TOLERANCIA

INMUNOLOGICA
GENERALIDADES SOBRE TOLERANCIA
INMUNOLÓGICA
• Tolerancia inmunológica: ausencia de respuesta frente a antígenos propios.

• Sistema inmune es capaz de discriminar entre lo propio y

extraño Autoinmunidad.

• Diferentes formas de un mismo antígeno pueden inducir: respuesta inmune o tolerancia.

 ¿QUÉ SUCEDE CUANDO UN LINFOCITO
ES EXPUESTO A UN ANTÍGENO?
• Tolerancia Central
Es la que se produce durante la maduración del
linfocito (órganos linfoides centrales o
primarios).

• Tolerancia Periférica
Es la que se produce cuando el linfocito ya es
maduro (órganos linfoides periféricos o
secundarios).
TOLERANCIA CENTRAL

Mecanismos de tolerancia central

• Deleción clonal
o Gen AIRE

• Edición del receptor (Linfocitos B)

• Anergia clonal
• Ignorancia clonal
 TOLERANCIA CENTRAL
• Anergia
o Se define como la inactivación funcional del linfocito
dando como resultado la falta de respuesta frente al
contacto con antígenos propios.
• Edición del Receptor
o Es el principal mecanismo de tolerancia central del
linfocito B. El proceso permite que el receptor en
“editar” su especificidad antigénica. Se produce como
consecuencia de la producción de moléculas Bcl2 de
supervivencia consecuencia del reconocimiento de
antígenos propios.
 TOLERANCIA CENTRAL
• Deleción Clonal
o Es el mecanismo por el que las células B y T autorreactivas
son eliminadas por apoptosis.
o Linfocitos B, el encuentro con el antígeno propio fijo en las
membranas induce contactos cruzados extensos del BCR y
la generación de señales potentes, induciendo apoptosis.
o Linfocito T, es el mecanismo dominante a nivel central, las
células que se unen con alta afinidad a los antígenos propios
unidos a moléculas HLA son eliminadas rápidamente.
o Gen AIRE
 TIMO

• Está organizado en una serie de lóbulos sobre la base

de células epiteliales derivadas embriológicamente de
evaginaciones del endodermo intestinal de la tercera
bolsa faríngea y que forma zonas corticales y
medulares bien definidas.
• Esta estructura de células epiteliales proporciona el
microambiente para la diferenciación de las células T.
Las interacciones moleculares permiten el asentamiento de las células:

• Moléculas de adhesión celular

 CD44 (HCELL, Ligando de Células Hematopoyética para Selectina E/Selectina L) es una molécula de
adhesión que participa en el homing de la células hematopoyéticas (Integrina a2).
• Quimiocinas
 Factor derivado de células estromales CXCL12 quimiotáctico para células progenitoras que
expresan CXCR4+ (en el humano).
 TIMO
• Corteza externa
 Células nodriza, son células epiteliales especializadas.
• Corteza profunda
 Contiene células epiteliales con prolongaciones dendríticas
ramificadas, con un alto contenido de MHC clase II, forman una red
y los linfocitos tienen que pasar entre ellas camino a la médula
tímica.
• Médula
 Se encuentran células dendríticas provenientes de la médula ósea.
 La células epiteliales expresan niveles altos de HLA clase I y II.
 GEN AIRE

• Las células tímicas epiteliales medulares (mTECs)

pueden expresar antígenos que se encuentran en
determinados órganos, diferentes del timo.
• La expresión de muchas de estas proteínas
depende de un solo gen denominado Regulador
de Autoinmunidad (AIRE)
• Sus defectos se asocian con la presencia de
autoanticuerpos dirigidos contra diferentes
glándulas (Sindrome de Poliendocrinopatía Tipo I)
 IGNORANCIA CLONAL
• Se refiere a los linfocitos autorreactivos que han
escapado a los mecanismos de tolerancia debido
a su baja afinidad por el antígeno propio o,
porque este se encuentra en muy poca cantidad
(epitope criptogénica).

• Las células autorreactivas pasan a la circulación y

pueden activarse bajo ciertas condiciones: (1) si
la concentración de antígeno se incrementa por
muerte celular excesiva o (2) cuando se liberan
señales de co-estimulación potentes, durante las
infecciones.
ANERGIA DE LINFOCITOS B

• Los linfocitos B, dependientes del linfocito T requieren de dos señales para activarse: (1) la del
antígeno y (2) de las moléculas CD40 – CD40L.
• La ausencia de colaboración del LT provoca la anergia de las células B, por ausencia de la
segunda señal.
 ANERGIA DE LINFOCITOS T

• Se cree que es el principal mecanismo de

control del LT en la periferie.
• El LT virgen para activarse requiere de dos
señales, del complejo antígeno/HLA y TCR y
del par de co-estimulación (B7 – CD28).
• Si se genera la primera señal en ausencia de
la segunda el mRNA de la IL-2 se degrada
con rapidez y el linfocito entra en anergia.
INTERACCIONES FAS – FASL

• Tiene un papel importante para la remoción de los linfocitos autorreactivos maduros

• Los linfocitos activados expresan la molécula Fas sobre su membrana que se activa al unirse al
Fas-L
• Las personas que tiene mutaciones del gen Fas son portadoras de un trastorno autoinmune
llamado Sindrome Linfoproliferativo Autoinmune (ALPS).
APOPTOSIS

• Es un proceso de eliminación celular que se caracteriza por “vesiculación” o retracción de la

membrana plasmática, exposición de fosfatidilserina, condensación del núcleo, fragmentación
internucleosomal del DNA y fagocitosis de los restos por las células vecinas.
 GENERALIDADES
• Características morfológicas:
 Condensación del núcleo y citoplasma
 Retracción celular marcada
 Segmentación internucleosomal de la cromatina
 “ampollamiento” de la membrana plasmática
 Exposición de moléculas de señalización para ser fagocitadas
 CONTROL MOLECULAR

• Los mecanismos de muerte los llevan a cabo una

familia de proteasas cisteína aspartato-específicas
conocidas como caspasas (proteasas cisteinil
aspartato) que degradan proteínas vitales (eg.
Lamininas), que por proteolisis activan enzimas
que contribuyen con la destrucción celular.
• Muchas caspasas se encuentran presentes en
células sanas bajo la forma de pro-enzimas
quiescentes (zimógenos).
MECANISMOS

• No Secretor
 Depende la interacción con receptores (Fas-FasL) o de la activación de proteínas pro-apoptóticas.

• Secretor
 Por acción citotóxica llevada a cabo por los CTL y las células NK (perforinas y granzimas).
 MECANISMOS NO SECRETORES

• Apoptosis mediada por Fas-Fas

• El ligando Fas (FasL o CD95L) es una citoquina que se une

al receptor Fas. Se expresa en linfocitos T activados, en
células NK, en neuronas y en astrocitos. Es la molécula
efectora mas importantes de los linfocitos T citotóxicos y
esta implicada tanto en fenómenos de tolerancia
inmunológica como en el suicidio de células T maduras
estimuladas por antígeno; esto último con el fin de limitar
las respuestas inmunes.
MECANISMO SECRETOR

• Durante la sinapsis inmunitaria se liberan gránulos que contienen perforinas y granzimas

dentro de la célula que va a eliminar.
• Las perforinas son necesarias para que la acción de las granzimas sea eficiente.
• En los humanos y roedores se han identificado 11 granzimas
• En la célula blanco la GranB inicia la cascada de caspasas activando las caspasas-3 y -8
MUCHAS GRACIAS POR SU
ATENCION ¡¡¡¡