TOLERANCIA INMUNITRIA Y

AUTOINMUNIDAD.
Dra. Violeta davila i
TOLERANCIA INMUNITRIA Y
AUTOINMUNIDAD

• Tolerancia central y periférica de los linfocitos T y B.

• Factores que predisponen a la autoinmunidad.
• Clasificación de las enfermedades autoinmunitarias.
AUTOTOLERANCIA

 Tolerancia frente a los antígenos del propio organismo.

 Capacidad del organismo para reconocer autoantígenos
y no reaccionar frente a ellos.
 Inducida por el contacto previo con dicho antígeno.
 AUTOTOLERANCIA

• Generalmente los antígenos presentados durante la

vida embrionaria son considerados "propios" y no
estimulan una respuesta inmunológica, o sea, somos
tolerantes a tales antígenos.
• En cambio, los antígenos no presentados durante el
proceso de maduración, son considerados "no
propios" y generalmente producen una respuesta
inmune.
 AUTOTOLERANCIA

• En el humano, del 20% al 50% de los TCR y BCR reconocen algunas moléculas
propias. no obstante, solo el 3% al 8% de los humanos desarrolla enfermedades
autoinmunes, gracias a mecanismos de tolerancia que controlan la actividad de
estos ls con capacidad autorreactiva.
Peter Brian Medawar, 1960 Premio Nobel por haber
demostrado que la tolerancia a lo propio
se genera durante la vida embrionaria.
F. Macfarlane Burnet 1960 Premio Nobel por el
descubrimiento de la tolerancia inmunológica.
Niels Jerne, Premio Nobel por proponer que todo
individuo posee Acs contra varios Ags antes del primer
encuentro con ellos.
CARACTERÍSTICAS DE LA TOLERANCIA

• Es específica de antígeno.
• Puede inducirse: En linfocitos B, linfocitos T o ambos.
• En los órganos generadores de linfocitos y en los órganos
linfoides periféricos.
• Depende del estado de maduración de los linfocitos (en muchos
casos se desarrolla durante la etapa fetal)
• Se pierde tras la eliminación del antígeno.
• Tiene especificidad y memoria.
 ORGANOS LINFOIDES DEL
SISTEMA INMUNITARIO
Órganos linfoides centrales:
• En la médula ósea se producen los linfocitos
B.
• En el timo se producen los linfocitos T.

Debido a que los linfocitos T y B recombinan

aleatoriamente los genes de sus receptores, existe riesgo
de producir receptores que reaccionen contra un
autoantígeno:
Es necesario eliminar estas células para que el huésped
tolere sus propios tejidos.
MECANISMOS DE AUTOTOLERANCIA

TOLERANCIA CENTRAL:
 Evita la maduración de los linfocitos presentes en los
órganos linfoides generadores (Timo y Médula ósea),
que son capaces de reconocer los autoantígenos.
 El proceso se realiza mediante un mecanismo de:
• Delección clonal y eliminación por apoptosis.
• Cambiar su especificidad (Edición del receptor) para
Linf B.
MECANISMOS DE AUTOTOLERANCIA

TOLERANCIA PERIFÉRICA:
• Provoca la inactivación o la muerte celular de los
linfocitos B y T “autorreactivos“ en los órganos linfoides
periféricos (bazo y nódulos linfáticos).
• El proceso se lleva a cabo por un mecanismo de:
• Anergia clonal (Falta de respuesta funcional),
• Eliminación por apoptosis
• Supresión de la activación de los linfocitos T efectores
por células reguladoras (células T supresoras).
Tolerancia periférica:
Es el conjunto de mecanismos que silencian a las células B y T que se escapan al
control de la tolerancia central. estos mecanismos operan en los tejidos periféricos.
Mecanismos:
• Anergia clonal: es la inactivación funcional prolongada o irreversible de los
linfocitos. es inducida por el encuentro con antígenos en ciertas condiciones. la
activación normal de las células t requiere dos señales:
• Reconocimiento del antígeno peptídico asociado al complejo mayor de histocompatibilidad (que está en la
superficie de las células presentadoras de antígeno; cpa).
• Reconocimiento de moléculas coestimuladoras como b7 (que también son presentadas por las cpa) mediante el
receptor cd28 de las células t.
si el antígeno es presentado por células que no expresan coestimuladores se
genera una señal negativa y el linfocito t se convierte en una célula anérgica.
• Supresión periférica por células t- las células t supresoras tienen
la capacidad de regular negativamente las respuestas
inmunitarias por procesos moleculares poco caracterizados.

Deleción clonal:
- es la inducción de la muerte celular por apoptosis.
- es uno de los mecanismos que impiden la activación
incontrolada de las células t activadas por antígeno.
- el receptor fas y su ligando (fas l) se coexpresan en estas
células.
- - la interacción ligando-receptor entre dos de estas células
activa la apoptosis (muerte celular programada).
Tolerancia central: TIMO

Se logra por selección negativa:

Eliminación clonal temprana.
• Los linfocitos T A y
• Linfocitos T B
Se eliminan si son autorreactivos.

La tolerancia central no es completa sólo se eliminan los linfocitos más autorreactivos, lo

que garantiza que se mantenga un amplio repertorio de linfocitos.
 Tolerancia central del linfócito T
El reconocimiento de los
antígenos propios por los
linfocitos T inmaduros en el timo
puede llevar a:
• La muerte de las células
(selección negativa o
eliminación) o
• Al desarrollo de los linfocitos T
reguladores que entran en los
tejidos periféricos.
MecanismOs de
tolerancia perifériCa del
linfocito T

• Respuesta inmunitaria
normal.

• 3 principales mecanismos
de tolerancia del linfocito T
periférico.
TOLERANCIA PERIFERICA LINFOCITOS T

Anergia:
(falta de respuesta funcional)
• La exposición de los linfocitos T
CD4+ maduros a un antígeno sin
coestimulación o inmunidad
innata puede hacer a las células
incapaces de responder a ese
antígeno.
• Linf T no mueren, sino que
pierden su capacidad de
responder al antígeno.
 TOLERANCIA PERIFERICA LINFOCITOS T
Supresión por los linfocitos T
reguladores
• Linfocitos T reguladores o
supresores; son un subgrupo de
Linf T CD4+, su función es suprimir
respuestas inmunes de otros Linf y
mantener la tolerancia a lo propio.
• En los tejidos periféricos suprimen
la activación y las funciones
efectoras de otros linfocitos
autorreactivos y patogénicos.
 TOLERANCIA PERIFERICA LINFOCITOS T
Eliminación de linfocitos T mediante la muerte celular apoptósica:
2 vías principales, implicadas en la eliminación periférica de Linf T maduros.

1. Vía mitocondrial (o intrínseca):

Regulada por proteínas de la familia
del BcI-2,
2. Vía del receptor mortal (o extrínseca):
Receptores de la superficie celular
homólogos a los receptores para el
FNT se unen a sus ligandos, que son
homólogos a la citocina FNT.
Tolerancia central en los linfocitos B

• Linfocitos B inmaduros que reconocen

antígenos propios en MO con alta avidez:
• Mueren por apoptosis o
• Cambian la especificidad de sus
receptores para el antígeno (edición del
receptor).
• El reconocimiento débil de antígenos
propios en la médula ósea puede conducir
a la anergia (inactivación funcional) de los
linfocitos B.
 TOLERANCIA PERIFERICA DE LOS LINFOCITOS B
 Los linfocitos B maduros que reconocen
antígenos propios en los tejidos periféricos
sin linfocitos T cooperadores específicos,
pueden:
• Perder capacidad de respuesta funcional
• Morir por apoptosis
 En algunas situaciones, el reconocimiento
de antígenos propios puede activar
receptores inhibidores que impiden la
activación del linfocito B.
 TOLERANCIA CENTRAL Y PERIFÉRICA
FRENTE A ANTÍGENOS PROPIOS
Linfocitos inmaduros específicos al encontrarse
con antígenos propios en órganos linfáticos
centrales, pueden:
• Ser eliminados o
• Cambiar su especificidad (solo Linf B) o
• Linf T CD4+ evolucionar a Linf reguladores.

Tolerancia periférica:
Algunos linfocitos autorreactivos maduran y
entrar a tejidos periféricos. Allí pueden:
• Ser inactivados Por el encuentro con antígenos
• Eliminados propios en estos tejidos o
• Suprimidos por los linfócitos T reguladores.
LA AUTOTOLERANCIA EVITA LA
AUTOINMUNIDAD

Una de las características

del sistema inmune es la
tolerancia a lo propio o
autotolerancia (central y
periférica)
 AUTOINMUNIDAD

• La autoinmunidad es un estado en el cual el

cuerpo muestra reactividad inmunitaria
frente a sus propios tejidos.
• Atacando a los tejidos o los órganos del
propio cuerpo.
• Es una respuesta inmune de tipo celular y/o
humoral, contra antígenos propios.
AUTOINMUNIDAD: Etiología
Se desconoce la causa directa de los procesos autoinmunes, pero hay claros indicios de la
participación de factores genéticos y ambientales que interactúan a lo largo de la vida de un
individuo para generar una (o varias) EAI.
 Autoinmunidad: enfermedades autoinmunes

• Afectan alrededor del 5% de los seres humanos, especialmente a las mujeres

• Tienen una incidencia de 90/100.000 habitantes y una prevalencia de 3225/100.000 y en el
80% de los casos afectan a mujeres en edad reproductiva.
• Como son crónicas e incurables tienen un alto impacto social.
FACTORES QUE INDUCEN TOLERANCIA
1. Dependientes del animal y del sistema inmune:
a. Madurez del SI: Linfocitos indiferenciados.
b. Edad del animal: Inmadurez inmunológica
c. Constitución genética
2- Dependientes del antígeno
a. Estado físico: Moléculas solubles, no agregadas,
pequeñas, poco complejas
b. Naturaleza química: Aminoácidos dextrógiros
c. Densidad de epitopos: moléculas sencillas y repetidas
3- Dependientes de las condiciones de administración del Ag
a. Vía de administración: oral, a veces intravenosa
b. Dosis muy altas o muy bajas de ag
 Factores genéticos
• La mayoría no siguen un patrón de herencia mendeliano, son poligénicas.
• Varios genes y elementos epigenéticos contribuyen su desarrollo.
• Los estudios han permitido establecer la importancia del componente genético, la frecuencia
de la EAI en gemelos idénticos (monocigóticos) varía entre el 20% al 60%, en tanto que en
gemelos no idénticos es mucho menor. El que no sea 100% en gemelos idénticos indica la
participación de otros factores.
• Hay también una predisposición familiar: Familiares en primer y segundo grado de una persona
con una afección autoinmune tienen un mayor riesgo de sufrir una eai y no necesariamente la
misma.
• Los genes HLA, localizados en el brazo corto del cromosoma seis, son los responsables de las
asociaciones más fuertes con diferentes EAI, diversos alelos del HLA-DQP1 y HLA-DRB1 se
han asociado a las EAI, y varias EAIS comparten haplotipos del HLA.
Factores ambientales
• Agentes físico-químicos,
• Infecciones,
• Estilo de vida (dieta, ejercicio, estrés),
• Factores sociales (estrato socioeconómico, familia, amigos, empleo) y
• Factores psicológicos (autoestima, relaciones con familia y amistades,
estrés) son todos considerados factores medioambientales.
• La interacción entre los factores ambientales y el individuo que
desarrollará una EAI se conoce como la ecología autoinmune.
 Factores ambientales
INFECCIONES:
• En el desarrollo de casi todas las EAI se sospecha la participación de
un agente infeccioso.
• Los agentes infecciosos actuarían uniéndose a los TLR, a lectinas de
membrana o a receptores intracelulares, para inducir la producción de
autoanticuerpos, citoquinas proinflamatorias o lst autorreactivos.
• Las evidencias más fuertes de asociaciones son con el virus de
Ebstein-barr, el parvovirus B19, y bacterias intestinales comensales
(microbioma).
Mimetismo molecular.
Algunos agentes infecciosos poseen moléculas antigénicas que tienen
semejanza con algunas propias del organismo y las reacciones de defensa
suscitadas contra las primeras, atacan, por reacción cruzada, a las segundas
Sustancias químicas y medicamentos.
• Agentes químicos externos pueden alterar una proteína propia,
haciéndola antigénica, como ocurre en el síndrome de goodpasture.
• Algunos medicamentos se asocian al desencadenamiento de
determinadas afecciones: procainamida e hidralazina a el lupus
sistémico por alteración de los patrones de metilación en el genoma, la
metil-dopa a la anemia hemolítica, amiodarona a tiroiditis, gliadina del
trigo a la enfermedad celíaca.
 Mecanismos de daño inmunológico

por acción de auto-Acs:

Los anticuerpos que se producen contra antígenos propios que han sido alterados o que
tienen similitud antigénica pueden producir daño por diferentes mecanismos:
a) Activación del complemento;
b) Servir de puente de unión para que los mø, LT ctx o células NKs para que puedan
actuar por el mecanismo de “citotoxicidad mediada por acs”;
c) Bloquear un receptor, para impedir la transmisión de mensajes al interior de diferentes
células.
d) Activar determinada función por medio de auto-acs agonistas que se unen a un
receptor determinado.
Mecanismos de daño inmunológico
Mecanismos de daño inmunológico
 Mecanismos de daño inmunológico
• por acción de auto-Acs
 Mecanismos de daño inmunológico
Daño por complejos inmunes
• La precipitación de los complejos inmunes y su depósito en distintos
sitios, produce daño porque activan el sistema del complemento que
produce moléculas quimiotácticas; que atraen y activan leucocitos,
que al degranularse liberan enzimas lisosomales que dañan los
tejidos vecinos.
• Muchas manifestaciones se deben, no a la acción directa del germen,
sino a la precipitación de complejos formados por acs contra algunos
de los ags del microorganismo (glomerulonefritis post-estreptocóccica,
infecciones estafilocóccicas, síndrome nefrótico porplasmodium
malariae e infección por treponema pallidum).
 Mecanismos de daño inmunológico
Daño por complejos inmunes:
Precipitación de complejos inmunes en diferentes zonas y la consecuente
activación del complemento generan daño vascular.
Mecanismos de daño inmunológico
Daño mediado por células
• LsT reaccionan contra lo propio y producen
daño por acción citotóxica directa o por las
citoquinas que liberan.
• Por efecto de Ls TCD8 que reconocen células
infectadas con virus a las que se unen y
destruyen por lisis o apoptosis: Diabetes tipo II
(destrucción de células de islotes del páncreas).
• Daño inducido por Ls th1, genera citoquinas
proinflamatorias, que al activar a los møs
inducen daño tisular: AR (Contra la sinovia)
 Mecanismos de daño inmunológico

Exposición de antígenos ocultos.

• El cristalino por carecer de vasos linfáticos y sanguíneos, está
“escondido” del sistema inmune, los procesos inflamatorios que lo pongan
en contacto pueden inducir producción de Acs o LsT activos, alterandolo.
• Las barreras hematoencefálicas evitan que antígenos como la mielina, se
pongan en contacto con el sistema inmune. Cuando algún proceso
inflamatorio altera estas barreras, puede desencadenarse una respuesta
inmune contra la mielina, dando lugar a una serie de enfermedades del
SN.
 ENFERMEDADES AUTOINMUNES
• Las enfermedades autoinmunitarias se caracterizan
por la destrucción de tejidos del huésped y la pérdida
de la función de una respuesta inmunológica que está
dirigida contra órganos específicos.
• En esta disfunción de la respuesta inmunológica
participan elementos humorales y celulares del
sistema inmunológico, citocinas y otros factores
internos y externos.
 ENFERMEDADES AUTOINMUNES
• Se estima que de 7.6 a 9.4% de la población mundial presenta
alteraciones en los circuitos reguladores y pierde la capacidad de
controlar un importante segmento de respuestas autoinmunitarias,
lo que condiciona el desarrollo de la expresión clínica de
enfermedad. la prevalencia varía de acuerdo con el tipo de
enfermedad de que se trate, el grupo de población involucrada y su
ubicación territorial. por ejemplo, en estados unidos las tasas de
prevalencia varían de menos de cinco por cada 100 000 (hepatitis
crónica activa, uveítis) a más de 500 por cada 100 000 (enfermedad
de graves, artritis reumatoide, tiroiditis). se considera que la
enfermedad autoinmunitaria es la décima causa de mortalidad en
los países desarrollados.
 Clasificación de las EAI

Desde el punto de vista clínico, se

clasifican en:
• Sistémicas:
Artritis reumatoide, Lupus eritematoso
sistémico.
• Órgano-específicas:
Diabetes autoinmune, esclerosis
múltiple e hipertiroidismo
 Enfermedades autoinmunes sistémicas
Lupus eritematoso sistémico (LES)

• Suele tener autoanticuerpos dirigidos contra el ADN, Proteínas histonas,

Eritrocitos, Plaquetas, Leucocitos y Factores de la coagulación (que
también se presentan en otros trastornos autoinmunes). El más específico
del LES es el dirigido contra el ADN bicatenario (ADNcd).
• Dagnóstico se hace con la prueba de detección de anticuerpos
antinucleares.
• Se diagnostica con mayor frecuencia en mujeres en la segunda o la
tercera década de vida.
 Enfermedades autoinmunes sistémicas
Lupus eritematoso sistémico (LES)
• Se desconocen sus causas, pero el extenso grupo de autoanticuerpos
presentes indican una anomalía en la autotolerancia.
• Los factores génicos predisponen a la enfermedad.
• Hay una asociación al HLADR2 y el HLADR3 y a deficiencias de las
proteínas del complemento, especialmente C2 o C4 (la reducción de
las concentraciones del complemento da lugar a una disminución de la
capacidad para eliminar los inmunocomplejos).
• Otros factores etiológicos relevantes son fármacos como la
hidralazina, la exposición a la luz ultravioleta y los estrógenos.
 Enfermedades autoinmunes sistémicas
Artritis reumatoide (AR)
• Enfermedad sistémica crónica que afecta principalmente a las articulaciones y
provoca la inflamación de la sinovial y la destrucción del cartílago articular.

• Linf T y macrófagos secretan FNT, lo que provoca

inflamación y erosión de los huesos.
• Afecta aprox. al 12% de la población mundial.
• Más frecuente entre los 30 y los 55 años.
• Relación mujeres:hombres es de 3:1.
• Aprox. 70% son portadores de HLADR4 o HLADR1.
• Se presentan autoanticuerpos IgM frente a la IgG
(factor reumatoide [FR]),
 Enfermedades autoinmunes específicas celulares u orgánicas
Fiebre reumática

• Infecciones estreptocócicas de grupo A, por regla

general preceden al desarrollo de fiebre reumática.
• Anticuerpos contra la proteína M de estreptococos del
grupo
• La que reacciona de forma cruzada con la miosina en
el músculo cardíaco y con proteínas del tejido cerebral
y articular están involucrados en la patogénesis de la
fiebre reumática.
 Enfermedades autoinmunes específicas celulares u orgánicas
Tiroiditis de Hashimoto
• Es la causa más frecuente de hipotiroidismo.
• Los linfocitos T citotóxicos específicos frente al antígeno atacan a la glándula tiroidea,
lo que provoca la destrucción progresiva de su epitelio. la infiltración linfocítica
marcada (principalmente por linfocitos B y linfocitos T CD4*) de la glándula tiroides va
acompañada de la migración de grandes cantidades de macrófagos y células
plasmáticas, lo que da lugar a la formación de folículos linfáticos y centros germinales
dentro del tiroides. debido a la interacción sin control de los linfocitos T cooperadores
con los linfocitos B, se producen autoanticuerpos contra antígenos del tiroides como la
peroxidasa tiroidea.
• Las mujeres de mediana edad suelen ser las más afectadas (relación
mujeres:hombres de hasta 20:1). la enfermedad se asocia al haplotipo HLADR5.
 Enfermedades autoinmunes específicas celulares u orgánicas
ENFERMEDAD DE GRAVES

• Es la causa más frecuente de hipertiroidismo. surge como resultado

de la producción del autoanticuerpo igg contra el receptor para la
tirotropina, lo que provoca un incremento en la producción de
tiroxina.
• Afecta al 12% de las mujeres.
• La relación mujeres:hombres es de 5:1.
• Hay una fuerte asociación al HLADR3 en las personas de raza
blanca.
Enfermedades autoinmunes específicas celulares u orgánicas
Diabetes mellitus dependiente de insulina (tipo I)

• Productoras de insulina de los islotes de langerhans del páncreas.

• Una de cada 300 personas en Europa y Estados Unidos está
afectada. se sospecha una etiología autoinmune.
• más del 90% de los pacientes con la enfermedad son portadores de
HLADR3 o HLADR4 o de ambos.
• se cree que una infección vírica desencadena que los linfocitos t
invadan los islotes y ataquen a las células (3, que se destruyen
rápidamente.
 Enfermedades autoinmunes específicas celulares u orgánicas
Síndrome de Guillain-Barré
• Es la causa más común de parálisis aguda en los estados unidos.
• La enfermedad ocurre después de una variedad de enfermedades infecciosas, como
enfermedades virales (Infecciones del tracto respiratorio superior, infección por VIH y
mononucleosis causada por virus epstein-barr y citomegalovirus) y diarrea causada por
campylobacter jejuni.
• la infección por c. jejuni, sintomática o asintomática, se considera el antecedente más
común del síndrome de guillain-barré. los anticuerpos contra la proteína mielina se
forman, resultando en una polineuropatía desmielinizante. los principales síntomas son
aquellos de una parálisis ascendente de rápida progresión. el tratamiento implica
inmunoglobulinas intravenosas o plasmaféresis.
FIN