FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS

RAFAEL POSTIGO SALAZAR

DPTO. CIENCIAS FISIOLÓGICAS
FACULTAD DE MEDICINA UNSA
 Agenda
• Introducción: El proceso neoplásico
• Manejo del paciente con cáncer
• Principios del tratamiento antineoplásico
• Resistencia
• Efectos indeseables y complicaciones de la quimioterapia
• Clasificación
• Citotóxicos
• Terapia dirigida
• Terapia hormonal
 •  Proliferación celular
• Apoptosis ↓
Transformación • Diferenciación celular
alterada
• Metabolismo alterado
• Inestabilidad genómica
Proliferación • Inmortalización
• Invasión
• Metástasis
Invasión • Evasión del sistema
inmune

Metástasis

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 Anormalidades en el huso mitótico

Detección de Detección de daños

DNA dañado en el DNA

Replicación inapropiada del DNA

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• Introducción: El proceso neoplásico
• Manejo del paciente con cáncer: Principios del tratamiento
antineoplásico
• Resistencia
• Efectos indeseables y complicaciones de la quimioterapia
• Clasificación
• Citotóxicos
• Terapia dirigida
• Terapia hormonal
 MANEJO DEL PACIENTE CON CÁNCER

ESTUDIO DEL PACIENTE :

Diagnóstico : histopatológico.
Estadiaje : clínico y anatomopatológico, (pronóstico).
Reserva fisiológica.
PLAN DE TRATAMIENTO :
Modalidad de tratamiento
Tratamiento :
Cirugía
Radiación
Quimioterapia
Terapia biológica

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 AGENTES ANTINEOPLÁSICOS CITOTÓXICOS

PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO:

• Los agentes antineoplásicos no son tóxicos selectivos.
• La citotoxicidad es proporcional a la exposición al fármaco.
• Existe destrucción de una fracción constante y no de un
número constante de células malignas.
• Existen períodos definidos de vulnerabilidad.
• Los citotóxicos disminuyen el progreso de las células en el
ciclo celular.

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Principios del Tratamiento Antineoplásico

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Principios del Tratamiento Antineoplásico
 TERAPIA COMBINADA

•  Muerte celular al máximo y ↓ toxicidad.

• Mata células tumorales de población heterogénea.
• ↓ Posibilidad de clones resistentes.
Principios de la Terapia Combinada
• La toxicidad no debe ser sobreagregada.
• Diferentes mecanismos de acción.
• Actuar en diferentes fases del ciclo celular.
• Dosis óptimas y según protocolo.
• Mecanismos de resistencia diferentes.
• Usar intervalos más cortos posibles entre las dosis.

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• Introducción: El proceso neoplásico
• Manejo del paciente con cáncer
• Principios del tratamiento antineoplásico
• Resistencia
• Efectos indeseables y complicaciones de la quimioterapia
• Clasificación
• Citotóxicos
• Terapia dirigida
• Terapia hormonal
 RESISTENCIA A LA QUIMIOTERAPIA

Si un cáncer es incurable existe fracción resistente.

Resistencia de Novo : existe desde el primer tratamiento:
Genética
Difícil accesibilidad (“Santuarios farmacológicos”)
Resistencia Adquirida :
Nunca desarrolla en células normales
Índice terapéutico no es constante

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 MECANISMOS DE RESISTENCIA FARMACOLÓGICA

1 2 1. Disminución de captación

2. Salida rápida por

transportadores de membrana
3

3. Unión a GSH intracelular

4
4. Alteración de la proteína blanco
5
5. Inactivación enzimática
S P
6. Alteración topoisomerasa
6
7. Aumento de reparación del DNA
7

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• Manejo del paciente con cáncer
• Principios del tratamiento antineoplásico
• Resistencia
• Efectos indeseables y complicaciones de la quimioterapia
• Clasificación
• Citotóxicos
• Terapia dirigida
• Terapia hormonal
 COMPLICACIONES DE LA QUIMIOTERAPIA

Inducción de Leucemia o mielodisplasias

Falla testicular u ovárica

Carcinogénesis secundaria

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SITIOS DE AFECCIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA
• Introducción: El proceso neoplásico
• Manejo del paciente con cáncer
• Principios del tratamiento antineoplásico
• Resistencia
• Efectos indeseables y complicaciones de la quimioterapia
• Clasificación
• Citotóxicos
• Terapia dirigida
• Terapia hormonal
 AGENTES ANTINEOPLÁSICOS

CITOTÓXICOS
• Alquilantes y complejos de coordinación de platino
• Antimetabolitos
• Productos Naturales
Antimitóticos
Antibióticos
• Otros

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 AGENTES ALQUILANTES

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Agentes Alquilantes: Mecanismo de Acción

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 MESNA
(Mercaptoetanosulfonato)

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 AGENTES ALQUILANTES

Indicaciones Resistencia Toxicidad

Busulfán LMC Frecuente. N-V. D.m.

Policitemia pigm. piel
No siempre resistencia
cruzada
Ciclofosfamida Mieloma N-V. D.m.
LLA Menor penetración. cistitis.
Linfoma NH alopecia
Aumento nucleófilos
Clorambucil LLC Mayor actividad de D.m.
enzimas reparadoras.
Mecloretamina LH Mayor metabolismo de N-V. D.m.
formas activas
Ifosfamida Sarcomas (ciclofosfamida) N-V. D.m.
LNH

Melfalán Mieloma D.m.

Tiroides

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 Indicaciones Resistencia Toxicidad

Carmustina Linfomas, LLA, N-V. Leucopenia,

mieloma, colon, trombocitopenia
estómago, cérvix
Lomustina Igual que
todos los
alquilantes
Procarbazina Linfoma de Hodgkin N-V. D.m. y SNC

Dacarbazina Gliomas, melanomas N-V. D.m.

Cisplatino Testicular, ovario, N-V. D. Renal y

Enzimas VIII par
cérvix, coriocarcinoma reparadoras
Carboplatino NER y MMR N-V

Oxaliplatino N-V

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 ANTIMETABOLITOS

Análogos Ac. Fólico :

• Metotrexato : inhibición DHFR altera síntesis de
purinas y timidina.
Antagonistas Pirimidina :
• 5-fluoruracilo : requiere conversión en nucleótido e inhibe a
la sintetasa de timidilato, depleción de TTP e impide la
síntesis de DNA.
• Citarabina : debe ser activada a nucleótido, y así inactiva a
la DNA polimerasa.
• Gemcitabina : transformado en desoxinucleótido inhibe a
la reductasa de ribonucleótido. Se incorpora al DNA. Existe
resistencia a los mecanismos de reparación del DNA.

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 ANTIMETABOLITOS

• Análogos Purina : Mercaptopurina , Azatioprina y

Tioguanina : sustratos de la HGPRT y luego interfieren con
la síntesis de bases purínicas. Hay incorporación al DNA.

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 Indicaciones Resistencia Toxicidad

LLA, < Transporte N-V. D.m. nefritis,

Metotrexato coriocarinoma DHFR alterada ↑ neumonitis
Osteosarcoma < poliglutamatos dermatitis

5-Fluoruracilo Ca mama y < actividad de enzimas Mucositis, diarrea,

gástrico, ovario, involucradas disf cerebelosa
cérvix.

Citarabina Leucemias, LNH > Actividad enzimas N-V. D.m. Diarrea,

metabolizantes mucositis
Disf. cerebelosa

Gemcitabina Páncreas, pulmón. D.m. edema

otros periférico

Análogos Purina Leucemias, Toxicidad

linfomas hepática, renal

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 Mucositis

Más común dosis altas.

Menos frecuente con
ciclofosfamida, melfalán,

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 PRODUCTOS NATURALES: ANTIMITÓTICOS

• Alcaloides de la Vinca : Despolimerización

vimblastina, vincristina, microtúbulos
vinorelbina.
• Taxanos : paclitaxel y Polimerización
docetaxel microtúbulos
• Podofilotoxinas : etopósido Inhibición
y tenipósido Topoisomerasa II
• Camptotecinas : topotecán, Inhibición
irinotecán Topoisomerasa I

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 ALCALOIDES VEGETALES

• Alcaloides de la Vinca : vinblastina, vincristina, vinorelbina.

Se indican en combinación : tumores testiculares, leucemias,
linfomas, mieloma, coriocarcinoma, Ca de mama. No siempre
hay resistencia cruzada. Resistencia debida a mecanismos
multidrogorresistentes. Efectos indeseables: vesicantes,
neuropáticos, hepatotóxicos
• Taxanos : paclitaxel y docetaxel : resistencia : igual que los
anteriores. Utilidad : Ca ovario y mama. Pulmón, vejiga, etc.
Ef. Indeseables : reacciones anafilactoides, neuropatía, daño
hepático.

 Page 33
 ALCALOIDES VEGETALES

• Podofilotoxinas : etopósido y tenipósido : Ca testicular,

linfomas no Hodgkin. Leucemias. Ef. Indeseables:
mielosupresión, vesicante, neuropático
• Camptotecinas : topotecán, irinotecán: Ca de ovario,
pulmonar, LMC. Ef. Indeseables : N-V, mucositis diarrea,
depresión medular. Astenia, cuidar función renal.

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 ANTIBIÓTICOS

• Antraciclinas : Unión DNA, bloqueo

doxorrubicina, replicación y transcripción
daunorrubicina

• Dactinomicina Unión DNA, inhibe

• Plicamicina (mitramicina) transcripción

• Mitomicina : Alquilante

• Bleomicina Fragmentación DNA

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 ANTIBIÓTICOS

• Dactinomicina : rabdomiosarcoma, tumor de Wilms. : N-V.

Mucositis, DM, erupción.
• Daunarrobicina, doxorrubicina : leucemias linfocítica y
granulocítica. Sarcoma de Kaposi. Resistencia debido a
mecanismos de multiresistencia por glucoproteína P y
MRP. Ef. Indeseables : N-V, Mucositis, DM, vesicante,
cardiotóxico. Cuidar función hepática y renal.
• Bleomicina : Ca testículo, ovario, cérvix, linfomas. Ef.
Indeseables : eritrodermia, neumonitis intersticial

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• Introducción: El proceso neoplásico
• Manejo del paciente con cáncer
• Principios del tratamiento antineoplásico
• Resistencia
• Efectos indeseables y complicaciones de la quimioterapia
• Clasificación
• Citotóxicos
• Terapia dirigida
• Terapia hormonal
 AGENTES ANTINEOPLÁSICOS

TERAPIA DIRIGIDA
• Factores de crecimiento y sus receptores
• Kinasas intracelulares
• Angiogénesis
• Restauración del reconocimiento inmune
• Otros
HORMONAS

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 INHIBIDORES DE LA TIROSINA PROTEINQUINASA

• Imatinib: actividad inhibidora

contra ABL y derivados.
• Indicaciones: leucemia
mielógena crónica
• Se absorbe bien por vía oral.
Biodisponibilidad ± 98 %
• Metabolismo por CYP3A4
• Eliminación preferentemente
heces

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 BORTEZOMIB
• Inhibidor del
proteosoma
• Disminución del NF-κB
viable (factor de
transcripción que
favorece la
supervivencia celular)
• Indicaciones: mieloma
múltiple
• Toxicidad
hematopoyética,
gastrointestinal,
linfática y renal.
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 TALIDOMIDA

• Inhibidor angiogénesis
• Inducción apoptosis
• Efectos inmunomoduladores
• Indicaciones:
• Mieloma múltiple y
mielodisplasias

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 AGENTES HORMONALES

• Existe relación entre varios tipos de cáncer y

hormonas (en el caso de cáncer de mama,
próstata, leucemias, linfomas, mieloma)
• Se utilizan esteroides y antiesteroides

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 AGENTES HORMONALES

Mecanismo de acción :

Hormona + Receptor DNA Síntesis

Proteica
Estrógenos
Progestágenos
Andrógenos
Corticoides

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 AGENTES HORMONALES

• Inhibidores de Estrógenos - SERMs

• Tamoxifeno, Raloxifeno, Toremifeno
• Afinidad por receptor estrogénico 1/10 del
estradiol.
Indicaciones :
• Ca de mama avanzado. RE o RP +. Mejor
respuesta en postmenopausia y mujeres
ooforectomizadas.

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 AGENTES HORMONALES : ANTIANDRÓGENOS

• Agonistas GnRH : Leuprolide - Goserelina

• En administración continua inhiben en forma reversible la

esteroidogenésis ovario-testicular a nivel de LH y FSH

Indicaciones :

• Ca próstata metastásico.

• Otros : miomas uterinos, endometriosis. Pubertad precoz

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 AGENTES HORMONALES : ANTIANDRÓGENOS

Ciproterona
• Disminuye efecto andrógenos adrenocorticales luego
orquiectomía
• Excluye efecto de andrógenos suprarrenocorticales.
• Disminuye efecto inicial estimulador del leuprolide
Indicaciones : Ca próstata metastásico.

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 AGENTES HORMONALES : INHIBIDORES AROMATASA

• Aminoglutetimida : inhibe transformación

colesterol-pregnenolona e inhibe la síntesis
esteroides suparrenales. Además, formación de
estrógenos por acción sobre la aromatasa

• Anastrozol: inhibidor de la aromatasa

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