ANTIMICOTICOS

Carlos Alberto Calderón Ospina MD, MSc, PhD (c)

Luis Carlos Rojas MD, MSc

Unidad de Farmacología
Departamento de Ciencias Biomédicas
Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud
 ANTIMICOTICOS

Clasificacion
• POLIENOS
Anfotericina B,
Nistatina
• AZOLES • EQUINOCANDINAS
Imidazoles: Ketoconazol Caspofungina , anidulafungina,
Triazoles: Fluconazol micafungina
itraconazol, voriconazol,
posaconazol, ravuconazol • OTROS
•• ALILAMINAS Griseofulvina
Terbinafina, butenafina
•• MORFOLINAS
Amorolfina
• PIRIMIDINAS
FLUORINADAS
FlucItosinA
MECANISMOS
DE ACCION
 MECANISMOS DE ACCION

Amphotericin B

Mayo Clin Proc.August 2011;86(8):805-

817
 Ergosterol synthesis

TERB
 FLUCITOSINA

(5-fluorocitosina)
 Griseofulvina
• Derivada de una especie de Penicillium
• Activa contra dermatofitos, no contra levaduras
• Administración:
– Uso tópico: escasa acción (NO)
– Vía oral: buena concentración en uñas y pelo

• Indicación: tiñas
 GRISEOFULVINA
MA: Inhibidor de Microtubulos
Farmacocinética
A: Pobre VO; mejor con dietas grasas
D: Quratinocitos
M/E: Demetilacion, Glucuronizacion; Fecal
Vida media: 24-36 h
RAM: infrecuentes
cefalea, alergia, intolerancia GI, fotosensibilidad
 5-FLUOROCITOSINA
MA: Inhibe síntesis de DNA, RNA
Uso Clinico:
• Profilaxis en VIH
• Combinada con Anfotericina
Farmacocinetica:
A/D: Oral; LCR; baja unión a proteinas
M/E: No Metabolismo, Filtración Renal ~90%
T: Neutropenia
Resistencia: Alta
 5-FLUOROCITOSINA
Dosis •500 mg c/6horas

T½ • 4/100 horas

Unión a proteínas •40%

Vd •0.6 l/Kg

Penetración LCR •100%

Interacciones •citarabina (disminuye efecto de FC ) ; AZT (neutropenia);cidofovir ,

foscarnet , ganciclovir

Efectos adversos •leucopenia , anemia , trombocitopenia , nausea , vomito , dolor

abdominal , aumento de transaminasas , fiebre medicamentosa , rash
 ANFOTERICINA B
Mecanismo: Unión a Ergosterol; Poros
Farmacocinetica:
A/D: IV, topical, LCR
• Infusión lenta
• Disuelta en deoxycolato
• 90% unión a proteínas
M/E: No Metabolismo, Eliminación
renal
 ANFOTERICINA B
Espectro de acción:
Candida spp
Cryptococcus neoformans
Aspergillus spp
Mucorales
Otros: histoplasma, coccidioides, sporotrix, leishmania.

Usos clínicos:
Mucormicosis e infecciones del SNC
Candidiasis sistémicas
Infecc invasivas (criptococcus, aspergillus, fusarium, histoplasma)
Neutropenia febril (riego candidiasis sistémicas o aspergillosis)
 ANFOTERICINA B
Toxicidad:
• Renal: Reversible/Dosis Total -Irreversible
• hipocalemia, acidosis daño glomerular
• Degeneración tubular renal
• Fiebre, Cefalea, anemia reversible, Tromboflebitis,
Hipersensibilidad
 ANFOTERICINA B

Interacciones:
Sinergistica: Aumenta ingreso del 2º.
Agente
Ejemplo: Rifampicina, 5-FC, tetraciclinas
 INFECCION MICOTICA
Anfotericina B

Dosis •1-1.5 mg/Kg

Pico sérico •1-2 mcg/mL

T½ • 15 / 48 horas

Unión a proteinas •90%

Vd • 4 l/Kg

Penetración LCR •10%

Interacciones •corticoides (hipocalemia) ; ciclosporina , polimixina , aminoglucosidos

(nefrotoxicidad ) ; digoxina (hipocalemia )

Efectos adversos •fiebre , escalofrios , rash , tromboflebitis

•bradicardia , convulsiones , hipotensión , acidosis tubular renal distal , anemia
 Nistatina
Producida por Streptomyces noursei
Es de uso tópico
En piel:
Útil en infecciones por Candida
No en tiñas
En mucosas:
Candidiasis vulvovaginal
Candidiasis oral y esofágica
No se absorve en el tubo digestivo
RAM: sabor amargo.
 Nistatina
Presentaciones:
• Gotas: 100.000 UI / 1 ml (22 gotas)
• Ungüento: 100.000 UI / 1 gr
• Comprimidos: 500.000 UI
• Óvulos: 100.000 UI
 Azoles
Compuestos sintéticos
Dos clases: imidazoles y triazoles

La N-sustitución de los imidazoles

originó a los triazoles:

-Espectro similar o más amplio

-Menos efecto sobre la síntesis de
los esteroles humanos
Imidazoles
Clotrimazol
Miconazol
Ketoconazol
Econazol
Butoconazol
Oxiconazol
Sulconazol Voriconazole

Triazoles
Itraconazol
Fluconazol
Posaconazol
Voriconazol
 Azoles
Mecanismo de acción:
Inhiben la enzima lanosterol-α demetilasa en el CYP450 de los hongos,
que convierte el LANOSTEROL en ERGOSTEROL
Resultando en:
Depleción de ergosterol
Acumulación de esteroles tóxicos
Daño a la membrana citoplasmática
Aumento de la permeabilidad celular
Interacción con el CYP450 de los humanos
Disminución de la síntesis de testosterona y cortisol
Interacciones con fármacos metabolizados por este sistema.
 CLOTRIMAZOL
Uso Clinico: Infecciones mucosas , superficilaes
Topico: dermatofitos, Candidiasis,Cryptococcus

MICONAZOL
Uso Clinico: Topico; Vulvovaginitis (Candida)
Toxicidad: Prurito, quemadura, maceración,
cefalea
 KETOCONAZOL
Clinical Use: Topico, Oral; dermatofitos,
infecciones mucosas,
-Infecciones sistemicas
Farmacocinetica:
A/D: Oral; Absorción variable , pH dependiente
-Vida media 2 hr
Metabolismo hepatico, eliminación biliar
90% Union a proteinas
T: RAM: G.I., Nausea, vomito,
-Efectos Anti-androgenicos
 FLUCONAZOL
Uso Clinico: Oral:
• Candidiasis (orofaringea, vaginal),
dermatofitos, Cryptococcus
Farmacocinetica:
A/D: Oral; penetra LCR,
Baja union a proteinas
M/E: Orina , Heces, sin cambio
T: Elevación de enzimas hepaticas
Resistencia: demetilasa; Eflujo
 Fluconazol

Dosis •400 mg carga , luego 200 mg/día

T½ •27/100 horas

Unión a proteínas •12%

Vd • 0.7 l/Kg

Penetración LCR •10%

•Ciclosporina , hipoglicemiantes orales , tacrolimus , teofilina , AZT (aumenta niveles

Interacciones ) ; fenitoina , rifabutina , rifampicina (disminuye niveles de fluconazol ) ; warfarina
(aumenta INR)

Efectos adversos •aumento de transaminasas , hipocalemia

 Itraconazol
Dosis •200 mg / día

T½ • 35 horas

Unión a • 99%
proteínas

Vd •10 l/Kg

•Astemizol , terfenadina , cisaprida (aumento del QT) ; ciclosporina

Interacciones ; carbamazepina; cimetidina , omeprazol , hipoglicemiantes orales,
didanosina;; fenitoina , rifabutina , rifampicina(aumentan niveles
de estatinas) ; warfarina (aumenta INR)

Efectos •aumento de transaminasas , diarrea

adversos
 Voriconazol

Dosis •6 mg/Kg /12 horas , luego 4 mg/Kg/12 horas

T½ • 6 horas

Unión a proteinas •60%

Vd •4.6 l/Kg

• carbamazepina , alcaloides del ergot , rifampicina

Interacciones (contraindicados) ; ciclosporina , omeprazol (Aumentan niveles de
VCZ) ; fenitoina , rifabutina (disminuyen niveles de VCZ)

Efectosadversos •aumento de transaminasas , arritmias dosis-

dependiente ; aumento del QT
 TRIAZOLES
CARACTERISTICA FLUCONAZOL ITRACONAZOL VORICONAZOL POSACONAZOL

Espectro Estrecho . Mas amplio , Amplio , incluye Mas amplio ,

Limitado a C. similar en Candida Candida , potente actividad
albicans , C. a Fluconazol. Aspergillus , contra Candida y
tropicalis , C. Actividad contra Fusarium ; Aspergillus ,
parasilopsis +/- Aspergillus hialohifomicetos Hialohifomicetos ,
T. glabrata ( a Zigomicetos
altas dosis) No
actividad
sobre
filamentosos

Absorción oral Excelente Capsula irregulr Excelente Suspensión

, pH mejoro con
dependiente : multiples dosis dia
Solución de y comid arica en
ciclodextrina grasas
mejoro la
absorción

Formulación IV Disponible , no Disponible : Disponible : Pendiente

requiere hidroxi-propil-B- sulfobutil-eter-
diluyente ciclodextrina B- ciclodextrina

Kontoyiannis D.P., et al . J Hosp. Control , 2003 , 53(4) : 243-58

 TRIAZOLES

CARACTERISTICA FLUCONAZOL ITRACONAZOL VORICONAZOL POSACONAZOL

Depuración 80% renal Hepática CYP Hepática CYP Fecal (90%)

3A4 2C19
Vida media (h) 24 24-35 6-24 8-24

Penetració Excelente Pobre Excelente Pobre-

n LCR moderad
a
Vulnerabilida Moderada Significativa Significativa Moderada
d a inducción
de enzimas
hepáticas

Inhibición de Debil Fuerte Fuerte Fuerte

CYP 3A4

Kontoyiannis D.P., et al . J Hosp. Control , 2003 , 53(4) : 243-58

 TRIAZOLES
CARACTERISTICA FLUCONAZOL ITRACONAZOL VORICONAZOL POSACONAZOL

Rash + ++ ++ ++

Otros eventos Nausea y Nausea y Nausea y Nausea y

adversos vomito. vomito , vomito , vomito ,
Aumento de diarrea conla incremeto en fiebre
transaminasa solución, transaminasa
s incremetoen s
transaminasas ,alteracion
, falla es visuales
cardiaca con
congestiva con infusión IV
terapia oral
prolongada
Contraindicado No , dosis debe Oral No , IV si Oral no , IV si Oral no
con depuración ser ajustada
de < 30
mL/min

Kontoyiannis D.P., et al . J Hosp. Control , 2003 , 53(4) : 243-58

Equinocandina: Caspofungina
 Caspofungina
Derivan de la fermentación del hongo Glarea lozoyensis
Actúan el la pared del hongo inhibiendo la síntesis de GLUCANO por
inhibición de la β,(1,3) glucano- sintetasa, esencial para la integridad de la
pared del hongo
No existe β,(1,3) glucano- sintetasa en las células de los mamíferos
Caspofungina:
Aprobada para uso clínico en aspergilosis invasiva
También activa frente a: Candida sp, Aspergillus sp, P carinnii
Resistente in vitro frente a Criptococcus, Fusarium, Rhyzopus
Uso parenteral por baja BD
 Caspofungina

Dosis: 70 mg inicial , luego 50 mgs

T ½: 10 horas

Unión a proteinas : 97% Vd : 9.67 L

Penetración LCR : POBRE

Interacciones : Carbamazepina , rifampicina , dexametasona, efavirenz , nelfinavir ,

nevirapina , fenitoina (disminuyen niveles de CSP), ciclosporina (aumenta niveles de CSP)

Efectos adversos : rash , fiebre medicamentosa

 ALLYLAMINES

Naftifine Terbinafine (Lamisil)

Inhibitors of Squalene Epoxidase

 Terbinafine (Lamisil)

Biodisponibilidad 40% (Primer paso hepático)

Unión a proteínas >99%

Concentración en piel, uñas y tejido adiposo

T ½: 12 horas / EE: 200 – 400 Horas

No usan en ERC o Enfermedad hepática

RAM: Síntomas gastrointestinal, cefalea, Ras, STJ

Onicomicosis y tiña: 250 mg / dia

 INFECCION MICOTICA
Sensibilidad antimicótica
Droga

neoformans
C.
parasilopsis
C.

C. tropicalis
albicans
.

C. Glabrata
C.

C. krusei
Anfotericina 0.5 1 0.5 0.5 0.5 1

5 FC 4 0.5 16-32 1 4 16

Fluconazol 1 64 64 2 2 16

Itraconazol 0.25 4 2 0.5 0.5 1

Voriconazol 0.06 2 1 0.12 0.25 0.25

Posaconazol 0.06 4 0.5 0.12 0.25 <0.015

Ravuconazol 0.03 4 0.5 0.12 0.25 0.25

Caspofungina 0.5 0.5 1 0.5 1 32

Micafungina 0.015 0.15 0.125 1 0.03 >64

V-equinocandina 0.125 0.5 0.25 4 0.125 >16

GRACIAS