Metabolisme Xenobiotik

Senyawa asing yg masuk kedalam tubuh (obat, zat

aditif makanan, polutan, dll., > 200.000)

Digestion
Route of Inhalation
METABOLISME
Entry Transdermal
Intra Venous

Metabolisme : 2 Fase FASE I

FASE II
Metabolisme Xenobioptik: Fase I
Deaminasi
HIDROKSILASI Dehalogenasi
Monooksigenase Desulfurasi
Sitokrom P450 Epoksidasi
Peroksigenasi
Reduksi
ESTERASI
Metabolisme Xenobiotik: Fase II
Asam Glukoronat
Sulfat
KONJUGASI Asetat
Glutation

METILASI

TUJUAN  Meningkatkan Kelarutan/Polaritas  EKSKRESI

Metabolisme Xenobiotik: Fase I: HIDROKSILASI
RH + O2 + NADPH + H+ R—OH + H2O + NADP

• Enzim: monooksigenase atau sitokrom P450

• RH: obat, karsinogen, pestisida, polutan, “petroleum
products”, komponen endogen (steroid, eikosanoid, asam
lemak, retinoid).
• Reaksi dapat juga digambarkan sbb:

RH + O2 R—OH + H2O
Cyt P450 tereduksi Cyt P450 teroksidasi
SIFAT Cyt P450:
Suatu Hemoprotein
Memiliki isoform yang banyak (kurang lebih 150) 
numenklatur sistematik
Memiliki spesifitas substrat yang luas
Terdapat pada banyak spesies, termasuk bakteri
Terdapat dalam membran Retikulum Endoplasma Hati
Produk dapat bersifat Mutagenik/Karsinogenik
Dapat dirangsang  Interaksi Obat
CYP2C9 berperan pada metabolisme Warfarin
(antikoagulan)
Produksi CYP2C9 dapat ditingkatkan oleh
Phenobarbital
SIFAT Cyt P450:
 Konsumsi ethanol  CYP2E1 k  komponen asap rokok & beberapa
macam pelarut  karsinogenik
 CYP1A1 berperan pada metabolisme PAH (Polycyclic Aromatic
Hydrocarbons) yg merupakan suatu karsinogen
CYP1A1 = (aromatic hydrocarbon hydroxylase = AHH)
Rokok :  reaksi hidroksilasi  PAH menjadi aktif  Ca Paru
 plasenta: PAH meningkat
 Polimorfisme  metabolisme obat i
CYP2D6 menurunkan metabolisme debrisoquin (obat
antihipertensi) dan sparteine (antiaritmia & oksitosik)
CYP2A6: nikotin  konitin. Menghambat enzim ini dapat
menolong perokok.
Substrat-substrat Sitokrom P450
CYP2D6 Substrates
Antiarrhythmics: Flecainide, Mexiletine, Propafenone
Antidepressants: Amitriptyline, Paroxetine, Venlafaxine, Fluoxetine
(Prozac), Trazadone
Antipsychotics: Clorpromazine, Haloperidol, Thoridazine
Beta-Blockers: Labetalol, Timolol, Propanolol, Pindolol, Metoprolol
Analgesics: Codeine, Fentanyl, Meperidine, Oxycodone, Propoxyphene

CYP3A4 Substrates
Acetominophen (Tylenol)
Codeine (narcotic)
Cyclosporin A (an immunosuppresant),
Diazepam (Valium)
Erythromycin (antibiotic)
Lidocaine (anaesthetic),
Lovastatin (HMGCoA reductase inhibitor, a cholesterol lowering drug),
Taxol (cancer drug),
Warfarin (anticoagulant).
Humans have 18 families of cytochrome P450 genes and 43 subfamilies (Nelson, 2003):
CYP1 drug metabolism (3 subfamilies, 3 genes, 1 pseudogene) – CYP1A2
CYP2 drug and steroid metabolism (13 subfamilies, 16 genes, 16 pseudogenes) – CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1
CYP3 drug metabolism (1 subfamily, 4 genes, 2 pseudogenes) – CYP3A4
CYP4 arachidonic acid or fatty acid metabolism (5 subfamilies, 11 genes, 10 pseudogenes)
CYP5 thromboxane A2 synthase (1 subfamily, 1 gene)
CYP7A bile acid biosynthesis 7-alpha hydroxylase of steroid nucleus (1 subfamily member)
CYP7B brain specific form of 7-alpha hydroxylase (1 subfamily member)
CYP8A prostacyclin synthase (1 subfamily member)
CYP8B bile acid biosynthesis (1 subfamily member)
CYP11 steroid biosynthesis (2 subfamilies, 3 genes)
CYP17 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene) 17-alpha hydroxylase
CYP19 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene) aromatase forms estrogen
CYP20 unknown function (1 subfamily, 1 gene)
CYP21 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene, 1 pseudogene)
CYP24 vitamin D degradation (1 subfamily, 1 gene)
CYP26A retinoic acid hydroxylase important in development (1 subfamily member)
CYP26B probable retinoic acid hydroxylase (1 subfamily member)
CYP26C probabvle retinoic acid hydroxylase (1 subfamily member)
CYP27A bile acid biosynthesis (1 subfamily member)
CYP27B vitamin D3 1-alpha hydroxylase activates vitamin D3 (1 subfamily member)
CYP27C unknown function (1 subfamily member)
CYP39 7-alpha hydroxylation of 24-hydroxycholesterol (1 subfamily member)
CYP46 cholesterol 24-hydroxylase (1 subfamily member)
CYP51 cholesterol biosynthesis (1 subfamily, 1 gene, 3 pseudogenes) lanosterol 14-alpha
demethylase
Metabolisme Xenobiotik: Fase II: KONJUGASI
A. GLUKURONIDASI
 Proses sama dengan glukuronidasi Bilirubin
UDP-Asam Glukuronat Glukuronil
Glukuronil Transferase

YANG DIIKAT
2 – Asetilimunofluoren
Anilin
Asam Benzoat
Meprobamat
Phenol
Steroid
B. SULFASI
 Donor Sulfat: 3’ – Phosfat – 5’ – Phosfosulfat (PAPS)
 Yang diikat: Alkohol, Fenol, Arilamina

C. KONJUGASI DENGAN GLUTATION

 Glutation = g-Glutamil Sisteinil Glisin = GSH
R + GSHO R—S—G (Dalam Liver)
Glutation S-Transferase
Urine
Asetil-KoA KoA
R—S—G S—G + As. Merkapturat—R
 FUNGSI GLUTATION
1. Penguraian H2O2 (Enzim: Glutation Peroksidase)
NADPH + H+ G—S—S—G H2o

Pentose
FAD Glutation Se Glutation
Phosphat
Reduktase Peroksidase
Pathway

2H NADP 2G—SH H2O2

2. Pereduksi penting intraseluler  mempertahankan gugus SH 

essensial untuk enzim yang tereduksi.
Contoh: Defisiensi enzim G-6-PD  Anemia Hemolitik
3. Mengangkut asam amino melewati membran sel dalam ginjal
Asam Amino + GSH g-Glutamil-Asam Amino + SisteinilGlisin
g-Glutamil Transferase (g-GT)
D. ASETILASI
X + Asetil-KoA Asetil – X + KoA
Asetil Transferase

Sifat Polimorfisme enzim  TOKSIK (Contoh: INH)

E. METILASI
H2O Pi + PPi Donor metil

L- Metionin + ATP S – Adenosil – L – Metionin (Metionin aktif)

X + Metil X – Metil Enzim: Metil Transferase

 RESPON TERHADAP XENOBIOTIK
 Metabolisme Xenobiotik “Detoksifikasi”
“Toksik”

GSH S-Transferase
SITOKROM
Epoksida Hidrolase
P450
Xenobiotik Metabolit Reaktif Metabolit Non Toksik

Ikatan Kovalen terhadap Makromolekul

Kerusakan Sel Hapten Mutasi

Produksi Antibodi Kanker

Kerusakan Sel
 Pengikatan Kovalen dg Makromolekul Sel  Merusak DNA,
RNA dan Protein
 Hapten merangsang produksi Antibodi  Kerusakan sel akibat
mekanisme imunologi
 Reaksi antara spesies Karsinogen kimiawi yg aktif dg DNA 
Kanker
Benzo[a]piren memerlukan aktifasi Monooksigenase  Karsi-
nogenik (tdk langsung)
Senyawa yg mengalami Alkilasi  langsung bereaksi dg DNA
(Karsinogenik langsung)
Monooksigenase
 Substrat Prokarsinogen Senyawa Epoksida
Epoksida + H2O Dihidrodiol (tdk reaktif)
Epoksida Hidrolase
 POST TEST
1. SEDIAKAN SELEMBAR KERTAS, PADA
UJUNG KIRI ATAS TULISKAN
NAMA: ………………
NPM : ………………
MK : XENOBIOTIK
2. JAWABAN BERUPA PERNYATAAN SINGKAT,
HANYA SATU KATA ATAU SATU KALIMAT
SINGKAT SAJA
3. UNTUK MENJAWAB TIAP-TIAP SOAL DIBERI
WAKTU 1 (SATU) MENIT.
 POST TEST
1. METABOLISME XENOBIOTIK FASE 1
DIAWALI DENGAN PROSES
REAKSI……..
 POST TEST
2. ENZIM YANG BERPERAN PADA TAHAP
PALING AWAL METABOLISME
XENOBIOTIK ADALAH……..
 POST TEST
3. Fungsi glutation untuk mengangkut asam
amino melewati membran sel dalam ginjal
dilakukan oleh enzim ……..
 POST TEST
4. Zat Xenobiotik yang telah mengalami
metabolisme Fase 1 dan menjadi zat yang
bersifat metabolit reaktif, dapat berikatan
dengan makromolekul dan selanjutnya
membentuk ……………. yang dapat
merangsang produksi antibodi.
 POST TEST
5. Hasil mutasi sel yang disebabkan oleh
metabolit reaktif hasil dari Metabolisme
Xenobiotik, dalam jangka waktu yang lama
dapat menimbulkan penyakit………….
Selamat Belajar
Semoga Sukses