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FARMACOLOGIA

CARDIOVASCULAR

Bibliografia recomendada
1- Fármacos utilizados e leitura
na hipertensão suplementar
arterial (hipotensores)

2- Fármacos empregados no tratamento da angina e arritmias


- Farmacologia
3- Anticoagulantes, antiagregantes plaquetários e fibrinolíticos

Rang H P, utilizados
4- Fármacos Dale M na M,ICC
Ritter J M e Flower R
6ª Ediçao empregados no tratamento das dislipidemias
5- Fármacos
Capitulos: 18 ao 21

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Estudo dos Fármacos Utilizados na Hipertensão Arterial

Objetivo: Controlar a PA sistêmica quando a pressão sistólica


excede a 140 mmhg e a diastólica, 90 mmhg

Fármacos mais utilizados

1- Beta-bloqueadores e Agonistas alfa-2 de ação central (simpatolíticos)

2- Inibidores da E.C.A. (Enzima Conversora da Angio I em Angio II)

3- Antagonistas da Angio II nos receptores AT-1

4- Diuréticos (principalmente os tiazídicos e poupadores de potássio)

5- Antagonistas dos canais de cálcio

6- Hidralazina

Obs: Tais drogas não curam a hipertensão, apenas controlam seus efeitos
deletérios sobre o coração, rins e cérebro
Estudo dos Fármacos Utilizados na Hipertensão Arterial

1- Beta bloqueadores (simpatolíticos)

- Propranolol (droga não seletiva, agem em B1 e B2)


- Metoprolol
- Atenolol
- Bisoprolol

Veremos a seguir a farmacodinâmica e os efeitos farmacológicos


dos Beta bloqueadores sobre a PA

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Efeitos Hemodinâmicos dos Beta-Bloqueadores
e o controle da Hipertensão Arterial
Antagonismo b1

Frequência Considerando que:

DC PA = DC x RP

PA
Propranolol
Não Seletivo
Bloqueio
B1 e B2

Renina
RP PA
Justa Glomerular
Beta-bloqueadores
ou Antagonistas Beta – Adrenérgicos
Consequências do Bloqueio B2 das drogas não seletivas

Recept. b1
Coração

Propranolol
Não Seletivo

Recept. b2
Músculo liso
Metoprolol brônquios
Practolol
Atenolol
Seletivos
Beta-bloqueadores na hipertensão arterial
Exemplo de um Beta-Bloqueador
amplamente utilizado em cardiologia

ATENOLOL
Uso oral
Comprimidos de 50 mg
Inibidores Adrenérgicos de Ação Central
Atuam como Agonistas Adrenérgicos nos Receptores
a2 pré-sinápticos existentes no CVM

A eficácia dessas drogas em monoterapia da hipertensão


é discreta, mas pode ser útil em associação com outros
agentes anti-hipertensivos

Principais Drogas
Droga
Modelo Alfa-Metildopa
Clonidina
Monoxidina
Guanabenz

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Alfa – Metildopa - Mecanismo de Ação

Centro Vaso Motor

Obs: Droga muito utilizada na hipertensão


de gestantes por ser bem tolerada
durante a gravidez

NA Age como Agonista


a2 Adrenérgico a2
`pré-sinaptico,
reduzindo a liberação da
Noradrenalina ( NA )
Alfa - Metildopa
inibe a resposta
periférica
vasocinstritora
Resposta
Periférica
Vasoconstritora
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Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina 1 em Angiotensina 2
I.ECA

Principio ativo Nome comercial

Captopril COOC2H5 Capoten

Enalapril Renitec
CH2 – CH2 – C – N -

Ramipril H N
Triatec
O
CH2
Lisinopril Previnil
COOH
CAPTOPRIL
Fosinopril Monopril
Primeiro IECA desenvolvido para tratar a
Hipertensão Arterial e de grande utilidade
na Insuficiência Cardíaca

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Farmacodinâmica do Captropril
O sistema Renina / Angiotensina

Aparelho Antiotensinogênio
JG
Renina
(enzima proteolítica)
Angiotensina I

x
ECA
Angiotensina II

REDUZINDO A FORMAÇÃO
CAPTOPRIL DA ANGIO II
CAI A RESISTÊNCIA PERIFERICA E
Vasoconstrição Retenção
DIMINUI O TRABALHO CARDÍACO
Na/H2O
RPPODE-SE DIZER QUE
REDUZ A PÓS CARGA DO CORAÇÃO (VE)

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Efeitos Farmacológicos do Captopril na Hipertensão
e suas
ações benéficas na Insuficiência Cardíaca

O aumento da RP exige maior


trabalho ventricular (VE), que é
acompanhado de hipertrofia,
com redução do raio da cavidade
ventricular

A Angio II também tem papel direto


nessa hipertorfia ventricular

Angio II possui fatores de crescimento


O fenômeno hipertrófico
que provocam uma “remodelação” da
que se observa, hoje é musculatura cardíaca.
denominado de
REMODELAÇÃO DO
IMPORTANTE
MIOCÁRDIO
Todas essas propriedades farmacológicas
são mais evidentes no: Enalapril /Ramipril
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FARMACOCINÉTICA - I.ECA

Droga administração T½ Biotransformação


e excreção

Captopril VO 3h Fígado / Renal

Enalapril VO 11 h Fígado / Renal

Ramipril VO 18 h Fígado / Renal

Efeitos Colaterais Relevantes

Captopril Tosse / Cefaléia / Dor muscular


Enalapril Cefaléia / Dor muscular
Ramipril Idem Enalapril

Mais detalhes sobre os efeitos colaterais serão discutidos


na aula – Farmacologia da I.C.C.
Outro Inibidor a ECA de grande aplicação
clínica no controle da hipertensão arterial

Maleato de enalapril

Posologia
Comprimidos de 5, 10 e 20 mg

VO: 5 mg / dia para hipertensão moderada


Até 20 ou 40 mg na hipertensão mais severa

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ANTAGONISTAS DA ANGIO II NOS RECPETORES AT1
Losartano, Irbesartano, Valsartano, Olmesartano

Receptor acoplato
a G-Proteína e
localizado no múculo
liso vascular Ocorre
Aumento da RP
AT1
. (vasoconstrição)

sendo
Angio II
PA = DC x RP

PA

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ANTAGONISTAS DA ANGIO II NOS RECPETORES AT1
Losartano, Irbesartano, Valsartano, Olmesartano
Farmacodinâmica

Receptor acoplato
a G-Proteína e
localizado no múculo
liso vascular ocorre
Redução da RP
AT1
. sendo
Angio II
PA = DC x RP

PA
Losartano
Antagonista da Angio II

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Exemplo de um antagonista
da Angio II

Losartano
DIURÉTICOS
Conceito:

São fármacos que aumentam o volume urinário, estimulando


a excreção de íons (Na+, K+ Cl -, HCO3 ...) e água.

Classificação: (principais fármacos)

- Diuréticos Osmóticos
Manitol
Sorbitol
- Diuréticos de Alça
Bumetanida
Furosemida
- Diuréticos que agem no túbulo distal
Tiazídicos
- Diuréticos poupadores de potássio
Espironolactona
Amilorida
- Outras drogas
Indapamida
Formação da Urina - Resumo das Funções do Néfron
Locais de Ação dos Diuréticos
Adaptado de: Farmacologia - Rang, Dale, Ritter & Moore

Áreas de reabsorção de Sódio

Filtração
Glomerular

Reabsorção de
Sódio/Cloreto/H20

Paiva
Furosemida Principal
DIURÉTICOS DE ALÇA Bumetanida Fármaco
Torasemida

Local de ação – ramo ascendente da alça de Henle

Aspectos Farmacológicos Relevantes

- São diuréticos potentes – excretam até 25 % / dia ( NaCl + H20 )

- São diuréticos de “alto limiar” – elevado fluxo urinário / dia

- Atuam na alça ascendente de Henle, onde temos elevada reabsorção de


soluto e a concentração da urina.

- A ação diurética é baseada na inibição da reabsorção (transporte) de


(Na) + e (Cl) - Esse Mecanismo ocorre por bloqueio do sítio carreador
do Cloreto (Cl) -

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Mecanismo de Ação dos Diuréticos de Alça
FUROSEMIDA

Membrana
Basolateral

Corrente
Sanguínea

P Na +
Luz
FUROSEMIDA Tubular
H20 X Na +
H20
Na +
Xc1
Consequência da Cl -
inibição do c1
Cl - Cl -
NaCl fica na urina
H20 sofre um
“arrasto” osmótico

URINA

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Propriedades Farmacológicas da Furosemida

Produz intensa diurese

Tem ação salurética


Na / Cl / K / Ca / Mg
Elimina
H20

São considerados como diuréticos espoliadores de K

Podem produzir alcalose metabólica

Aspectos Farmacocinéticos Importantes

Administração: Oral / Injetável


Ligação protéica: Intensa
Metabolismo: Fígado
Meia Vida (T1/2): 90 a 180 minutos (depende da função renal)

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Diuréticos de Alça – Uso Clínico

- O uso requer cautela – Comumente em protocolos terapêuticos,


em combinações com outras drogas

- Principais usos:

Edema pulmonar agudo


Insuficiência cardíaca crônica (com edema)
Ascite (cirrose hepática)
Síndrome nefrótica
Insuficiência renal (?)

Obs: Na terapia da hipertensão, os diuréticos tiazídicos são preferidos


(veremos adiante)

Doses:
Adulto: 20 a 80 mg (ajuste de dosagens – 20 mg a cada seis ou oito horas)

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Diuréticos Tiazídicos Clortalidona
Diuréticos que agem no Túbulo Distal Hidroclortiazida
Indapamida

Mecanismo de ação: Reduzem (mas inibe totalmente) a reabsorção de


Na + e Cl - no sitio de co-transporte Na/Cl das regiões iniciais do túbulo
contornado distal

Essa ação resulta numa diurese menos intensa se comparada com aquela
obtida com o uso da Furosemida

Esse grupo de diuréticos ocupa lugar de destaque na terapia da hipertensão

A seguir, esquema do
mecanismo de ação dos Tiazídicos

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Mecanismo de Ação dos Tiazídicos

Túbulo distal

Na +
H2O
Na +
sangue
Na +

Tiazídico
Xc1
Cl - urina
K+ Cl -
+
Cl -
K
O bloqueio de c1
impede a reabsorção
de Na/Cl, aumentando
a osmolaridade da urina,
seguido de “arrasto” de H2O = diurese
Mais (Na) na urina = maior saída de (K)

Paiva / 2003
Tiazídicos (Hidroclortiázida) Uso Clínico

- Hipertensão Arterial
- Insuficiência Cardíaca Compensada
- Diabete insípido nefrogênica

Doses: VO - 25 a 200 mg / dia


Dose de manutenção: 25 a 100 mg / dia

Hidroclortiazida – Associações

Hidroclortiazida + Enalapril : Comprimidos 25 mg / 10 mg

Hidroclortiazida + Espirolactona: Comprimidos 50 mg / 50 mg

Hidroclortiazida + Captopril: Comprimidos 25 mg / 50 mg

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Diurético Tiazídico associado a um Beta-Bloquador
Uso: Hipertensão Arterial

Beta-Bloqueador (atenolol)
Tiazídico (clortalidona)
Espironolactona
DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO Amilorida
Triantereno

ADH
(estimula)

Aldosterona
(estimula)
Amilororida
(inibe) H2O p
X
Na+

Na+ x Na+
Aldosterona X
(estimula)

São diuréticos Espironolactona


de ação limitada (inibe)
Poupam a perda Túbulo Coletor
de potássio
RESUMO DA FARMACODINÂMICA DOS DIURÉTICOS
Mais utilizados na hipertensão arterial

Diuréticos Aldosterona

X
Túbulo Poupadores de K
Distal Espironolactona
+
Clorotiazida
K

X
Na Na

Na
X
Cl

Diuréticos
de alça
Furosemida
Farmacologia Clínica da Espironolactona
(diurético poupador de potássio)

Principais indicações clínicas são:

- Coadjuvante na remoção do edema na ICC


- Auxiliar no tratamento da hipertensão
- Nos estados de hipopotassemia
- Hirsutismo feminino

Doses: VO 50 a 100 mg / dia

Preparações farmacêuticas (associações)

Espironolactona + hidroclortiazida comprimidos 50 mg / 50 mg

Espironolactona + fursemida cápsulas 100 mg / 20 mg

Efeitos adversos: Hiperpotassemia e agranulositose


Deve-se ter cautela em pacientes com insuficiência hepática, anúria e
diabetes melito.
Antagonistas dos Canais de Cálcio
Propriedades Farmacológicas – Terapia da Hipertensão

A ação anti-hipertensiva decorre da diminuição da RP

São eficientes e úteis na redução da morbidade de hipertensos


idosos

Dá-se preferência a drogas de longa ação

Quadro comparativo das “meias vidas” (T1/2) dos principais


Antagonistas dos Canais de Cálcio

Fármaco T1/2

Nifedipino (normal) 8h
Nifedipino (LA) 24 h
Amlodipino 40 h
Isradipino (normal) 8h
Isradipino (LA) 24 h
Diltiazem 3.5 h
HIDRALAZINA
Fármaco Vasodilatar

N Farmacodinâmica

N Bloqueio a1 adrenérgico seletivo que age


nas arteríolas, mas não nas veias.
N - NH2

a1
Estímulo
Adrenérgico
Consequência:
Hidralazina
Vasodilatação
Antagonista alfa 1 Queda da RP
Queda da PA
Antagonistas dos Canais de Cálcio na Hipertensão
“Vasodilatadores Diretos”
São fármacos que bloqueiam a condutância do Ca ++ através
dos canais voltagem dependentes tipo L e T

Principais
Drogas

Nifedipino

Verapamil

Amlodipino

Diltiazem

Muitas dessas drogas são utilizadas nas arritmias e angina,


além da hipertensão arterial
Antagonistas dos Canais de Cálcio
Propriedades farmacológicas de interesse cardiovascular

Esse fármacos são divididos em:

- Drogas que afetam o músculo cardíaco


Verapamil (fenilalquilaminas)

- Drogas mais ativas sobre o músculo liso arterial


Nifedipino (diidropiridina)

- Drogas com posição intermediária (coração e vasos)


Diltiazem (benzodiazepina)

Droga mais eficaz na hipertensão


Antagonistas dos Canais de Cálcio
Propriedades Farmacológicas – Terapia da Hipertensão

A ação anti-hipertensiva decorre da diminuição da RP

São eficientes e úteis na redução da morbidade de hipertensos


idosos

Dá-se preferência a drogas de longa ação

Quadro comparativo das “meias vidas” (T1/2) dos principais


Antagonistas dos Canais de Cálcio

Fármaco T1/2

Nifedipino (normal) 8h
Nifedipino (LA) 24 h
Amlodipino 40 h
Isradipino (normal) 8h
Isradipino (LA) 24 h
Diltiazem 3.5 h
jv_paiva@yahoo.com.br
TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO ARTERIAL
DIRETRIZES BRASILEIRAS 2002 / 2003
Sociedade Brasileira de Hipertensão (SBH)
Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC)
Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN)

O medicamento anti-hipertensivo deve:

Ser eficaz por VO


Permitir a administração em menor número possível de tomadas
diárias, com preferência a dose única
Permitir doses menores no inicio do tratamento e ser facilmente
ajustável (doses maiores) ao longo da terapêutica
Sem bem tolerado quando as doses aumentam
O aumento da dosagem deve acontecer somente após um mês de
tratamento
Devemos evitar (por enquanto) o uso de medicamentos manipulados
Faltam dados (pesquisas) com esse tipo de preparação

Instruir o paciente sobre a doença. Alertar sobre o tratamento longo


Fazer o paciente compreender o planejamento terapêutico
Condições sócio-econômicas deverão ser consideradas
FARMACOLOGIA
CARDIOVASCULAR

1- Fármacos utilizados na hipertensão arterial (hipotensores)

2- Fármacos empregados no tratamento da angina e arritmias

3- Anticoagulantes, antiagregantes plaquetários e fibrinolíticos

4- Fármacos utilizados na ICC

5- Fármacos empregados np tratamento das sislipidemias

jv_paiva@yahoo.com.br J V Paiva
Angina e Drogas Antianginosas

Angina: Manifestação dolorosa na região retroesternal

Causas: Isquemia do miocárdio.


Doença coronariana (ateroscleroses)

Fisiopatologia: Fluxo coronariano deficiente para atender


o trabalho cardíaco
Quase sempre ocorre isquemia localizada

jv_paiva@yahoo.com.br J V Paiva
Fluxo Coronariano – Aspectos Importantes

Ramo direito coronariano – maior fluxo sanguíneo

Fluxo sanguíneo em repouso corresponde a aproximadamente


225 ml de sangue / minuto (adulto saudável)
Esse fluxo corresponde a 0.8 ml para cada grama de miocárdio

O volume da sangue total coronariano corresponde a 5% do


débito cardíaco total
Durante o exercício físico esse valor aumenta em até 5 vezes

J V Paiva
PRINCIPAIS RAMIFICAÇÕES CORONARIANAS

Cornária
ramo esquerdo
aorta

Cornária
ramo direito

Paiva
Causa mais frequente da Angina

Placa de ateroma e trombo

Obstrução da coronária provocada por


trombo eplaca de ateroesclose

Paiva
Fisiopatologia da Cardiopatia Isquêmica

ISQUEMIA Fluxo
Contração Coronariano

x
Trabalho Cardíaco

Frequência Consumo Oferta


Cardíaca de O2 OO22

Tensão Ventricular

ANGINA
OS FÁRMACOS ANTIANGINOSOS
REDUZEM O TRABALHO CARDÍACO
INFARTO EM CONDIÇÕES DE BAIXA OFERTA
DE O2 PARA O MIOCARDIO

jv_paiva@yahoo.com.br
Angina Pectoris

Sintoma mais comum

Dor pré-cordial intensa


Deficiência do fluxo sanguíneo coronariano projetada na região
e esquerda do peito
Isquemia do miocárdio
Paiva
Drogas Antianginosas

D-Nitrato de Isossorbida
- Nitratos Orgânicos Propatilnitrato

Atenolol
- Beta-bloqueadores Metoprolol
Propranolol

- Antagonistas dos Diltiazem


canais de cálcio Amiodarona

Paiva
Nitratos Orgânicos

CH2 – O – NO2

CH2 – O – NO2 Trinitrato de Glicerila

CH2 – O – NO2

NO2 – O – O
Dinitrato de Isossorbida

O - O – NO2

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Ação dos Nitratos Orgânicos – Sistema Venoso
Características Farmacológicas
Mecanismo de Ação
Veia
Cel. endotelial Fibra muscular lisa

Edotélio

NO NO Nitrosotióis

ATIVA
L- Arg Guanilato
Fibras musculares lisas Ciclase

-
Ach NO NO2
estimula sintase GTP GMPc
enzima
PKG
X
Nitrato RELAXAMENTO Ca++
Orgânico
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Relaxamento Venoso – Ação dos Nitratos
Efeitos sobre a Angina

Circ. Pulmonar

Tensão de enchimento
Átrio Direito
Queda Queda
da Pré-Carga da Pós-Carga

Menor
Tensão
do retorno
venoso
Relaxamento
venoso

Pré-Carga + Pós- Carga = Trabalho Cardíaco


Trabalho Cardíaco = Consumo de O2
Paiva
Os Nitratos e as Coronárias

Os nitratos não possuem uma ação


vasodilatadora coronariana consistente.
Existe uma pequena atividade sobre as
coronárias que poderá contribuir para o
alívio dos sintomas da angina, mas essa
não é sua principal ação na cardiomiopatia
isquêmica

O principal efeito terapêuticos esta centrado na redução


significativa da Pré-Carga e Pós-Carga.

Com o alívio do trabalho cardíaco, o paciente terá tempo


para ser atendido em um serviço especializado em doenças
cardiovasculares

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Isordil comprimido
sublingual

Monocordil

Paiva
A angina tipo “Variante de Prinzmetal”

espasmo

coronária ISQUEMIA

Fluxo Fluxo
normal reduzido

Na angina “variante” o paciente pode sentir dor no peito


em repouso. Não existe uma obstrução coronariana detectável
pelos exames de angiografia.
Uma modulação neurogênica poderia ser a causa do espasmo

As drogas mais indicadas são os Antagonistas dos Canais de Cálcio

jv_paiva@yahoo.com.br
Os antagonistas dos Canais de Cálcio na Angina
Tipo não variante
O Diltiazem pode ser utilizado como profilático, mas a Nifedipina,
poderá causar uma piora no quadro clínico

Circ. Pulmonar

Trabalho
do
miocárdio
Resposta
Isquêmico Simpática
b1
aumenta
Taquicardia
reflexa

Oferta de O2
continua baixa Cir. Sistêmica
Nifedipina
RP
Mecanismo de Ação dos Antagonistas dos Canais de Cálcio

Ca++ Noradrenalina
Ca++
Canal
Voltagem
Dependente

a1
membrana
X
Na+
NIFEDIPINO Ca++ Ca++

Troponina C Ca++
actina

miosinaRELAXAMENTO

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Drogas Antiarrítmicas

Noções gerais sobre arritmias cardíacas

Drogas Antiarrítmicas mais utilizadas

Mecanismo de ação

Efeitos colaterais relevantes

J V Paiva

jv_paiva@yahoo.com.br
Arritmias Cardíacas

Temos inicialmente dois tipos gerais de arritmias cardíacas

As arritmias que podem ser geradas nos:

- Átrios ou Nódulo SA - Arritmias Supraventriculares

- Ventrículos ou Nódulo AV - Arritmias Ventriculares


Arritmias Cardíacas – Causas prováveis
(continuação)
Condução anormal (excitação por reentrada)

Fibra de Purkinge

Reentrada Bloqueio

Foco ectópico “marca passo ectópico”

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Drogas Antiarrítmicas Principais
Classificação Internacional de Vaughan / Willians

Classes ações drogas

Ia velocidade de condução Quinidina


Procainamida
Diisopiramida

Ib deprime a fase 0 da despolarização Lidocaína

Ic velocidade de condução Propafenona

II bloqueio beta-adrenérgico Propranolol


Atenolol

III prolonga o tempo de repolarização Amiodarona

IV bloqueio dos canais de cálcio Verapamil


reduz a excitação sinusal Diltiazem
Nicardipino
Antiarrítmicos – Classe Ia
Quinidina
Droga derivada da Quinina que é um antimalárico

Mec. ação: Bloqueia os canais de sódio do tecido de condução

Possui efeitos sobre:

Nódulo SA: Deprime a excitabilidade das membranas das


fibras cardíacas atriais

Fibras de Purkinge: Deprime a automaticidade evitando marca passos


ventriculares ectópicos

Hemodinâmica: Pouco efeito sobre o DC

Principal uso: Arritmias supra-ventriculares (atriais)

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Antiarrítmicos - Classe Ib

Lidocaína – (Também é um anestésico local)


Mec. ação: Semelhante a Quinidina / Bloqueia canais de Na+
Possui efeitos sobre:

Nódulo AS: Embora o mecanismo de ação seja igual ao da


Quinidina, essa droga não tem efeito sobre o AS

Nódulo AV: Pouco influi na condução Átrio/Ventricular

Fibras de Purkinge: Reduz a amplitude do potencial de ação


e reduz a excitabilidade das fibras

Hemodinâmica: Pouco efeito sobre o DC

Principal uso: Arritmias ventriculares (inclusive aquelas que


ocorrem pós infarto)
Antiarrítmicos - Classe II
Beta-bloqueadores (Propranolol, Atenolol ...)
Mec. ação: Antagonismo Beta1 Adrenégico

Possui efeitos sobre:

Nódulo AS: Inibe a excitação adrenérgica

Nódulo AV: Deprime a condução AV com eficiência

Fibras de Purkinge: Reduz a amplitude dos PA e a excitação


das fibras.
Bloqueia a excitação adrenérgica sobre os
ventriculos

Hemodinâmica: Diminui o DC ( reduz a frequência )

Principais usos: Arritmias Atriais / Ventriculares e extra-sístoles


Antiarrítmicos - Classe III
Amiodarona

Mec. ação: indefinido

Possui efeitos sobre:

Nódulo AS: Reduz a amplitude do PA sinusal

Nódulo AV: Aumenta o tempo de condução AV e o período refratario

Fibras de Purkinge: Prolonga a duração do PA, retardando a


excitação das fibras

Hemodinâmica: Reduz o DC

Principais usos: Arritmias ventriculares


Alguns Antiarrítmicos disponíveis no Brasil

Quinidina Quinicardine
Compr. 200 mg

Disopiramida
Fármacos Dicorantil
mais recentes para o tratamento da Angina
Cáps. 100 mg
1- Moduladores metabólicos: Ranolazina
Inibe Nadolol Corgard dos ácidos graxos
os processos oxidativos
no miocardio. Reduz Compr. 80 mg
os radicais livres.
Amiodarona
2- Fármacos Ancoron
denomidados de “bradicardicos”: Ivabradina
Compr. da
Reduzem a FC por bloqueio 100condutância
e 200 mg do Na na
Amp. 3 ml de 150 mg
hiperpolarização sino-atrial.
Tem efeito semelhante aos beta-bloqueadores
Verapamil Dilacoron retard
Cáps. 240 mg
Dilacoron
Compr. 80 mg
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FARMACOLOGIA CARDIOVASCULAR
Fármacos Utilizados na Insuficiência Cardíaca

1- Noções gerais sobre a Insuficiência Cardíaca ( IC )

2- Drogas utilizadas no tratamento da IC

- Cardiotônicos (Glicosídeos Cardíacos)

- Drogas Vasodilatadoras Inibidores da ECA


Antag. Canais de Cálcio
Hidralazina
Nitroprussiato

- Diuréticos – Furosemida

- Betabloqueadores – Carvedilol

J V Paiva
Esquema da Fisiopatologia da IC

CARDIOTÔNICOS

Perfusão BETA-BLOQUEADORES
DC Tecidual

Resposta
Compensatória
Adrenérgica
Função Renal
Filtração Glomerular

Aldosterona
VASODILATADORES
Reabsorção de
Na / H20 RP Trabalho
Vasoconstrição Cardíaco
Resposta a estimulação
EDEMA Adrenérgica nos receptores a1
DIURÉTICOS

J V Paiva
CARDIOTÔNICOS OU DROGAS QUE AUMENTAM O INOTROPISMO CARDÍACO

Histórico:

Em 1775 Willian Withering descobriu que o alcalóide presente na planta


Digitallis sp (Dedaleira), tratava a “hidropsia” – Na época não se conhecia
a insuficiência cardíaca, apenas a sua principal manifestação clínica que
é o edema ...

100 anos depois, a Digitallis sp passou por intensa pesquisa e seus alcalóides
foram identificados, mas sem uma caracterização química detalhada

Passado mais 50 anos, pesquisas químicas revelaram que eram moléculas


Glicosídicas, com ações inotrópicas positivas sobre o miocárdio:

Digoxina
Digitoxina Todas com ações
Estrofantina
Inotrópicas positivas
Ouabaina

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Digiitallis spp (Dedaleira)
Flores da dedaleira de onde se
extraiu o princípio ativo das frogas
denominadas de
Glicosídeos Cardíacos

Digoxina (principal fármaco)


Atualmente é sintética
Glicosídeos (glicosídios) Cardíacos – Mecanismo de Ação
( Farmacodinâmica )

Ações Cardíacas:

Diminuição da frequência (efeito sobre nódulo AV)


Aumento da força de contração ( inotropismo + )
Aumento da atividade vagal

Distúrbios no ritmo (efeitos colaterais)


*
- Bloqueio AV
- Aumento da atividade de
“marca passo” ectópico (arritmias)

Outros efeitos colaterais serão discutidos adiante


Glicosídios Cardíacos – Ação Inotrópica

Ca Na Na K Ca Na
Canais VD Troca Na/Ca
Membrana da
fibra cardíaca X
Acumula
Sódio Na K

[ Ca ] [ Ca ]

Acumulo
de Cálcio
Glicosídio na fibra
DIGOXINA
Bloqueia a Bomba Efeito Inotrópico
Na/K ATPase dependente

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Resumo das Principais Propriedades Farmacológicas
Glicosídios (Digoxina)

Inotropismo
Velocidade de condução
ÁTRIOS
Resultado: Pressão de enchimento
menor, permitindo “tempo” para o
trabalho ventricular

DIGOXINA

VENTRÍCULOS Inotropismo

Somando os efeitos sobre os átrios e ventrículos, o rendimento


cardíaco aumentará
Farmacocinética dos Principais Glicosídios Cardíacos

Droga Biodisponibilidade T1/2 %/albumina excreção

Digoxina 75 % 40 h 25 renal

Digitoxina variável/boa 07 dias 90 hepática

Faixa terapêutica ou Índice Terapêutico (IT)


Importante por causa de toxidade dos Glicosídios

Droga Dose terap. Dose tóxica

Digoxina 1.0 a 2.5 ug/ml 3.5 ug/ml

Digitoxina 15 a 30 ug/ml 35 ug/ml

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Glicosídios Cardíacos – Efeitos Colaterais

1- Com já vimos, essas drogas possuem baixo IT

2- Sinais como náuseas e vômitos indicam super dosagens,


exigindo ajustes para evitar outros problemas.

3- Visão turva

4- Arritmias
Extra-sístoles
Bloqueio AV parcial ou completo com parada cardíaca

Obs: O paciente deve ser orientado para procurar o médico,


quando sentir náuseas ou vômitos ...

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Digoxina

Comprimidos de 0,25 mg
Vasodilatadores na Insuficiência Cardíaca
Porque são indicados ?

Trabalho VE Considerando que há


Consumo de O2 resposta simpática
“compensadora”, um
aumento da RP se
instala

Coração com insuficiência


tem menor força de ejeção
de sangue pelo VE Aumento do Trabalho
Cardíaco ( VE )

Diminuindo a RP
o Trabalho do VE

Vasoconstrição (NA Recep. a1 )


Carvedilol na Insuficiência Cardíaca

É um simpatolítico
Um Beta Bloqueador
com propriedade de antagonista
adrenérgico nos receptores:

b1 (Beta 1 Cardíaco)
a1 (alfa 1 – parede arterial)

Ações:

1- Bloqueio alfa 1 arterial reduz a RP, diminuindo o trabalho cardíaco (VE)


2- Bloqueio Beta 1 (Coração) reduz a frequência e o trabalho cardíaco
Redução do % da mortalidade em pacientes com ICC
utilizando Carvedilol X Placebo
% mortalidade

Tempo (meses)
Principais Drogas utilizadas nas Dislipidemias

1- Fibratos
Etofibrato (Tricerol)
Bezafibrato (Cedur)
Fenofibrato (Lipidil)

2- Inibidores da HGHG – CoA Redutase


Também denominados de “Vastatinas” *

Atorvastatina (Citalor, Lipitor ...)


Fluvastatina (Lescol)
Sinvastatina (Zocor)
Pravastatina (Pravacol)

3- Outras drogas

Probucol, Colestiramina ...

* Rang & Dale - “Estatinas”


Fibratos - Drogas derivadas do Ácido Fíbrico

Características Farmacológicas dos Fibratos

São drogas que aumentam a atividade da Lipase Lipoprotéica,


enzima que promove o catabolismo das lipoproteínas ricas em
Triglicerídios ( principalmente a fração VLDL- Trig )

Estudos recentes revelaram que os Fibratos também reduzem a


biossíntesse do VLDL pelo fígado

Bezafibrato estimula Proteína Ativadora


do Rec. Peroxissomo Alfa
PARPa

CATABOLISMO Síntese da
do VLDL – Triglicerídios Lipase Lipoproteíca
AUMENTA AUMENTA
Bezafibrato (Cedur)
Aspectos Farmacocinéticos Importantes

Administração: Oral (drágeas)

*Biodisponibilidade: 90 %

*Ligação proteíca: cerca de 95 % (albumina)

*T 1/ 2 – Meia Vida: duas horas

Biotransformação: Fígado – Formação de Glicuronídios – 50 %


Outros 50 % não sofrem Biotransformação

*Eliminação: Renal – Tanto na forma biotransformada, como a parte


“in natura”
Pacientes com Insuf. Renal a excreção é menor
Fibratos - Contra-Indicações e Efeitos Colaterais

Contra-Indicado em:

Insuficiência hepática (a maioria é biotransformado no fígado)


Insuficiência Renal
Gravidez (3 primeiros meses de gestação)

Efeitos colaterais mais comuns:

Digestão lenta
Reações alérgicas (erupções cutâneas)
Dores musculares

Interações:

Fibratos + Anticoagulantes Cumarínicos (hemorragias)


Fibratos + Vastatinas (miopatias graves)
“Vastatinas” - Nome Genérico das Drogas
Inibidoras da enzima 3 Hidroxi - 3 MetigGlutaril - CoA

Origem e desenvolvimento dessas drogas

1976, Endo e colaboradores isolam um metabólito produzido por


um fungo, o Penicillium citrinum
Descobrem a Mevastatina – Primeiro fármaco do grupo

1980, Alberts continuando os trabalhos de Endo, consegue obter


a Lovastatina

Na decada de 90, pesquisas com essas drogas mostraram que


tais fármacos poderiam ser importantíssimos no controle das
hiperlipidemias, trazendo uma nova perspectiva para o tratamento
da aterosclerose e suas complicações cardiovasculares

Assim, foram desenvolvidas: Fluvastatina, Cerivastatina, Atorvastatina,


Pravastatina e a Sinvastatina
“Vastatinas” - Mecanismo de Ação

Para compreender a ação das “Vastatinas” vamos recordar


primeiro, a cascata de reações envolvidas na síntese do
colesterol endógeno

“Vastatinas” 2 Acetil – CoA


Bloqueia
a ação da Aceto Acetil – CoA
enzima

Enzima Hidroximetil Glutaril


HMG CoA Redutase X Mevalonato

Lanosterol Esqualeno
A síntese do
colesterol endógeno
COLESTEROL
fica inibida
Outros efeitos importantes das “Vastatinas”

Além de reduzir a síntese do colesterol endógeno, esses fármacos


aumentam a depuração ou eliminação do LDL
– Vejamos como isso acontece:

Bloqueio competitivo da
Enzima HMG CoA Redutase
C
A pelas Vastatinas
T
A
B LDL Colesterol Endógeno
O
L
Ativa os
I “receptores“
S LDL para o LDL LDL livre
M
O
em células Sem colesterol para
Periféricas se combinar
(tecidos)

Importância: Sem LDL circulante o colesterol exógeno fica sem transportador


O risco de formação de ateroma fica reduzido
Na dislipidemia familiar existe falta do determinante genético para
a ativação dos receptores – Dificuldade no controle da doença
Indicações clínicas das “Vastatinas”

- Reduzem a morbidade e a mortalidade em pacientes suscetíveis


a hipercolesterolemia familiar na forma heterozigota
Na forma homozigota é ineficaz
A única droga com alguma atividade (?) na forma homozigota é a
Atorvastatina (Lipitor). As demais não apresentam resultados
satisfatórios.

- É indicado em pacientes com elevados níveis da fração


LDL – Colesterol e com riscos de cardiomiopatias decorrentes
da aterosclerose.

- Em pacientes com hepatopatias as “Vastatinas” devem ser utilizadas


com cautela

- São contra-indicadas na gravidez


Efeitos colaterais das “Vastatinas”

Via de regra são drogas bem toleradas, mas alguns cuidados


deverão ser tomados durante o uso desses fármacos:

1- Poderão ocorrer distúrbios gastro-intestinais e insônia

2- Mioglobinúria e dores musculares poderão aparecer, sobretudo


quando são associadas aos Fibratos e a Eritromicina
Casos graves e fatais de rabdomiólise já foram descritas com
a Cerivastatina (Lipobay) – Droga com registro suspensopelo
FDA ...

3- O tratamento com Inibidores da HMG CoA deve ser suspenso


em pacientes que serão submetidos a cirurgias de grande porte.
Em casos de traumatismos extensos, a mesma conduta deve
ser observada ...
Outras Drogas Utilizadas nas Dislipidemias
Colestiramina e Colestipol

São resinas catiônicas formadas por polímeros que se ligam


aos ácidos e sais biliares

São administradas por via oral mas não são absorvidas pelo
TGI. São drogas insolúveis.

Agem no trato intestinal (duodeno)

Pode ser uma opção para tratar a hipercolesterolemia primária,


ou seja, aquela que possui um determinante genético e o paciente
não responde as “Vastatinas”
Probucol ( Lesterol )
Outra droga para o tratamento das Dislipidemias

Probucol
Reduz a fração LDL-Colestrol
em torno de 10 %
Não altera os níveis de
produção do Colesterol
LDL-Colesterol
endógeno
Probucol
se liga ao
ateroma P LDL-Colesterol
na corrente
P sanguínea

LDL-Colesterol

excreção LDL catabolismo

A ação do Probucol é lenta – Efeito Máximo – 30 dias


Anticoagulantes

Antiagregantes plaquetários

Trombolíticos (Fibrinolíticos)
Farmacologia
3ª série - Medicina
J V Paiva
Conceitos iniciais importantes sobre Trombose

Trombose

Condição patológica e indesejada do fenômeno da coagulação


do sangue

Trombose venosa:

O trombo venoso possui grande quantidade de fibrina e poucos


elementos plaquetários
É uma condição patológica quase sempre associada a estase
Sanguínea

Trombose arterial:

O trombo arterial possui grande quantidade de elementos


plaquetários
Condição patológica ou anomalia da coagulação relacionada
com a aterosclerose
ANTICOAGULANTES
Existem dois anticoagulantes importantes

Warfarin

Principal anticoagulante de uso oral

Heparina

O mais importante anticoagulante injetável

USO CLÍNICO DOS ANTICOAGULANTES

Trombose venosa e embolia pulmonar


Estase venosa – paciente em longo período no leito
Insuficiência cardíaca avançada
Infarto do miocárdio
Procedimentos cirúrgicos – Derivações arteriais e angioplastias
WARFARIN OU “VARFARINA” (MAREVAN)

o o

CH -

OH R

O produto esta disponível na forma de comprimidos


de Warfarin Sódico de boa absorção oral

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WARFARIN – mecanismo de ação

WARFARIN

X
Vitamina K

Estímulos
Ativação Plaquetaria Tromboplastina
Lesão tecidual
[Ca]++

Protrombina Trombina (IIa)

O anatagonismo
Fibrinogênio FIBRINA
da Vit. K ( coágulo )
compromete a
cascata da
COAGULAÇÃO

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WARFARIN - Anticoagulante de uso oral

Resumindo suas ações, temos:

- É um antagonista da Vitamina K

- A Vitamina K é importante para ativação dos


fatores da coagulação: Iia, VII e X

- Assim, os fatores citados ficam com atividade


menor (incompleta)

- O Warfarin exerce seu efeito anticoagulante somente


in vivo
Não age in vitro

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HEPARINA - Anticoagulante Injetável

O O O O

O O O

Heparina é uma glicosaminogligana sulfatada

Como curiosidade, vale dizer que essa substância foi descoberta


por um estudante de medicina da John Hopkins University em 1916

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HEPARINA - Mecanismo de ação

Vitamina K

Tromboplastina

Protrombina Trombina (fat. IIa)


X
Não há Coagulação
Fibrinogênio FIBRINA
Heparina
Favorece a ação Não ocorre ativação dp
Antitrombina AT III Fibrinogênio

HEPARINA HEPARINA
AT III
IIa AT III IIa AT III Neutraliza
a Trombina IIa

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HEPARINA - Indicações e principais usos

- Anticoagulante de efeito rápido

- Auxilia a manutenção da circulação extra corpórea durante


a cirurgia cardíaca e hemodiálise renal

- Tratamento da trombose venosa e embolia pulmonar

- Profilaxia da trombose cerebral (AVC)

- Na coagulação intra-vascular em pacientes com leucemia


promielocítica aguda

Contra-indicações
Trombocitopenia
Aneurisma cerebral ou aórtico
Pacientes com riscos de AVC hemorrágico
Hemofilia
Gravidez
ANTI-AGREGANTES PLAQUETÁRIOS
TAMBÉM DENOMINADOS DE ATI-TROMBÓTICOS

Aspirina AAS
Dipiridamol Persantin
Clopidocrel Plavix
Ticlopidina Ticlid

São fármacos que previnem a formação de trombos

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MECANISMO DE AÇÃO DA ASPIRINA COMO
ANTIAGREGANTE PLAQUETÁRIO

Ácido Aracdônico
ASPIRINA

X
Ciclo Oxigenase

PGH

Tromboxano Prostaciclina
Sintetase Sintetase

PGE2 PGI2
TXA2 PGF2a

Fator de Agregação
Plaquetária importante

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ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA E TROMBOSE
A PARTIR DA LESÃO PRIMÁRIA ATEROSCLERÓTICA

plaquetas
adesão
Agregação + Adesão
Anti Plaquetária
Agregantes
agregação
Ativação Plaquetária

TROMBO
Liberação de
Tromboplastina
Placa
aterosclerose

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Drogas Fibrinolíticas ou Trombolíticas

São fármacos que apresentam a propriedade de dissolver


coágulos ou trombos.

Possuem ação enzimática (proteolítica) sobre a fibrina já


formada, dissolvendo-a.

Assim, essas drogas são indicadas para “limpar” a luz vascular


desobstruindo os vasos com trombos

Principais drogas: Estreptoquinase Streptase


Alteplase Actilyse

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Estreptoquinase

É uma enzima com PM 47 000 daltons


É um produto do catabolismo microbiano
Streptococcus beta hemolitico do grupo C

Mecanismo de ação Fibrinolítico

ESTREPTOQUINASE
Plasmina
ativa “fibrolisina”

Lise do trombo
plasminogênio

endotélio trombo

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Estreptoquinase

Administração intravenosa

Anticorpos
Anti-Estreptoquinase
Circulação

T ½ depende da formação de anticorpos


É uma enzima (proteína)

É eliminada na forma de
catabólitos nitrogenados

Lembrar
Se que essasapresentar
o paciente drogas ativam o hipersensibilidade
(é raro) Plasminogênio, que a por
Estreptoquinase,
sua vez formará usar o Alteplase,
a Plasmina outro ativador
ou Fibrolisina do
e que
Plasminogênio menos
finalmente irá “imunogênico”
dissolverá o trombo
Dúvidas ?

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