Estas representan el lenguaje universal de las células, y
gracias a ellas las células
CITOCINAS:
Las citocinas son proteínas solubles
pequeñas producidas y secretadas en
forma transitoria por efecto de un
estímulo. Pueden alterar el
comportamiento o las propiedades de
la propia célula o de otras células.
Son liberadas por muchas células
además de las del sistema
inmunitario.
reconocen lo que está ocurriendo a su alrededor y
establecen en consecuencia una
respuesta.
Las citoquinas participan, entre otros, en la proliferación y
diferenciación celular, la hematopoyesis, la actividad
microbicida, la reacción inflamatoria, la respuesta inmune
específica y no específica, y en procesos relacionados
con el desarrollo de los organismos vivos.
Regulan la respuesta inmune, induciendo o inhibiendo la
producción de otras citoquinas y sus respectivos
receptores así como activando mecanismos de
transducción de señales en células blanco o sobre ellas
mismas.
 PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINAS

-La secreción de citoquinas es un acontecimiento breve y

autolimitado, son muy potentes y actúan a bajas
concentraciones.
-Las citoquinas son factores proteicos solubles,
producidos transitoriamente frente a un estímulo, la
producción de citoquinas es controlada a nivel
transcripcional y existe un segundo nivel de control dado
por la inestabilidad de los mRNA.
-La acción de las citoquinas es local, pudiendo en algunos
casos, ejercer su función sobre la misma célula
productora de la citoquina (actividad autocrina) o sobre
células vecinas (actividad paracrina).
-En algunos casos pueden tener actividad endócrina
cuando son producidas en
grandes cantidades y pasan a la circulación
-Se unen a receptores específicos de la membrana
de las células donde van a ejercer su función,
ocasionando un reordenamiento en la membrana
celular que produce la activación de proteínas que se
encuentran en forma latente en el citoplasma,
desencadenando una cascada de reacciones que lleva a
los efectos que se les conoce a las citocinas.
-Poseen una afinidad elevada al receptor.
-Las citoquinas son pleiotrópicas y redundantes.
Sinergismo: dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente. Por
ejemplo: la acción conjunta de IL-4 e IL-5 induce en células B el cambio de clase para que
produzcan Ig E.

Antagonismo: inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos. Por ejemplo: el IFN-gamma

bloquea el cambio de clase promovido por IL-4.
Familias estructurales de citocinas.

-Citocinas de tipo I: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9,

IL-11, IL-12, IL-13, IL-15 y varios factores de crecimiento
hematopoyético.
-Citocinas de tipo II: IFN (α, β, γ), IL-10, IL-19, IL-20, IL-
22, IL-24, IL-28, IL-29.
-Familia de TNF: FNT.
-Miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas: IL – 1
y QUIMIOCINAS.

Clasificación según el Patrón de Secreción.

 Citoquinas de la respuesta inmune innata.
 Citoquinas de la respuesta inmune especifica.
 Factores de crecimiento hematopoyético.
 QUIMIOCINAS.
PRINCIPALES ACTIVIDADES BIOLÓGICAS DE LAS
CITOQUINAS
Las citoquinas participan principalmente en la respuesta
inmune innata, reacción
inflamatoria, en la respuesta inmune específica o
adquirida y en la hematopoyesis.
Inmunidad antiviral
Existen dos tipos de respuestas a la infección por un
virus. En primer lugar se estimula la producción de
interferones de tipo I, es decir INF-α o IFN-β, los cuales
tienen como función inhibir la replicación viral.
Por otra parte, la infección viral provoca la activación de
las células NK las cuales
son capaces de matar una amplia variedad de células
infectadas por virus.

Los IFNs de tipo I aumentan además la actividad lítica de

las células NK, las cuales
pueden matar en forma más eficaz las células infectadas.
Los macrófagos son las mejores células productoras de
IFN-α y por esto se lo llama
interferón leucocitario. El IFN-β consiste de un único
producto génico, localizado en
la misma región cromosómica del IFN-α. Estos dos tipos
de interferones presentan muy
poca homología estructural, sin embargo se unen al
mismo receptor celular.
Citoquinas e inflamación.
La inflamación es una respuesta
fisiológica normal al daño, ya sea
mecánico o infeccioso.
En las primeras etapas se encuentra
localizada, pero luego puede
desarrollarse una respuesta sistémica.
Las principales alteraciones observadas
son: coagulación, exudación plasmática,
activación del sistema del complemento,
diapédesis y migración leucocitaria,
activación de células mononucleares y
polimorfonucleares y producción de
mediadores solubles, entre ellos
citoquinas.
Todos los procesos inflamatorios, ya
sean de origen inmune u otro, llevan
consigo la activación de macrófagos
residentes y la infiltración de leucocitos
desde la sangre. La activación induce
cambios en las células entre los cuales
se incluyen la producción de
citoquinas.
Efectos Biológicos de las Principales Citoquinas que participan en la Inflamación
Citoquinas y respuesta inmune Adaptativa.
Las citoquinas regulan una gran variedad de respuestas
inmunes, estimulando o inhibiendo el crecimiento y la
diferenciación de las células que componen el sistema
inmune.
Las citoquinas seleccionan el tipo de respuesta inmune y
también los mecanismos
efectores.

Citoquinas y diferenciación de células linfoides

 En un estado temprano del desarrollo en el timo,
algunas citoquinas entre las cuales se incluyen SCF
(“Stem Cell Factor”), IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-7 y TNF-
α, pueden jugar un papel importante en la diferenciación
de los linfocitos T.
 Las células que conforman el estroma tímico interactúan
con los timocitos en los diferentes estados de desarrollo y
regulan la producción de citoquinas de todo el sistema.
Activación de linfocitos B.
Las citoquinas tienen dos funciones principales en las
respuestas mediadas por inmunoglobulinas: participan en
las fases proliferativas y de diferenciación de los linfocitos
B y promueven selectivamente el cambio de clase de las
inmunoglobulinas (“switch” isotípico).
Numerosas citoquinas pueden estimular la proliferación
de los linfocitos B. De las citoquinas producidas por los
linfocitos Th, IL-2, IL-4 e IL-5 participan en la proliferación
y además pueden actuar en sinergia para llevar a cabo
este efecto.
Respuesta inmune específica mediada por células
Los linfocitos T CD4+ y CD8+ activados secretan un
grupo de citoquinas que sirven para activar células
efectoras de la respuesta inmune no específica o natural.
Estas citoquinas comprenden el interferón inmune o IFN-
, TNF-β o linfotoxina, IL-10, IL-5 e IL-12. Todas estas
citoquinas producen la activación de numerosos tipos
celulares entre los cuales los principales son macrófagos,
células NK, linfocitos T y B, células endoteliales,
neutrófilos y eosinófilos
Citoquinas supresoras
Factor de Necrosis Tumoral (TNF).
Las citoquinas involucradas como moléculas
 Es el principal mediador de la respuesta
supresoras de la hematopoyesis son:
inflamatoria aguda frente a las bacterias gram
lactoferrina, la subunidad H de ferritina, las
negativas y a otros microorganismos infecciosos.
prostaglandinas E1 y E2, TNF-α, TNF-β, IFN-
 En infecciones graves, el TNF se produce en
α, IFN-β, IFN-, TGF-β, inhibina y algunos
grandes cantidades y causa alteraciones
miembros de la familia de las quimiocinas.
histológicas y clínicas sistémicas
 QUIMIOCINAS O QUIMIOQUINAS
•También conocidas como “citocinas quimiotácticas”
•Son proteínas de tamaño pequeño y bajo peso molecular (8 a 14 kDa)
•Pertenecientes a la familia de las citocinas.
•Se llaman de este modo debido a que inicialmente fueron identificadas
por su capacidad de activar, atraer y dirigir diversas familias
de leucocitos circulantes hacia los sitios dañados.
• Las quimiocinas presentan una serie de características estructurales
comunes, como su disposición tridimensional y la presencia de pares
de cisteína unidos por puentes disulfuro, las cuales son clave para
ejercer su función.
• Las quimiocinas no sólo participan en la coordinación del movimiento de leucocitos en los
procesos inflamatorios sino que también tienen importancia en múltiples
procesos fisiológicos y patológicos: desarrollo del sistema inmunitario;
 Vigilancia  Memoria  Respuesta
regulación inmunitaria;
 inflamación  angiogénesis  organogénesis  embriogénesis  metástasis  desarrollo del cáncer

desarrollo y función del sistema nervioso;

 migración de célula germinales
 CLASIFICACIÓN

Las quimiocinas se dividen en cuatro familias: dos mayores con numerosas proteínas y
dos menores con una o dos proteínas cada una.
La nomenclatura se estandarizó el año 2000 basado en la secuencia de residuos de
cisteína.

 Una de las familias mayores se caracteriza por la presencia

de un aminoácido entre las dos primeras cisteínas,
se denomina CXC o alfa.
 La otra familia mayor presenta las dos primeras cisteínas en
forma adyacente y se denomina CC o beta.
 La proteína de la familia menor CX3C presenta tres
aminoácidos entre las dos primeras cisteínas.
 Por último, la familia menor XC, tiene proteínas con un solo
enlace disulfuro.

La clasificación tiene un significado funcional, y las familias de quimiocinas se relacionan

con sus respectivas familias de receptores, si bien esta relación no es uno a uno.
 FUNCIÓN
El papel más importante que desempeñan las quimiocinas es el de actuar como un quimioatrayente
para guiar la migración celular. Las células que son atraídas por las quimiocinas siguen una señal de
incremento de la concentración de quimiocinas hacia la fuente de la quimiocina.
Algunas quimiocinas controlan a las células del sistema inmunitario durante procesos de vigilancia
inmunitaria, como la dirección de los linfocitos hacia los nódulos linfáticos para que puedan detectar la
invasión de los patógenos mediante la interacción con células presentadoras de antígenos que residen en
estos tejidos. Estas quimiocinas son conocidas como quimiocinas homeostáticas y son producidas y
secretadas sin ninguna necesidad de estimular sus células fuente.

Algunas quimiocinas tienen un papel en el desarrollo: promueven la angiogénesis (crecimiento de

nuevos vasos sanguíneos) o guían a células hacia tejidos que proporcionan señales críticas específicas
para la maduración celular.

Otras quimiocinas son inflamatorias y son liberadas por una gran variedad de células como respuesta a
una infección bacteriana o a virus o agentes infecciosos que causan daño físico, que puede ser, por
ejemplo la sílice o los cristales de urato que se producen en la gota. Su liberación es a menudo estimulada
por citoquinas pro-inflamatorias tales como la interleucina 1. Las quimiocinas inflamatorias funcionan sobre
todo como quimiotácticos para los leucocitos, reclutan monocitos, neutrófilos y otras células
efectoras desde la sangre hasta lugares de infección o daño tisular.
Algunas quimiocinas inflamatorias activan las células para iniciar una respuesta inmunitaria o promover la
cicatrización de la herida. Son liberadas por muchos tipos de células distintas y sirven para guiar tanto
células del sistema inmunitario innato como del sistema inmunitario adaptativo.
 RECEPTOR DE QUIMIOCINA Y
TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL

Fig2. Subfamilia de quimiocinas

Fig1. Quimiocinas, receptores y tipos celulares

 ACTIVIDADES BIOLÓGICAS DE LAS QUIMIOCINAS
eritrocit
os

Lume
n

Endotel
adherenc io
integri
ia
na
activaci
ón

enrrollan
do extravasaci
ón
moléculas
de MOVIMIENTO
mucin adhesión LEUCOCITARIO
a blanco Receptor
superficie inflamatorio (ej. de REGULADO POR
infección, Quimiosi
celular
alergeno,
proteoglucano autoantígeno, na QUIMIOCINAS
selecti s de heparan leucoci
na aloantígeno,
sulfato tumor) to
receptor activad
IL-1 o o
FRTN

Matriz de
proteinogluca Quimiosina
nos heparan
Leucoci sulfato Interleucina-1 y
to Factor de
Necrosis Tumoral
ROL DE QUIMIOCINAS EN ENFERMEDADES
INFLAMATORIAS

Las enfermedades inflamatorias se caracterizan por una acumulación

selectiva de subgrupos de leucocitos, un proceso controlado por la
expresión de ciertas quimiocinas.
Cada enfermedad tiene un infiltrado inflamatorio característico, en la cual
el RNAm de la quimiocina o las concentraciones proteicas han sido
reguladas adecuadamente.

Por ejemplo, en muchos procesos agudos como la neumonía bacteriana,

y síndrome de diestrés respiratorio agudo, hay un masivo influjo de
neutrófilos en el tejido, y la concentración de interleukina 8 (IL-8), -un
poderoso quimioatractante- se incrementa en fluido broncoalveolar.
En artritis reumatoidea se incrementan lo niveles de CCL2, CCL3 y
CCL5 en articulaciones, que coincide con el reclutamiento de monocitos
y células T en tejido sinovial

Fig3. ROL DE QUIMIOCINAS EN ALGUNAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS

 Asma, alergia y quimioquinas.

En el ser humano, las quimiocinas representan una familia estructuralmente

relacionada de más de cuarenta citoquinas que actúan en distintos
subconjuntos de leucocitos a través de receptores acoplados a proteínas G
específicos expresados ​en la superficie celular. La inducción de repertorios
selectos de quimiocinas después de la exposición al alergeno proporciona
una base biológica para el reclutamiento selectivo de leucocitos, observada
tanto clínica como experimentalmente.
El receptor de quimiocinas CCR3 se expresa en la superficie celular de los
eosinófilos, los linfocitos Th2, los basófilos y los mastocitos y se une a la
familia de quimiocinas Eotaxin (CCL11, CCL24 y CCL26), cuya producción está
regulada al alza después del desafío alergénico. Una vez reclutados, los
eosinófilos son una fuente de factores de crecimiento asociados con la
reparación y remodelación de tejidos y también tienen la capacidad de
inducir daño tisular. Una capacidad que se extiende desde su papel
tradicional en la protección del huésped contra los gusanos parásitos. Por lo
tanto, el deterioro de su reclutamiento por bloqueo selectivo del eje CCR3:
eotaxina representa un objetivo atractivo para el tratamiento terapéutico del
asma.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16454696 Fig4.Quimiocinas en la patogénesis de la

enfermedad infecciosa: ASMA
 ROL DE QUIMIOCINAS EN
ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Diversos organismos patogénicos se unen a receptores

leucocitarios para ingresar al citoplasma o núcleo celular, por
ejemplo el Virus Epstein Barr se une al receptor de
complemento 3, y rinovirus a la molécula de adhesión
intercelular 1.
Los receptores de quimiocinas sirven como correceptores para Fig5. Correceptores para VIH
dos importantes patógenos humanos, Plasmodium y Virus de
la inmunodeficiencia humana (VIH). Plasmodium vivax se une a
receptores DARC (Antígeno de Duffy para los eritrocitos) sobre
los eritrocitos. Para ingreso del HIV-1, se requiere a los
receptores CD4 y quimiocinas como correceptores, para la línea
celular T (cepa T- trófica), el correceptor es CXCR4, pero para la
línea de macrófagos y células T activadas (cepas M-tróficas), el
correceptor es CCR5.

Fig6. ccr5 y cxcr4 en la infección por HIV

ROL DE QUIMIOCINAS EN METÁSTASIS
La metástasis en un proceso secuencial y de múltiples
pasos que implica el movimiento de las células
cancerígenas desde un tumor primario a otros órganos
específicos, proceso mediado por quimiocinas.
En el modelo que se presenta está referido al cáncer a la
mama. Primero, hay una proliferación clonal de las células
epiteliales mamarias, invaden tejido local, inducen
angiogénesis, y expresan el receptor de quimiocina CXC 4
(CXCR4). Sobre su superficie. Las células se separan del
tumor primario, migran por sistema linfático y vascular en el
tumor e ingresan a la circulación sistémica. Estas células
son atraídas por órganos que producen altos niveles de
ligandos CXCR4 (CXXL12), que se expresan en la
superficie del endotelio vascular. La unión de CXCL12 a
CXCR4 induce la migración de células cancerígenas hacia
tejido normal, donde proliferan, inducen angiogénesis, y
forman tumor metastático.
Usualmente las células de cáncer de mamas no migran a
tejidos con baja producción de CXCL12, como el riñón. Fig7. Modelo de regulación de quimiocinas en la
metástasis de cáncer de mama
Quimiocinas en la progresión
neoplásica.
Las quimiocinas y sus receptores se han
convertido en objetivos atractivos que
regulan la migración de células tumorales in
vivo, un proceso conocido como metástasis
del cáncer. El control de la metástasis es
crítico para el control de la progresión del
cáncer. Dos receptores de quimioquinas y sus
ligandos se destacan como posibles objetivos
terapéuticos: CCR7 / CCL21 para metástasis
en ganglios linfáticos, y CXCR4 / CXCL12 para
metástasis en pulmón, hígado, médula ósea y
cerebro. El receptor de quimioquinas más
expresado entre los cánceres probablemente
sea CXCR4.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1524
6053
La producción de una gran
cantidad de citoquinas
proinflamatorias puede
conducir a un nivel de
inflamación que potencia la
angiogénesis, favoreciendo así
el crecimiento
neoplásico. Alternativamente,
los altos niveles de infiltración
de monocitos y / o neutrófilos,
en respuesta a un equilibrio
alterado de citoquinas pro
versus antiinflamatorias,
pueden asociarse con
citotoxicidad, angiostasis y
regresión tumoral. En los
tumores, Ejm: la interleucina-
10 es generalmente un
producto del tumor.
Fig8. Curación de heridas versus crecimiento tumoral invasivo
APLICACIÓN TERAPEUTICAS DE QUIMIOCINAS Y SUS INHIBIDORES
Se han emprendido diversas investigaciones para identificar usos clínicos de fármacos que tienen como blanco a la
vía de quimiocinas. Se está investigando a nivel de producción de quimiocinas, anticuerpos antiquimiocinas, o
deleciones de genes específicos en ratones, que en ratones se observa efectos antiinflamatorios muy marcados. Por
ejemplo inhibiendo IL-8, puede mejorarse el síndrome de diestrés respiratorio en adultos y minimizar el daño que
sigue a una oclusión vascular. Últimamente se han descrito antagonistas no peptídicos muy potentes y selectivos
con blanco en CCR1, CCR2, CCR5, CXCR2 o CXCR4,
explorándose sus potencialidades terapéuticas. En la última década, se han desarrollado poderosos agentes para el
tratamiento de enfermedadades autoinmunes. Por ejemplo, para el tratamiento de artritis reumatoidea, son eficientes
anticuerpos monoclonales que neutralizan al TNF-a, mediador de muchas acciones involucradas en la migración de
leucocitos e inflamación. En casos de esclerosis múltiple, el uso de anticuerpos monoclonales que bloquean la
adhesión leucocitaria dependientes de integrina, tal como anti–a4 b1 , reduce la inflamación en estos pacientes.
De la misma manera, hay un creciente interés en inhibir la interacción ante las quimiocinas y sus receptores como un
nuevo método para tratar la inflamación. En la práctica, los receptores de quimiocinas son realmente difíciles de ser
antagonizados probablemente debido a su gran superficie de interacción con el ligando. Uno de los primeros
receptores de quimiocina como blanco han sido los correceptores para el ingreso de VIH, CCR5, CXCR4. Por ello se
están desarrollando fármacos que inhiban la entrada del VIH a las células bloqueando la actividad de estos
correceptores, especialmente a CCR5.
Antagonistas de otros receptores de quimiocinas
están en su fase 2 ó 3, para el tratamiento de artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, asma y rinitis alérgica. De la
misma manera existe bastante interés en el uso de antagonistas de CCR2 para el tratamiento de ateroesclerosis,
pero la carencia de objetivos claros, o biomarcadores bien definidos dificultan la síntesis de fármacos anti
inflamatorias para dolencias vasculares.
GRACIAS