DRA. SARA C. ALTUNA M.

FARMACOLOGÍA
AGOSTO 2014
INTRODUCCIÓN
 Familia heterogénea de drogas
 Producto del metabolismo microbiano, aislados de
hongos Streptomyces
 Actividad citotóxica en cultivos bacterianos
 Manipulación genética para mejorar actividad
antitumoral y disminuir la toxicidad
 Distintas estructuras químicas con similares
mecanismos de acción, interacción intracelular y perfil
de toxicidad
MECANISMO DE ACCIÓN
 Fijarse a cationes metálicos y transportar electrones 
Grupo quinona (Doxorrubicina, Danorrubicina,
Mitomicina C) para generar especies reactivas de
oxógeno (ROS)
 PUNTO FOCAL DE ACCIÓN ES EL ADN DE LA
CÉLULA TUMORAL
 Son capaces de fijarse al DNA, RNA, membranas,
receptores, producir inhibición de enzimas (DNA
topoisomerasa II) y producir alquilación
MECANISMO DE ACCIÓN
 Intercalarse entre pares de bases nitrogenadas
(doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina,
dactinomicina y bleomicina  Puentes disulfuro
 Se fijan al ADN, producen alquilación (mitomicina C)
 Guanina-Citosina específicos (Dactinomicina)
 Generan radicales libres de oxígeno al interactuar con
peroxisomas  inducen ruptura intra e intercatenaria
del ADN (doxorrubicina, daunorrubicina,
idarrubicina, bleomicina y mitomicina C)
MECANISMO DE ACCIÓN
OTROS MECANISMOS:
 Inhibición de la síntesis de RNA dependiente de DNA
 Inhibición de síntesis de proteínas
 Alteraciones de los lípidos (membrana externa,
aparato de Golgi)
 Alteración de las enzimas modificadoras/reparadoras
del ADN (topoisomerasas y helicasas)
 Mitosis defectuosas Alta tasa de mutaciones.
 Bleomicina

Doxorrubicina
Daunorrubicina
Ruptura de
cadenas del Intercalado Actinomicina D
ADN de cadenas Idarrubicina
del ADN

Formación
Alquilación de radicales
Mitomicina Doxorrubicina
C libres
Daunorrubicina
Idarrubicina
Bleomicina
Doxorrubicina
Inhibición Formacion de
Actinomicina
ARN enlaces
D
polimerasa covalentes ADN
Bleomicina topoisomerasa
II

Doxorrubicina
MECANISMO DE RESISTENCIA
 Células que producen rápida reparación del ADN (mas
resistentes)
 Expresión de genes que codifican para glutation S-
transferasa (resistentes a la doxorrubicina, mitomicina C y
daunorrubicina)
 Sobre-expresión de el gen MDR que codifica a proteínas
transportadoras de la droga al exterior de la célula como la
GP 170 (proteína transmembrana que actúa como bomba
de extrusión)
TOXICIDADES COMUNES
 Interfieren con el crecimiento de células que tienen ciclos
celulares rápidos
 Células progenitoras de la medula ósea (pancitopenia)
 Células de la mucosa orofaríngea (mucositis)
 Interfieren con la síntesis de proteínas.
 Células basales del cabello (Alopecia)
 Náuseas y vómitos, anorexia
 Extravasación: Inflamación, ulceración, necrosis (cantidad,
capacidad de activación y clearence de la droga). Tx: Frío
local, aplicación tópica de dimetil-sulfoxido (DMSO),
cirugía
CARDIOTOXICIDAD
DOSIS MÁXIMAS RECOMENDADAS PARA LAS ANTRACICLINAS

Dosis total acumulada (mg/m2) Dosis por ciclo (mg/m2)

Daunorrubicina 550 20 – 120

Doxorrubicina 450 – 550 50 – 75

Epirrubicina 900 75 – 90

Idarrubicina 120 8 – 12

Mitoxantrone 160 10 – 12
DOXORRUBICINA. GENERALIDADES
 Antibiótico citotóxico aislado de cultivos de
Streptomyces peucetius var. caesius.
 Anillo lipofílico con grupos hidroxi- que lo hacen
hidrosoluble
 Se une a membranas celulares y a proteínas
plasmáticas.
DOXORRUBICINA. GENERALIDADES
MECANISMO DE ACCIÓN:
 Generación de radicales libres
 Intercalación entre pares de bases nitrogenadas del ADN (cambio
conformacional inhibiendo ADN polimerasa y ARN polimerasa
dependiente del ADN
 Inhibición de la Función de la topoisomerasa II
FARMACOCINÉTICA:
 Vida media: distribución 5 minutos, terminal: 20 – 48 horas
 Unión a proteínas plasmáticas (doxorrubicinol): 70%
 Excreción: 40% biliar y 5% urinaria
 Detectable en leche materna, no atraviesa BHE.
DOXORRUBICINA. DOSIS
DOSIS DE ADMINISTRACIÓN ENDOVENOSA
 45 a 90 mg/m2/dosis en esquemas cada 21 0 28 dias
 25 a 40 mg/m2/dosis por 2 a 3 días
 15 a 30 mg/m2/dosis semanal
 9 a 20 mg/m2/día en infusión continua por 72 a 144 horas
 DOSIS DE ADMINISTRACIÓN INTRAVESICAL (Ca de vejiga): 50 a 90
mg cada 3 semanas por 4 a 8 ciclos
AJUSTE DE DOSIS:
Dosis máxima de
Bilirrubina
Aminotransferasas doxorrubicina
(mg/dl)
(mg/m2)
< 2.0 >3 veces valor normal 45 - 50
2.0 - 3.0 Cualquiera 30 – 40
> 3.0 Cualquiera 15 - 20
DOXORRUBICINA. INDICACIONES
 Aprobación FDA inicial:  Leucemia linfocítica aguda
1974  Leucemia mieloide aguda
 Componente de regímenes  Linfoma de Hodgkin
multiagente para  Linfoma no Hodgkin
tratamiento neoadyuvante
 Tumor de Wilms
o adyuvante de Ca de
mama metastásico
 Neuroblastoma
 Carcinoma de ovario
metastásico metastásico
 Sarcoma de tejido blando
 Sarcoma óseo metastásico
metastásico
DOXORRUBICINA. TOXICIDAD
NADIR HEMATOLÓGICO:
 Leucopenia o infección (generalmente asintomática,
menos frecuentemente, fiebre, escalofríos, tos o
ronquera, dolor de costado, dolor o dificultad al
orinar).
 Entre los 10 a 14 días después de la dosis
 Recuperación completa dentro de los 21 días
ESTOMATITIS:
 Se produce de 5 a 10 días después de la administración.
DOXORRUBICINA. TOXICIDAD
CARDIOMIOPATÍA
 Puede conducir a insuficiencia cardiaca y arritmias.
 Hasta 10% con dosis acumulativa de 550 mg/m2
 Daño mitocondrial
 Factores de riesgo: Edad, hipertensión arterial no controlada,
antecedentes de cardiopatía, irradiación a mediastino
 Infusiones continuas producen menos cardiotoxicidad
 El dexrazoxane, junto con el bolus de doxorrubicina, disminuye
la incidencia del cardiomiopatía.
 Se recomienda que la dosis de doxurrubicina no sobrepase los
400 mg/m2 cuando se usa en infusión rápida, y 550 mg/m2 en el
resto de las infusiones
DOXORRUBICINA. TOXICIDAD
EXTRAVASACIÓN
 Fenómeno de similar a radiación:
 Pacientes previamente irradiados
 Se caracteriza por dolor, eritema, calor en las areas
previamente irradiadas
 Ocurre de 4 a 7 días después de la administración de la
doxorrubicina
 Tratamiento: Frío local, corticoesteroides, cirugía
DOXORRUBICINA. PRESENTACIÓN
 Doxorrubicina
(Adriamicina)
 Presentación: Ampollas
de 10, 20, 50 y 200 mg
 Preparación: Diluir en
una concentración
250cc de solución 0,9%
 Pasar VEV lento en 30
minutos aprox
DAUNORRUBICINA. GENERALIDADES
 Sal del antibiótico citotóxico antraciclina producido
por una cepa de Streptomyces coeruleorubidus
 Propiedades bioquímicas, vías metabólicas y
toxicidades son similares a la doxorrubicina
 Mas liposoluble que la doxorrubicina (permanece en
mayores concentraciones dentro de la célula)
DAUNORRUBICINA. GENERALIDADES
FARMACOCINÉTICA
 Rápida captación tisular. Vida media fase inicial: 45
minutos, fase terminal: 18.5 h
 Se distribuye ampliamente por tejidos, a predominio
de: bazo, riñón, hígado, pulmón y corazón
 Cruza la placenta, ¿cruza la BHE?
 Metabolismo hepático y tisular  Daunorrubicinol
 Excreción biliar 40% y urinaria 25%
DAUNORRUBICINA
 Presentación: Viales de 20
mg
 Preparación: Diluir en 10
ml de agua estéril
 Estable durante 24h a temp
amb y 48h refrigerado
 Indicación: Inducción de
leucemias no linfocíticas
(+citarabina) y en las
leucemias linfocíticas
agudas (+ vincristina y
prednisona) desde 1974
FDA
TOXICIDAD:
 Mucositis y mielosupresión
más intensas que la
doxorrubicina
 Cardiotoxicidad con dosis
acumuladas de 800mg/m2
EPIRRUBICINA. GENERALIDADES
 Derivado semisintético de la daunorrubicina
 Se une al ADN intercalando anillos planares entre
enlaces de bases nitrogenadas, inhibiendo síntesis de
ADN, ARN y proteínas
 Inhibe la actividad de la helicasa
EPIRRUBICINA. GENERALIDADES
FARMACOCINÉTICA
 Lineal en rango de dosis 60 – 150 mg/m2
 Vida media final: ~ 31 horas
 Metabolismo hepático
 Excreción: 35% biliar y 20% urinaria

AJUSTE DE DOSIS:
NIVELES DE AST / Bil % Ajuste
AST 2 to 4 x > VN / 1.2 to 3 mg/dL 50% dosis inicial
AST > 4 x VN / > 3 mg/dL 25% dosis inicial
EPIRRUBICINA. DOSIS
EPIRRUBICINA. INDICACIONES
INDICACIONES: Uso en regímenes multi-agente como
tratamiento adyuvante en carcinoma de mama nodo
(+)
EPIRRUBICINA. INDICACIONES
OTRAS INDICACIONES:
 Cáncer gástrico
 Sarcoma de tejidos blandos (adulto y pediátrico)
 Cáncer de pulmón (CP y NCP)
 Linfoma (H y nH)
 Cáncer de ovario
PREPARACIÓN: Viales de solución estéril de
2 ml para inyección. Proteger de la luz.
Refrigerar a 2 – 8°C. Descartar si no se usó
8 hs después de la punción.
IDARRUBICINA. GENERALIDADES
 Análogo semisintético de la daunorrubicina

 MECANISMO DE ACCIÓN: Una vez que entra a la

célula, se transforma en idarrubicinol (compuesto mas
polar)  Produce ruptura del DNA
IDARRUBICINA
FARMACOCINÉTICA
 EV: Vida media de 10 a 30 horas
 Captada rápidamente por los tejidos
DOSIS:
 VEV: 8 a 12 mg/m2/día por 3 días
 VO: Vida media de 30 a 40 horas  Conduce a menor
concentración tisular, misma concentración tumoral
que la VEV, menor concentración miocardio-tumor
 40 a 60 mg/m2/día cada 2 o 4 semanas
 Eliminación a predominio hepático
IDARRUBICINA. AJUSTE DE DOSIS
IDARRUBICINA
USOS CLÍNICOS: TOXICIDAD
 Leucemia aguda  Mucositis
linfocíticas y no  Alopecia
linfocíticas  Nauseas y vómitos
 Síndrome
 Cardiomiopatía
mielodisplásico congestiva
 Sarcoma de Kaposi
 Esclerosis venosa
PRESENTACIÓN:  Dermatitis similar a la
 Ampollas de 5 y 10 mg radioterapia
 Cápsulas de 5, 10, 25 mg  Necrosis cutánea
 Preparación: Diluir 1 mg/ secundaria a
ml y pasar en 5 a 10 min extravasaciones
BLEOMICINA
 Derivado de Streptomyces verticillus (Descrita en 1966)

 Mecanismo de Acción (requiere de un cofactor metal como

el cobre, hierro, níquel o cobalto): Ruptura intracatenaria
del ADN, activación de las ADNsas, Daño mitocondrial,
Producción de iones súperoxido
BLEOMICINA
MECANISMO DE RESISTENCIA:
 Bleomicina hidrolasa
 Remueve grupos amino específicos
 Hace incapaz a la bleomicina de unirse a cofactores
metales
 Enzima ausente en piel y pulmones
FARMACOCINÉTICA
 Se usa vía endovenosa preferiblemente
 Vida media corta ~ 2 h
 Excreción: renal 65%
BLEOMICINA
DOSIS
 10 a 15 Uds/m2 cada 14 o 21
días VEV
 30 Uds sin tomar en cuenta
superficie corporal cada 21
días VEV
 20 Uds/m2 en infusión
continua por 72 a 96 horas
VEV
 60 Uds intrapleural e
intraperitoneal y 30 Uds
intrapericárdica
USOS CLÍNICOS
 Enfermedad de Hodgkin
 Linfoma no Hodgkin
 Neoplasias de células
germinales
 Intrapleural: esclerosante
PRESENTACIÓN:
 Ampolla de 15 mg (1
Ud/mg)
PREPARACIÓN:
 Diluir en 50 ml de sol 0,9%
 Pasar a 1 mg/minuto
 Estable por 48 horas
BLEOMICINA
AJUSTE DE DOSIS
 OJO: En insuficiencia renal
 No hay consenso sobre ajuste de dosis en nefropatía
 Los pacientes con GFR de 10 a 50 ml/min: 75% de la dosis
normal
 Los pacientes con GFR < 10 ml/min: 50% de la dosis normal
BLEOMICINA. TOXICIDAD
 Fiebre entre las 4 y 12 horas posterior a la infusión
 Escalofríos, mialgias, vómitos y anorexia acompañan a
la fiebre
 Rubor facial
 Hipotensión en las infusiones rápidas de altas dosis
 Reacciones anafilácticas (complicación seria)
 Administrar 0,5 a 1 Ud VEV 1 o 2 días previo a la
administración de la primera dosis
 Dermatológica: Hiperpigmentación, hiperqueratosis,
atrofia cutánea, eritema, etc
BLEOMICINA. TOXICIDAD
FIBROSIS PULMONAR:
 Activación de proteasas, proliferación de colágeno
 Rx muestra nódulos y cavidades
 La incidencia aumenta con la dosis, insuficiencia renal.
 La fibrosis pueda aparecer con la administración de la dosis o
después de cesar su uso y progresar por meses después de cesar la
droga.
 Diagnostico: Clinico, Difusión de CO
TRATAMIENTO:
 Descontinuar la droga
 Esteroides locales y sistémicos
 Broncodilatadores
 Antioxidantes (Vitamina E)
DACTINOMICINA/ACTINOMICINA D
Se obtiene de el S.Parvulus
MECANISMO DE ACCIÓN:
 Se intercala entre bases,
preferiblemente con la
guanina de forma no
covalente
 Inhibe la síntesis de RNA y de
proteínas
 Capacidad de liberar radicales
libres
 Resistencia: Reducción de la
acumulación de la droga
dentro de la célula
DACTINOMICINA/ACTINOMICINA D
FARMACOCINÉTICA
 Entra rápidamente a las
células nucleadas
 Su tiempo de vida media es
larga
 Eliminación hepática y renal:
30%
DOSIS
 0,4 a 0,6 mg/m2/día (10 a 15
mg/Kg/día) por 5 días cada 4
o 6 semanas
 1,25 a 2 mg/m2/día (50
mg/Kg) cada 3 o 4 semanas
USO CLÍNICO
 USO PRINCIPAL:
Rabdomiosarcoma,
enfermedad trofoblástica
gestacional, Tumor de
Wilms
 OTROS USOS: Sarcoma
de Ewing, Sarcoma de
Kaposi, Tumores
germinales de ovario,
cáncer testicular,
melanoma metastásico
DACTINOMICINA. TOXICIDAD
MITOMICINA C
Derivado de Streptomyces
caespitosus
MECANISMO DE ACCIÓN:
 Necesita ser reducida por
la maquinaria de oxido-
reducción celular para
activarse y convertirse en
agente alquilante
 Se una al DNA creando
puentes cruzados, la
guanina es la base
preferida
 Formación de iones
súperoxido
MITOMICINA C
FARMACOCINÉTICA
 Tiempo de vida media corta (no dependiente de dosis)
 Captación intracelular
 Metabolismo y excreción: Inactivada por metabolismo
o conjugación química. < 10% por orina y bilis
DOSIS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
 10 a 20 mg/m2 VEV cada 4 a 8 semanas
 20 mg/m2 vía intravesical
USO CLÍNICO:
 Cáncer de canal anal en conjunto con 5-FU y RT
 NO monodroga, siempre en régimen multiagente
 Ca vejiga (intravesical), gástrico, páncreas avanzado
MITOMICINA C
TOXICIDAD:
 Mielosupresión tardía (4 a 6 semanas)
 Anorexia prolongada
 Extravasación produce necrosis
 Flebitis y fleboesclerosis
 Broncoespasmo (se presenta a las 4 a 12 horas de administración)
cuando se combina con alcaloides de la vinca
 Fibrosis pulmonar (dosis acumulada de 60 mg/m2)
 Potencia el efecto cardiotóxico de la doxorrubicina
 Anemia hemolítica microangiopática (dosis acumulada de 60
mg/m2)
 Activación del sistema fibrinolítico
 Daño renal con hipertensión
MITOMICINA C

OJO: No reiniciar tratamiento hasta que leucocitos > 4000/mm3

y plaquetas > 100.000/mm3

• Mitomicina C (Mutamicin, Mitomicina)

• Presentación: Ampolla de 5, 10, 20 y 40 mg
• Preparación: Reconstituir con agua estéril, o solución 0,9%
MITOXANTRONE
Derivado semisintético de antraciclinas
MECANISMO DE ACCIÓN
 Intercalación en el DNA (no del todo claro)
 No está clara la presencia del efecto de originar radicales
libres
DOSIS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
 10 a 12 mg/m2 cada 3 o 4 semanas VEV (estudios fase I)
 30 mg/m2 en cáncer de mama
MITOXANTRONE
EFECTOS SECUNDARIOS: Espectro de efectos secundarios similar
a la doxorrubicina
 Inhibición de la agregación plaquetaria
 Leucopenia y trombocitopenia (dosis limitante)
 Náuseas, vómitos y anorexia
 Mucositis en menor grado que las antraciclinas
 Anormalidades reversibles de la función hepática
 Alopecia menos severa
 Flebitis en el sitio de administración
 Rinorrea, tos, cefalea, constipación
 Cardiomiopatía (en estudio) a dosis de 160 a 200 mg/m2
MITOXANTRONE
MITOXANTRONE
INDICACIONES:
 Aprobado para cáncer de mama metastásico en
combinación con otros citotóxicos (ciclofosfamida, 5-
FU, metotrexate), y
PRESENTACIÓN: Novantrona, Misostol. Frasco ampolla
de 20, 25 y 50mg
PREPARACIÓN:
 Se diluye en 50 a 100 ml de solución 0,9% o dextrosa al
5%
 Se mantiene por 48 horas