comme alternative aux BRB.

 Cependant, il était devenu clair que glutéthimide était tout aussi susceptibles de causer une
dépendance et des symptômes de sevrage de la même gravité.
 Semble être un agoniste de GABA.

 Il induit également CYP 2D6. Lorsqu'il est pris avec de la codéine, il permet au corps de convertir les
montants plus élevés de la codéine (supérieur à la moyenne de 5 à 10%) à la morphine. L'effet sédatif
général ajoute aussi à la puissance de la combinaison (drugbank.ca).

 Des absorptions supérieures à 1 gramme chez l’adulte conduisent à un comas (parfois convulsifs),
dont la sévérité fait poser dans les cas graves l’indication de l’hémodialyse.
 La détection et le dosage de ce médicament dans les milieux biologiques posent des problèmes
analytiques qui n’ont pas encore reçu de solutions parfaites :
 Parri (+), réaction sulfoformolé = fluorescence UV.
 59
2. Hypnotiques non BRB : C. BZD :

 L’usage des barbituriques, h.chloral, gluthétimide comme

hypnotiques est tombé en désuétude (toxicité), et a cédé la
place aux BZD et leurs analogues pharmacologiques (2)(5).
 60
C. Benzodiazépine :

(2)
 61
D. Analogues pharmacologiques des BZD :

 Z Drugs :
 Cyclopyrrolones (zopiclone, Imovane).
 Imidazopyridines (zolpidem, Stilnox, Ivadal).
 Zalépone.
 62
4. Analogues pharmacologiques des BZD :

 Zolpidem :
 Imidazopyridine de structure différente de celle des BZD.
 63
D. Analogues pharmacologiques des BZD :

 Zopiclone :
 Cyclopyrrolones :
 64
D. Analogues pharmacologiques des BZD :

Cinétique :
theriaque.org (13) Absoption distribution Métabolisme élimination

zolpidem Per os LP = 92% Hépatique en un Du mtb inactif :

F=70%, Vd = 0,54L/Kg métabolite I et II 60% ur.
Pic plasm = 0,5-3H inactifs. (ox, 40% féces.
hydroxylat) T1/2 = 2,4H.

Inducteur
enzymatique.
zopiclone Rapide. F=80% LP = 42%, donc Fortement T1/2 = 5H.
Pic = 1,30’-2H. faible. Non saturable. métabolisé au n Métabolique.
30, 60 et 115 ng/ml hépatique. Urinaire à 80% s/f de
après 3,75 mg, 7,5 Traverse BHE, BFP, lait 2 mtb : N oxydé mtb N ox et N
mg et 15 mg per os. matern. (actif), N déméthylé démet.
(inactif). Féces : 16%.
Non induc enzym.
 65
D. Analogues pharmacologiques des BZD :

Mécanisme d’action :
Contrairement aux BRB et BZD qui se lient à une multitudes d’isoformes des récepteurs
GABA-A, zolpidem, et zaléplone se fixent plus sélectivement, aux rec type BZ1 (oméga1)
qui contiennent la sous unité alpha 1 et facilite l’inhibition neuronale du GABA (10)= effet
sédatif.
Se fixent aussi sur les rec BZ2 (OMEGA2) = responsable d’effet sur la mémoire (15).

 Ont une activité pharmacodynamique : myorelaxante, anxiolytique, sédative,

hypnotique, anticonvulsivante et amnésiante.
 Les études expérimentales ont montré un effet sédatif à des doses inférieures aux
doses nécessaires pour obtenir des effets anticonvulsivants, myorelaxants ou
anxiolytiques (vidal).
 66
D. Analogues pharmacologiques des BZD :

Symptomatologie de l’intoxication aigue :

accentuation de l’effet pharmacologique.
Dépression du SNC est l'effet primaire et est exacerbé par la co-ingestion
d'autres sédatifs.

Intoxication légère à modérée: ingestion d’une dose de 70-600mg de

zolpidem (1cp de Zolpidem 10mg, soit de 7-60cp):
Somnolence, troubles de l'élocution, confusion, et l'ataxie peut se produire
(14).
 67
D. Analogues pharmacologiques des BZD :

Symptomatologie de l’intoxication aigue :

Intoxication sévère: ingestion d’une dose de 2g de zolpidem = 200cp à 10mg => coma :

Des effets sévères sont très rares, mais peuvent se produire après co-ingestion avec d'autres
sédatifs :
peut inclure hypotension, coma et une dépression respiratoire.
La mort est extrêmement rare, mais peut être causé par dépression respiratoire.

Les patients qui présentent un coma sont à risque de pneumonie de déglutition, rhabdomyolyse et
une insuffisance rénale.
Ischémie sévère et gangrène ont été observés suite à l'injection intra-artérielle d'un comprimé de
zolpidem écrasé (14).
 68
D. Analogues pharmacologiques des BZD :

Symptomatologie de l’intoxication aigue :

Vu le métabolisme intense une IH peut diminuer les doses capables

d’entrainer une intoxication.
 69
D. Analogues pharmacologiques des BZD :

Intoxication chronique :

La liaison spécifique de ses médicaments sur les récepteurs

GABA-A avec s/u alpha 1, ne provoque pas un niveau élevé
de tolérance par rapport au BZD.

Vu que ces derniers se fixent sur les rec d’une façon qui
change leur conformation de tel sorte que la tolérance se
développe et un certain niveau de dépendance (12).
 70
D. Analogues pharmacologiques des BZD :

Traitement :
Symptomatique :
Evacuateur : BZD
Epurateur :
Antidotal :
 71
D. Analogues pharmacologiques des BZD :

Analyse :
Les concentrations de médicament dans le sérum ne sont pas
facilement disponibles et non utiles cliniquement.

Ces médicaments ne sont pas inclus dans les contrôle/calibrateur

de dépistage immunochimique des drogues urinaires (14).

Technique : UPLC-SM/SM (15), LC-SM/SM (16). GC/SM (18).

 72
D. Analoguesd'une
l'administration pharmacologiques des BZD et BZD
substance psychoactive
à l'insu d'un individu dans le but de le maîtriser à des fins
et soumission chimique : :
délictueuses ou criminelles, par exemple pour des actes de vols,
d'agressions sexuelles ou de viols.
Peuvent être principal
L'objectif utilisés lors des soumissions
de l'agresseur chimiques,
est de provoquer chez savu leur
pouvoir amnésiant.
victime une altération notable de sa vigilance, de ses capacités
de jugement et de son libre arbitre (11).

La soumission chimique implique le plus souvent l'administration d'une seule

 les benzodiazepines,
dose de substances
Les cheveux, actives
lorsqu'ils qu'elles
à demi-vie
sont soient
analyséscourte à demi-vie
(zolpidem,
par des méthodes de courte ou
flunitrazépam,
longue et notamment
lorazépam).
chromatographie coupléesle à triazolam, le flunitrazépam,
la (MS/MS), peuvent permettre de mettre le
en évidence une exposition unique.
lorazépam, mais
Dans la plupart aussi
des cas, le les
lorsque clonazepam,
prélèvements sont 1'alprazolam, le
tardifs (> 24 heures pour
bromazépam
Aussi,
GC/SM,laou ou et
LCLC/DAD
GCneenfin
(SM/SM) leestchlorazépate
permettront utile lorsdétecter
pas de
dipotassique
le sang ou > 48 heures pour les urines), les méthodes conventionnelles comme
des prélèvements
ces produits. tardifs (délai
> 36 heures pour le Zolpidem, > 84-96 heures pour le flunitrazépam ou
 Les hypnotiques,
le lorazépam)
L’analyse (18).comme
des cheveux
le Zolpidem ou la zopiclone
augmente la fenètre de détectabilité à plusieurs
(18).
semaine, voire +sieurs mois (18).
 73
E. Divers :

Certains antihistaminiques H1 :
dichlorhydrate d'hydroxyzine ;
chlorhydrate de diphenhydramine ;
Niaprazine (sirop pédiatrique).
Dérivés
de la phénothiazine : alimémazine,
prométhazine.
Les neuroleptiques sédatifs (Largactil®, Nozinan®) réservés uniquement
aux insomnies graves, souvent chez des sujets psychotiques .
 74
Conclusion :

La prescription de médicaments hypnotiques doit être évaluée

et ne doit pas être la réponse médicale systématique à une
plainte d’insomnie.

Ces médicaments doivent être judicieusement choisis et

prescrits par un médecin qui adapte un traitement spécifique
et personnel de son patient.
 75
Références bibliographiques :

(1) Cohen Y, Jaquot C. Abrégés de pharmacologie. 6e édition. Elsevier Masson SAS. Issy-Les-Moulineaux. 2008.
(2) Calop J, Limat S, Fernandz C. pharmacie clinique et thérapeutique. 3e édition. Elsevier Masson. Paris. 2008.
(3) Cours de pharmacologie université de strasbourg. 2008.
(4) Batt AM. Toxicologie des barbituriques. Moniteur internat Biologie- Pharmacie. Rueil-Malmaison. 2001.
(5) Viala A, Botta A. Toxicologie. 2e édition. Lavoisier. Paris. 2007.
(6) Observatoire Européen des drogues et des toxicomanies. http://www.emcdda.europa.eu/publications/drug-
profiles/barbiturates/fr. consulté le 08/02/2015.
(7) Bourdon R, Nicaise AM, Pollet J. toxicologie analytique,,,,,
(8) Seimens Healthcare Diagnostics 2008. Fiche EMIT® Calibrators/Controls Levels 0,1,2,3,4 and 5.
(9) Seimens Healthcare Diagnostics 2011. Fiche EMIT® 2000 Phenobarbital Assay.
(10) Katzung B, Masters S, Trevor A. Basic and clinical pharmacology. 12th edition. Mc Grow Hill. California. 2012.
 76
Références bibliographiques :

(11) Pépin G. Aspects analytique, toxicologique, judiciaire de la soumission chimique : dix ans d’expérience.
Annales Pharmaceutiques Françaises Volume 68, numéro 2 pages 61-75 (mars 2010).
(12) Sthal SM. Psychopharmacologie essentielle. Lavoisier. Paris. 2010.
(13) www.theriaque.Org ,consulté le 11/02/2015.
(14) www.toxnet.nlm.nih.gov. Consulté le 11/02/2015.
(15) Richeval C et al. Élargissement de la fenêtre de détection du zolpidem par la recherche de ses métabolites
urinaires dans le cadre de la soumission chimique; Ann Toxicol Anal. 2008; 20(2): 79-83.
(16) Kintz P et al. Drug-facilitated sexual assault and analytical toxicology: the role of LC-MS/MS A case involving
zolpidem. Journal of Clinical Forensic Medicine 12 (2005) 36–41.
(18) Kintz P. Soumission chimique : Prise en charge toxicologique. Annales de Toxicologie Analytique, vol. XV, n° 4,
2003.