INMUNIDAD

ANTITUMORAL
GENERALIDADES
• Cáncer = Tumor/Neoplasia Maligna
• Fenotipo de las células tumorales:
✓ Regulación de la proliferación celular
✓ Resistencia a la apoptosis

CÉLULAS INMORTALES • Invaden los tejidos

Crecimiento incontrolado dentro de los
tejidos normales • Metastatizan en lugares alejados
• Evaden mecanismos de defensa inmunitaria
• Propuesto por Burnet en los años 50
• Afirma que el S.I:
✓ Reconocer y destruir los clones de las células transformadas antes de que se conviertan en tumores.
✓ Matar a los tumores después de que se hayan formado.
• Se ha demostrado por:
✓ Aumento de la incidencia de ciertos tumores en personas inmunodeficientes.

Vigilancia inmunitaria
Los tumores estimulan la respuesta inmunitaria
adaptativa específica
 Demostración
experimental de la (metilcolantreno)

Inmunidad tumoral

Rechaza el Inmunidad protectora

trasplante frente a tumores de
otros ratones
• Ratón #1 desarrolla inmunidad frente a
exposiciones tumorales posteriores.
• Ratón #2 y #3 se observa que la
inmunidad protectora solo se desarrolla en
la inmunización profiláctica y no en la
terapéutica
• Si es posible la inmunización, es porque
existen antígenos específicos tumorales

Conclusiones
• Los tumores son inmunogénos dependiendo:
➢Grado de inmunidad tumoral: tipo de cáncer.
➢ Método de inducción, o de falta de inducción

¿Por qué las respuestas inmunitarias no impiden con frecuencia el

crecimiento de tumores?

Las células tumorales son

El crecimiento y la
similares a las células del
Tienen mecanismos diseminación rápida de
anfitrión, y tienen una
evasores de la respuesta un tumor, que supera la
capacidad inmunógena
inmunitaria del anfitrión. capacidad de control del
débil (tumores
S.I.
espontáneos).
• El S.I puede activarse potenciando la respuesta antitumoral del anfitrión
(inmunoterapia tumoral), para matar a las células tumorales.

Inmunidad Tumores que

ANTÍGENOS
antitumoral expresan
TUMORALES
específica antígenos
 Antígenos Antígenos
específicos de asociados a
tumores tumores

Clasificación Se expresan en las cs.

Se expresan en cs.

según el patrón
tumorales pero no en
normales y tumorales
las cs. normales

de expresión Exclusivos de tumores

individuales
Constituyentes
celulares normales
cuya expresión es
aberrante o regulada de
forma anómala en los
tumores

Compartidos por
tumores del mismo tipo
Clasificación actual
Según la fuente de Ag expresados en las células tumorales que estimulan la respuesta de los LT
o Ac del anfitrión
Ag tumorales Ag tumorales
reconocidos por reconocidos por
CTL/CD8+ LTh CD4+

Se clonan los
Se clonan los
LTh derivados de
CTL reactivos
los LTh CD4+ del
frente a tumores
pct.
Se utilizan como sondas para detectar:

Detectan respuestas a péptidos derivados de tumores

Respuestas a las proteínas producidas por el ADNc del tumor

 Método para identificar antígenos tumorales que estimulen respuestas inmunitarias tumorales

Se transfectan genotecas de ADNc derivadas del ARN del tumor del paciente y se realiza el análisis
que detecta la unión de las Ig séricas del paciente con cáncer a las células transfctadas.

Se obtienen las secuencias génicas de las proteínas diana para Ac

Se identifican las proteínas codificadas que estimulan las respuestas de Ac en el paciente

SEREX: ANÁLISIS SEROLÓGICO DE LA

EXPRESIÓN DEL ADNC
Productos de genes mutados
Oncogenes y
genes mutados

Producen
Moléculas de proteínas e
Clase I del MHC inducen a la
R.IMN

Mutaciones
Degradan en
Translocaciones
los
proteasomas Inserción de
G.V.
 Células dendríticas que
Entran en la vía de P.A. Genes mutados no están
han fagocitado C.
de las clases I Y II del cél. Normales los
tumorales o Cuerpos
MHC péptidos codificados
Apoptósicos

Pacientes tienen linfocitos

No inducen a la t circulantes que pueden
autotolerancia y estimula responder a péptidos
la respuesta de linfocitos codificados por
t del anfitrión oncogenes mutados como
el RAS
 Péptidos Animales

•Proteínas de fusión •Inmunización con

como BCR/ABL por proteínas Ras o p53
traslocaciones del mutadas induce a
tumor respuestas medias
•Genes supresores por los CTL.
de tumores
mutados como p3
Proteínas no mutadas pero expresadas de
forma anómala

A.G tumorales desencadenan respuestas inmunitarias, pueden ser proteínas

celulares normales que se expresen de formas anómalas.

Identifican en los melanomas, mediante la clonación molecular de los A.G.

reconocidos por Linfocitos T y los A.C. procedentes de pacientes portadores.

A.G. tumorales son proteínas no mutadas que se producen en concentraciones

bajas en las células normales y expresan exceso de células tumorales.
 La mayor cantidad
Estos A.G es la
Se expresa en producida por las
tirosinasa participa en
melanocitos normales células del melanoma
la biosíntesis de
y melanomas es capaz desencadenar
Melanina
R.INM.
 Proteínas
expresadas por
gametos y
trofoblastos

Los Ag. De Identificaron

en la clonación
MAGE cáncer/te de genes de
melanomas.
stículos

Codificaban
Ag. Proteicos
celulares
reconocidos
por clones CTL
Proteínas MAGE: constituyen una de las
familias multigénicas más grandes con
expresiones tumorales

Se identificaron en carcinomas de
vejiga, mama, piel, pulmón, y próstata.

Están silentes en la mayoría de tejidos

normales, excepto en los testículos y los
trofoblastos de las placenta.
Antígenos de virus oncógenos.
• VEB: virus de linfomas de linfocitos b y carcinomas nasofaríngeos
• VPH: carcinoma cervical, orofaringe
• VHSK: Herpes 8 tumores vasculares
• Papovirus, poliovirus, Virus simios 40 y adenovirus inducen a tumores
malignos en los roedores recién nacidos en adultos INMDEF.

Los tumores inducidos por virus de ADN, los Ag

proteínicos codificados por el virus se
encuentran en el núcleo, citoplasma o la
membrana plasmática de células tumorales
Antígenos Oncofetales
• Proteínas que se expresan en cantidades altas en las células
cancerosas y en los fetos normales en desarrollo.
• Genes que codifican estas proteínas se silencian en el desarrollo y
que represión desaparece con la transformación maligna.

Aumentado en los Ag.

Facilitan el
tejidos y en la Carcinoembrionario
diagnóstico
circulación en enf.
tumoral. Alfafetoproteína
Inflamatorias.
Respuestas
inmunitarias frente
a los tumores

Se ha visto que las respuestas

inmunitarias adaptativas, sobre
todo las mediadas por los
linfocitos T, controlan el
desarrollo y la progresión de los
tumores malignos.

Pueden detectar seres puestas

inmunitarias innatas y
adaptativas en pacientes y
animales experimentales, y
varios mecanismos inmunitarios
pueden matar a las células
tumorales en el laboratorio.
 RESPUESTAS INMUNITARIAS
INNATAS FRENTE A LOS
TUMORES
En el laboratorio, los
Los linfocitos citolíticos naturales (N
K ) matan a muchos tipos de linfocitos NK pueden matar a
células tumorales, especialmente a las células infectadas por
LINFOCITOS NK las células que expresan menos virus y a ciertas líneas de
clase I del MHC y expresan células tumorales,
Ligandos para los receptores
activadores del linfocito N K.
especialmente de tumores
hematopoyéticos.

Los linfocitos NK también

responden a la falta de
moléculas de la clase I del
MHC porque el
reconocimiento de las
moléculas de la clase I del
MHC genera señales
inhibidoras a los linfocitos .
Algunos tumores también
expresan MIC-A,MIC-B y
ULB, que son los Iigandos
del receptor activador
NKG2D situado en los
linfocitos NK.
Además, los linfocitos NK
pueden dirigirse contra
células tumorales cubiertas
de anticuerpos IgG
mediante los receptores
para el Fe (Fc-yRIIIo CD 16).

Los linfocitos NK activados por la IL-

La capacidad tumoricida de
los linfocitos NK aumenta
con las citocinas, incluidos el
interferón y (IFN-7 ),la IL-15 y
la IL-12.
2, llamados linfocitos citolíticos
activados por citocinas ,derivan del
cultivo con dosis altas de IL-2 de
células sanguíneas periféricas o
linfocitos infiltrantes del tumor
procedentes de pacientes
tumorales.
 MACROFAGOS
Los macrófagos son
capaces de inhibir y
promover el crecimiento
y propagación de los
cánceres, dependiendo
de su estado de
activación.
Los macrófagos M I
activados de la forma
clásica, pueden matar a
muchas células
tumorales. No se conoce
cómo los tumores activan
a los macrófagos.
Hay pruebas de que algunos
macrófagos presentes en los
tumores contribuyen a la
progresión del tumor y tienen un
fenotipo M2. Estas células
secretan el factor de
crecimiento vascular endotelial
(VEGF), el factor de crecimiento
transformador p (TGF-pí) y otros
factores solubles que
promueven la angiogenia
tumoral.

Los posibles mecanismos son el

Los macrófagos M 1 pueden
reconocimiento de los patrones
matar a las células tumorales por
moleculares asociados a la lesión
los mecanismos que también usan
en las células tumorales que
para matar a los microorganismos
mueren por los TLR del macrófago
infecciosos. Entre ellos destaca la
y otros receptores de la inmunidad
producción de óxido nítrico (NO),
innata y la activación de los
que se ha visto que mata a los
macrófagos por el IFN- 7
tumores en el laboratorio y en
producido por los linfocitos T
modelos murinos en vivo.
específicos frente al tumor.
 El principal mecanismo de la protección inmunitaria contra los tumores es la muerte de las células tumorales por los CTL
CD8+ .Los CTL pueden realizar una función de vigilancia al reconocer y matar células potencialmente malignas que
expresen péptidos derivados de antígenos tumorales y los presenten asociados a moléculas dela clase I del MHC.

RESPUESTAS Las respuestas de los linfocitos T CD8+ específicos frente a antígenos tumorales pueden exigir la presentación cruzada
de los antígenos tumorales por las células dendríticas. La mayoría de las células tumorales no deriva de APC y, por
tanto, no expresan los coestimuladores necesarios para iniciar las respuestas de los linfocitos T.

INMUNITARIAS Una probable explicación de cómo se inician las respuestas de linfocitos T frente a los tumores es que las células

ADAPTATIVAS
tumorales o sus antígenos son ingeridos por las APC del anfitrión, particularmente las células dendríticas, y los antígenos
tumorales se procesan dentro de las APC.

FRENTE A LOS Los péptidos derivados de estos antígenos se presentan unidos a moléculas de la clase I del MHC para su
reconocimiento por los linfocitos T CD8 +.

TUMORES Las APC expresan coestimuladores que pueden proporcionarlas señales necesarias para la diferenciación de los
linfocitos TCD8 + en los CTL antitumorales. Una vez que se han generado CTL efectores, son capaces de reconocer y
destruir las células tumorales sin necesidad de coestimulación.

Una aplicación práctica del concepto de la presentación cruzada es cultivar células dendríticas de un paciente con
cáncer, incubar las APC con las células o antígenos procedentes del tumor del paciente y utilizar estas APC
estimuladas con antígenos como vacunas para estimular las respuestas antitumorales de los linfocitos T.

Los linfocitos CD4+pueden participar en las respuestas inmunitarias antitumorales .Loslinfocitos T cooperadores
específicos frente a los antígenos tumorales pueden secretar citocinas, como el TNF y el IFN-7 , que pueden aumentar
la expresión de la clase I del MHC por las células tumorales y la sensibilidad ala lisis por los CTL.
ANTICUERPOS Los anfitriones portadores
de tumores pueden
sintetizar anticuerpos
contra diversos antígenos
tumorales. Por ejemplo, los
pacientes con linfomas
asociados al VEB tienen
anticuerpos séricos contra
antígenos codificados por
el VEB que se expresan en
la superficie de las células
del linfoma.
Sin embargo, la capacidad de
los anticuerpos de eliminar
células tumorales se ha
demostrado principalmente en
el laboratorio, y pocos datos
respaldan que existan
respuestas inmunitarias
humorales eficaces frente a los
tumores.
Los anticuerpos pueden
destruir células tumorales
mediante la activación del
complemento o mediante
citotoxicidad celular
dependiente de
anticuerpos, en la que la
lisis celular está mediada
por los macrófagos
portadores del receptor
para el Fe o los linfocitos
NK.
Algunos anticuerpos
antitumorales terapéuticos
eficaces que se administran
de forma pasiva a los
pacientes actúan,
probablemente, mediante
una citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos.
EVASIÓN DE RESPUESTAS INMUNITARIAS POR
PARTE DE LOS TUMORES.

Muchos cánceres elaboran mecanismos que Ies

permiten evadir las respuestas inmunitarias
antitumorales. Estos mecanismos pueden dividirse
ampliamente en aquellos que son intrínsecos a las
células tumorales y aquellos que están mediados
por otras células.
 Escape del reconocimiento inmunitario mediante
la pérdida de la expresión de antígenos
Las respuestas inmunitarias frente a las células inmorales
imponen presiones selectivas que dan lugar a la
supervivencia y al crecimiento excesivo de variantes de
células tumorales con una menor inmunogenicidad,
proceso que se ha denominado inmunoedición tumoral.

Dado el elevado índice mitótico de las células tumorales y

su inestabilidad génica, son frecuentes las mutaciones o
eliminaciones de los genes que codifican los antígenos
tumorales. Si estos antígenos no son necesarios para
el crecimiento de los tumores, las células tumorales que no
expresan los antígenos tienen más posibilidades de crecer
frente al sistema inmunitario del anfitrión.
 Inhibición activa de las respuestas
inmunitarias.
Los tumores pueden poner en marcha
mecanismos inhibidores que suprimen las
respuestas inmunitarias.

Los productos secretados de las células

tumorales pueden suprimir las respuestas
inmunitarias antitumorales.

Linfocitos T reguladores pueden suprimir

las respuestas de linfocitos T a los tumores.

Los macrófagos asociados a los tumores

pueden promover el crecimiento y carácter
invasor del tumor.
Las MDSC suprimen las respuestas inmunitarias innatas al
secretar IL-10, que inhibe varias funciones inflamatorias
de los macrófagos activados y las células dendríticas.

Las MDSC reducen indirectamente las respuestas de

linfocitos T antitumorales al inducir el desarrollo de
linfocitos T reguladores y cambiar la diferenciación
del linfocito T cooperador hacia los linfocitos Th2.

Evación al ataque de las NKs. La expresión específica de

moléculas HLA-G por algunas células tumorales, impide el
que puedan ser reconocidas por las NKs. Varios tumores
como, melanoma, cáncer colorrectal y carcinoma de
próstata, no expresan Ags HLA lo cual los protege de los
LsTctx, pero los hace vulnerables a las NKs.
Inmunoterapia para los tumores

• alternativa al tratamiento convencional

• específicas
• inmunidad activa o inmunidad pasiva
Estimulación de la inmunidad activa
Vacunación
• Se emplean antígenos propios de tumores individuales (como los
antígenos producidos por mutaciones puntuales de genes celulares)
• Se usan también péptidos con largos inmunógenos que contienen
cambios en aminoácidos aislados correspondientes a las mutaciones
del tumor
• adyuvantes seleccionados.:
• Moléculas proinflamatorias (c.dendríticas) son ligandos de TLR, como el ARNbc, CpG A
D N y BCG, y citocinas, como el GM-CSE y la IL-12.
• vacunas de células dendríticas.(c. dendríticas + fosfatasa acida prostatica)
• vacunas de A D N y vectores virales que codifican antígenos tumorales (mhc1)
Vacunación
• Resultados variables
• Son terapéuticas
• vacunas contra virus resultan eficaces.

Bloqueos de la via inhibidora (bloqueo de punto de control)

• Un anticuerpo específico frente a CTLA-4, el receptor inhibidor de los linfocitos T para el B7, es un
tratamiento aprobado para el melanoma avanzado, y reduce eficazmente la velocidad de progresión
del tumor en muchos pacientes.
Aumento de la inmunidad hacia tumores mediados por citoquinas
• Se usan citocinas que estimulan la proliferación y diferenciación de
los linfocitos T y de los linfocitos N K .
• Estimula respuesta inflamatoria inespecífica y linfocitos ctl cd8
• il2 - Melanoma y cárcinoma renal avanzado - tnf, inf y
• IFN alfa - melanoma maligno
• TNF e IFN y en modelos animales
Estimulación inespecífica del sistema inmunitario
• BSG - cáncer de vejiga
Inmunoterapia pasiva para los tumores con linfocitos T y anticuerpos

Tratamiento celular adoptivo

• Receptores quiméricos. se aíslan linfocitos T de la sangre periférica del
paciente, se estimulan con anticuerpos anti-CD3 y/o anti-CD28 y se someten a
una transfección genética con vectores codificadores de CAR.
• neoplasias de linfocitos B, incluidas la leucemia linfocítica crónica y la leucemia
linfoblástica aguda
• Terapia con linfocito LAK - IL2
TRATAMIENTO CON ANTICUERPOS ANTITUMORALES
• Anticuerpos monoclonales (+100)
TRATAMIENTO CON ANTICUERPOS ANTITUMORALES

• Inmunotoxinas
• Radioisótopos, moléculas tóxicas y fármacos antineoplásicos.
• la ricina y la toxina diftérica que son potentes inhibidores de la síntesis
proteínica.
• la hepatotoxicidad y los síndromes de aumento de la permeabilidad
vascular
LA FUNCIÓN DEL SISTEMA INMUNITARIO EN LA PROMOCIÓN
DEL CRECIMIENTO TUMORAL

inflamación crónica
• Esofago de barret, enfermedad de Chron y Colitis ulcerativa
• Helycobacter Pilori - Carcinoma Gástrico, linfoma gástrico
• Hepatitis b y c - Carcinomas Hepatocelulares
VEGF - Macrofagos
ERO