Tipos de mutaciones:

• Por sustitucion de un par de bases: m.puntuales

T
Bases púricas
Bases pirimídicas

A G m.por transición

m. por transversión

C
 Tipos de mutaciones:

• Sustituciones: 1) Silenciosas o silentes: Los cambios no

alteran la secuencia de aminácidos, debido a la
redundancia del código: AGG---CGG (Arg)
2) Con cambio de sentido, provocan un cambio en un
único amnioácido: Sinomimia (aminoácidos quimicamnte
similares AAA---AGA – Lys básica x Arg básica) No
sinonimia (aminoácidos quimicamente diferentes UUU --
- UCU – Fen hidrofóbica x Ser polar)
3) Mutaciones sin sentido: Producen uno de los tres
codones de terminación en el RNAm: UAA, UAG, UGA
 Tipos de mutaciones:

• Adición o Delección 1. de un único par de

nucleótidos: Mutación de cambio de fase 2. De
varios a muchos pares de nucleótidos: Cualquier
inserción o delección de pares de bases que no
sea múltiplo de tres cambia la fase de lectura en
segmentos de DNA que determinan proteína;
como resultado, a partir del sitio de cambio de
fase se sintetizan aa diferentes y con frecuencia
aparecen codones de terminación: UAA, UAG,
UGA
 Tipos de mutaciones:

• Reversión equivalente
La probabilidad de que un sitio mutante regrese a
un estado alélico previo a través de una mutación
es mucho menor que la probabilidad de que vaya
a sufrir una nueva mutación hacia otro estado
alélico. La reversión requiere un cambio hacia
una base específica (A, T, G ó C) mientras que
un nuevo estado alélico lo puede causar un
cambio hacia cualquiera de las cuatro bases.
 Tipos de mutaciones:
• M. de regulación de la transcripción o traducción.
Cualquier mutacíon del promotor puede reducir la
afinidad de la RNA polimerasa, y por lo tanto reducción
en la producción del RNAm (reducción de una proteína
determinada).
• M. en lugares de corte y unión
Se producen en los límites intrón-exón, alterando la señal
necesaria para la escisión apropiada de un intrón. Ello
ocurreen la secuencia GT que siempre define el locus
donante 5’ o en la secuencia AG que define el locus
receptor 3’
 Otros Tipos de mutaciones:

• M. por trasposones(un tipo de DNA capaz de

propagar copias de si mismas) o elementos móviles.
Provocan mutaciones de cambio de pauta de lectura.
Inserción de elementos móviles ocasiona casos
aislados de neurofibromatosis I y hemofilia A
• M. de DNA repetido en tandem
Los individuos patológicos tienen cientos o incluso
miles, número que aumenta durante la meiosis o
durante el inicio del desarrollo fetal ( repeticiones
expandidas)
 Clasificación de mutaciones:
• Mutaciones inducidas: aquellas que surgen
después de un tratamiento planeado con
mutágenos, agentes ambientales que
aumentan la tasa de mutación
• Mutaciones espontáneas: aquellas que surgen
en ausencia de un tratameinto con un
mutágeno. Corresponden a la <tasa de
mutación basal> y, presumiblemente son la
fuente natural de variación genética
observada en las poblaciones.
 Mecanismos de induccion de
mutaciones:
• Mecanismos de acción: Reemplazar una base, alterar una
base de modo que empareje erroneamente con otra, o dañar
una base, de modo que no pueda emparejar con ninguna.
Sustitución de bases: análogos de bases ( Tendencia natural
de las bases a adoptar formas diferentes – Tautomerización -
Formas ceto – enol)
Errorres de emparejamiento por ionización: El 5-BrU
análago a la timina. La Timina empareja con la A, pero el 5-
BrU lo hace con la G. El BrU provoca transiciones G.C ---
A.T ó A.T – G.C
Otro análogo: 2-AP, análogo a la adenina, que empareja con
la Timina, pero que en forma errónea lo hace con la C.
Provoca transiciones A.T ---G.C
 Mecanismos de induccion de
mutaciones:
• Modificación de bases: 1) Agentes alquilantes:
Etilmetanosulfonato (EMS) y la nitrosoguanidina (NG).
Añaden grupos alquilo: etilo en el caso de la EMS y
metilo en el caso de la NG.Esta última provoca
mutaciones transicionales G.C ---A .T
2) Agentes intercalantes: Proflavina, naranja de acridina,
compuestos ICR. Provocan inserciones o delecciones de
un par de nucleótidos. Pueden colocarse entre las bases
del DNA de cadena sencilla, estabilizando las bases
desemparejadas durante la formación de un desfase por
deslizamiento de la polimerasa.
 Mecanismos de induccion de
mutaciones:
• Lesiones de bases: Elevado número de mutágenos,
bloquean la replicación. UV: genera variedad de
fotoproductos en el DNA. La mutación más importante
es la transición C --- T, pudiendo producir también
transversiones y desfases, así como duplicaciones y
delecciones de mayor tamaño
La aflatoxina B1 (AFB1). Se une a la posición N7 de la
guanina, rompe unión entre base y azúcar, produciendo
sitio apúrico.Provoca transversiones G.T --- T . A.
 Mecanismos de mutacion
espontánea
• Causas: Errores en la replicación ( la mayoría transicionales),
lesiones espontáneas ( despurinización + y desaminación ) y
elementos genéticos transponibles
• Tasas de mutación: a nivel nucleotídico es de 10-10 c/pb /div. cel.
(mutaciones que han escapado el proceso de reparación del DNA)
En cada gen: 10-4 y 10-7 /locus/div.cel.
Margen de variación: 1) Tamaño del gen: somatostatina (1,480
pb), DMD (2 x 106 pb), otros: Hemofilia, Neurofibromatosis I
(elevadas tasas). 2) Presencia de puntos calientes: mutación de C x
T, por metilación de dinucleótidos CG (formación de 5-metilcitosina,
que pierde su grupo amino y se transforma en T).
Tasa de mutacion de CG es 12>que otras secuencias nucleotídicas.
3) Edad de padres : S. Marfan y Acondroplasia (para SM, riesgo
que corre un hombre de 30 de engendrar un hijo afectado es de 5
veces más que uno de 40.
 Efectos de la radiación en las tasas
de mutación
• Mutación en el hombre 1/10,000 genes /generación.
Medición directa es difícil
• Persona en país desarrollado: Exposición a Rad.Ioniz. 6-7
rem (0,01 j.de energía /Kg de tejido).
• En Japón: II guerra m.: personas expuestas desarrollaron
cánceres y aberraciones cromosómicas ( expuestos
recibieron entre 30 a 60 rem de radiación). Efecto en
células germinales?
• Estudioso recientes confirman aumentos de tasas en
leucemias, cáncer de tiroides, en expuestos a pruebas
nucleares. Cáncer al pulmón: presencia de radón, por
desintegración de uranio
• Evitar exposición innecesaria de gónadas y fetos
 Mecanismos biológicos de reparación

• Valor bajo de la tasa de mutación espontánea: eficacia de

sistemas de reparación, su eliminación de alguno aumenta la tasa
de mutación
• Categorías de procesos de reparación: prevención de errores,
reversión del daño, reparación por escisión y reparación
postreplicativa
• 1. Prevención de errores: Sistema que en daño oxidativo del
DNA por presencia de radicales superóxido, los cataliza en
peróxido, y la enzima catalasa convierte a éste en agua
(Suoperóxido dismutasa)
• 2. Reversión directa del daño: Fotodímeros de pirimidina, pueden
ser reparados por Fotoliasa. Transferasas de grupos alquilo,
revierten lesiones, retirando grupos alquilo añadidos a la posición
O-6 de la guanina por acción de mutágenos como la
nitrosoguanidina y el etilmetanosulfonato
 Mecanismos biológicos de reparación
• 3. El sistema general de reparación por escisión, rompe un enlace
fosfodiéster, a cada lado produciendo la escisión de un
oligonucleótido. El hueco, se rellena por síntesis reparadora que
queda sellado por una ligasa. En procariotas se eliminan 12 a 13
nucleótidos en eucariotas 27 a 29. También se produce la
reparación por escisión de bases , que se lleva a cabo por
glicosidasas (rompen enlaces N-glucosídicos). Ejem: Glicosidasa
de uracilo, que elimina uracilo del RNA (desaminación
expontánea de citosina) si no se repara, se pueden producir
transiciones C---T.
• 4. Reparación postreplicativa: reconocimiento de lesiones
después que el DNA se ha replicado. Ejm: Sistema de reparación
de emparejamiento (Reconocimiento, determinación de base
incorrecta +, escisión y relleno)
 Mutaciones espontáneas y las
enfermedades humanas
• Enfermedades humanas: Cambios de base, delecciones e inserciones;
otras por delecciones o duplicaciones de secuencias repetidas:
1)encefalopatías mitocondriales: Kearns-Sayre (deficiencia del
SOXFM), 2) Enfermedad de Fabry: delecciones o duplicaciones
cortas, que originan mutación del gen alfa-galactosidasa
• Mecanismo común: Repeticiones de trinucleótidos (CGG situado en el
gen FMR-1, 29 repeticiones es la más común, produce una variación
del número de residuos de arginina
• Explicación de expansiones de repetición: emparejamiento erróneo
deslizado durante la replicación
• La atrofia muscular espinal y bulbar ligada al X (E. De Kennedy):
Repetición CAG, ligada al gen que determina receptor de andrógenos
(normales 21, afectados entre 40 y 52
• Otra: Distrofia miotónica: CTG en extremo 3’ del transcrito (normales
5 copias, afectados leves con 50 copias, graves más de 1,000)