Antihistamínicos

Dr. Martín Bozzola

Sección Alergia e Inmunología Pediátrica
Hospital Británico de Buenos Aires
Histamina

Es un 2-(4-imidazolyl)ethylamine y su fórmula es C5H9N3

Se sintetiza por decarboxilación del aminoácido histidina
Reacción catalizada por la L-histidina decarboxilasa.
Es una amina vasoactíva hidrofílica
Una vez formada, se almacena o se inactiva rápidamente.
Es digerida por la Histamina-N-Metiltransferasa y por la
diamino oxidasa. También es tomada por una proteína de
transporte en barrera HE
Se puede absorber por el tracto intestinal, provocando
fenónomenos tóxicos.
Histamina en alergia
• Importante mediador
químico de la inflamación
• Producida y almacenada
por los mastocitos
tisulares y los basófilos
• Es liberada en grandes
cantidades
• Mecanismo de liberación
no citotóxico
• Durante la respuesta
alérgica temprana
Histamina
Acción de la Histamina

Actúa sobre diferentes tipos de receptores

Estimula la liberación de NO del endotelio
Estimula la Guanil ciclasa que aumenta los valores
de GMPc de las células endoteliales
Reflejo axonal por la liberación de Sustancia P por
conducción antidrómica de las fibras aferentes C
Efectos de la Histamina
• Vasodilatador
• Aumenta la premeabilidad vascular
• Disminuye la resistencia vascular periférica
• Estimula la expresión de MACs
• Estimula la contracción del músculo liso
• Aumenta la estimulación sensorial nerviosa que
causa el prurito
• Interviene en la neurotransmisión
• Interviene en la función cardíaca
Tipos de Receptores de Histamina
Receptor H1
Acción de los Antihistamínicos

Provocan una estabilización del receptor

histaminérgico, provocando una “resistencia” a las
modificaciones moleculares provocadas por la
histamina, disminuyendo así la generación de
estímulos a nivel citoplasmático que llevan a los
cambios celulares
 Historia de los Antihistamínicos
Desloratadina Levocetirizina

Ebastina
Staub Terfenadina Fexofenadina
Bovet Cetirizina
Fenbenzamina Clorfeniramina
Loratadina
Astemizol

1937 1942 1979 1988 1996 2001 2003

Efecto Antihistamínico
Efecto Anticolinérgico
Efecto Sedativo
Efectos Anti-inflamatorios
Farmacología clínica de los AH1
• Disminuyen la actividad del Receptor H1
• Endotelio vénulas post-capilares
• Disminución de la permeabilidad capilar
• Disminución de la exudación de fluídos, proteínas y
células
• Aumento de la resistencia periférica
• Disminuye la actividad en el músculo liso
• Disminuye la estimulación aferente de las fibras C
disminuyendo el prurito.
• Efectos antialérgicos y antiinflamatorios
• Supresión de la liberación de mediadores
• Disminución de la expresión de citoquinas y MACs
Eficacia clínica

• Potencia y especificidad AH1

• Concentración en el sitio receptor
• Propiedades farmacocinéticas
• Absorción
• Distribución
• Metabolismo
• Eliminación
Farmacocinética y farmacodinamia
Clasificación– 1ra generación

• Más viejos, ampliamente disponibles y baratos

• Muy efectivos para los síntomas alérgicos
• Efecto anticolinérgico por actividad antimuscarínica
• Efecto sobre Rc alfa-adrenérgicos
• Efecto sobre Rc 5-HT
• Efectos sobre varios receptores  baja tolerabilidad
1ra generación
• Etilendiaminas • Alkilaminas
• Mepiramina • Feniramina
• Antazolina • Clorfenamina
• Etanolaminas • Bromfeniramina
• Difenhidramina • Piperazinas
• Carbinoxamina • Ciclizina
• Doxilamina • Hidroxicina
• Clemastina • Tricíclicos
• Dimenidrato • Ciprohepatadina
Common structural features of classical
antihistamine
• 2 Aromatic rings
• Connected to a central Carbon, Nitrogen or CO
• Spacer between the central X and the amine
• Usually 2-3 carbons in length
• Linear, ring, branched, saturated or unsaturated
• Amine is substituted with small alkyl groups eg CH3

• X = N, R1 = R2 = small alkyl groups

X=C
X = CO
• Chirality at X can increase both the potency and selectivity for H1-receptors
• For maximum potency, the two aromatic rings should be orientated in different planes.
• for example, tricyclic ring system is slightly puckered and the two aromatic rings lie in different geometrical planes,
giving the drug a very high potency.
Antihistamínicos – 2da generación

Más selectivos de Receptores periféricos

Mayor sensibilidad a la bomba de la BHE
Menor actividad sobre receptores histaminérgicos
del SNC y los colinérgicos
Menor ocurrencia de efectos adversos
2da generación

Sistémicos Tópicos
Acrivastina Azelastina
Astemizol Levocabastina
Cetirizina Olopatadina
Loratadina
Mizolastina
Terfenadina
Antihistamínicos – 2da generación

Enantiómeros
Levocetirizina

Metabolitos
Fexofenadina
Desloratadina
Farmacocinética y farmacodinamia
Otros agentes con capacidad
antihistamínica

Inhibidores de la Antagonistas H3
Liberación Tioperamida
Nedocromil Clobenpropit
Cromoglicato Impromidina
Antagonistas del Antagonistas H4
receptor H2 Thioperamida
Cimetidina Otros
Ranitidina Antidepresivos
Famotidina tricíclicos
antipsicóticos
AH1 – Seguridad
1ra generación – Efectos Adversos
Decaimiento
Tinitus
Visión borrosa
Euforia
Incoordinación
Ansiedad
Insomnio
Temblor
Nauseas y vómitos
Constipación o diarrea
Sequedad bucal y tos seca
Menos frecuente: retención urinaria, palpitaciones,
hipotención, cefalea, alucinaciones y psicosis
1a generación – Toxicidad del SNC

AH1 sedativos cruzan la barrera HE y ocupan >80% de

los receptores H1
Bloquean los efectos de neurotransmisión de la H:
Somnoliencia
Alteración de la alerta
Alteración de la performance psicomotriz, función cognitiva y
aprendizaje.
Similar al alcohol y tranquilizantes
A veces la tolerancia no se desarrolla
La aplicación nocturna no mejora la actividad diurna
2a generación – Toxicidad del SNC

Cetirizina, fexofenadina y loratadina

Menor capacidad de atravesar la barrera HE
Ocupan menos del 20% de los receptores H1
cerebrales, aún a altas dosis
Las incapacidades que inducen difieren
notablemente con los de primera generación
AH1 – Conocimiento Fáctico
Conocimiento Fáctico (% máximo)

70

66

62

58

54

50

Normal Loratadina Placebo Difenhidramina

Vuuman E et al. Ann Allergy 1993;71:124

AH1 – Conocimiento Conceptual
48
Conocimiento Conceptual (% de cambio)

44
40
36
32
28
24
20
16
12
8
Normal Loratadina Placebo Difenhidramina

Vuuman E et al. Ann Allergy 1993;71:124

Antihistamínicos y desempeño
0.4
Carácter y Velocidad Memoria Atención
0.3
Sedación Dividida
0.2

0.1

-0.1

-0.2

-0.3

-0.4

-0.5

-0.6
Difenhidramina Loratadina Placebo
 Fexofenadina no modifica la
performance cognitiva comparada
con Cetirizina
0,45
**
0,35
**
0,3

0,25 *
NS
LS mean (SE)

0,2
FEXOFENADINE 180 mg
0,15 NS CETIRIZINE 10 mg
0,1
NS
0,05

0
10.000 ft 15.000 ft Entire 60 min

Primary endpoint: Change from baseline in average number of Aeromedical Vigilance Tests
errors compared with PBO (n=74)
Each bar reflects the difference above and beyond the difference measured with the PBO (PBO = 0 on the abscissa)
Pairwise comparison: FEX vs. PBO, not significant
CET vs. PBO; * p < 0.05; ** p< 0.01;
LS = least squares; SE = standard error.
Double-blind, three period, crossover study, 125 healthy naval flight personal included:74 completed the study

Vacchiano C et al, Aviation Space Env Med 2008;79 (8):754-60

 Fexofenadina no atraviesa la Barrera
Hematoencefálica

1. Tashiro M, et al. Life Sci. 2002;72(4-5):409-414. 2. Hindmarch I, et al. Clin Exp Allergy. 2002;32:133-139..3. Hindmarch I. Adv Stud Med. 2004 Jul;4(7A):S501-S507. 5. Tashiro
M, et al. J Clin Pharmacol 2004;44:890-900. 6. Simons FE. N Engl J Med 2004; 351:2203-2217.
AH1 – Toxicidad cardiaca

La acción cardíaca está representada por los

procesos de despolarización-repolarización
Durante el ciclo cardíaco, la repolarización está
representado por el intervalo QT
Astemizol y terfenadina asociados con el bloqueo
de los canales de potasio y prolongación de la
acción potencial monofásica
Lleva a la despolarización temprana y dispersión
de la repolarización
Torsades de points a través de mecanismos de
reentrada
Antihistamínicos - Indicaciones

Patología Respiratoria Patología

Rinitis Alérgica Dermatológica
¿Asma? Dermatitis de
contacto
Patología Sistémica
Urticaria
Anafilaxia
Angioedema
Nauseas y vómitos
Dermatitis atópica
Migraña
Prurito
Inducción de sedación
Utilidad en Rinitis alérgica

• 40% de la población joven

• Clasificación ARIA
• Intermintente
• Persistente
• Evidencia Nivel 1A
• Cetirizina, fexofenadina, loratadina, desloratadina,
levocetirizina, tecastemizol
• Disminuye
• Estornudos, rinorrea, picazón, ojos rojos y aún la congestión
nasal
• No tienen el mismo efecto que los corticoides
inhalados
AH1 - Utilidad en Rinitis
Utilidad en asma

Tradicionalmente considerados inefectivos

Cetirizina, desloratadina y loratadina han
mejorado los síntomas de asma leves estacionales
asociados a rinitis
Disminuyen el uso de beta-agonistas
Mejoran la función pulmonar
Concepto de vía aérea única
AH1 – Utilidad en asma
AH1- En urticaria aguda y crónica

Piedra fundamental en el tratamiento

Evidencia nivel 1A de su beneficio
Disminución de la picazón
Disminuye el número, tamaño y duración de las
lesiones urticarianas
La limitación de la pápula y el eritema está limitada
por la acción de otros mediadores químicos
AH1 de segunda generación tan efectivos como los de
primera en Urticaria Crónica
AH1 en urticaria – efecto preventivo
AH1 en Urticaria crónica
AH1 – Utilidad en dermatitis atópica

Menores evidencias de beneficio

Utilizados para disminuir el prurito
Dosis considerablemente mayores
Loratadina

Dosis 10 mg por día

Absorción 40% superior si se administra con alimentos
Vida media 8.4 hs
Bloquea la pápula/eritema por 24 hs
Clearence disminuido por falla renal
Si requiere la medicación 2 o 3 veces al día, considerar
desloratadina
Cetirizina

Dosis 10 mg/día
La absorción disminuye 24% si se toma con
alimentos
No tiene un metabolismo de primer paso
70% de la droga se excreta por orina y 10% por
heces
Vida media 8.3 hs
Dosis al medio en falla renal
Fexofenadina

Dosis 60/180 mg por día

Su absorción disminuye 24% si se administra junto
a alimentos grasos
80% se excreta por heces y 11% por orina
Vida media 14.4 hs
Bloquea pápula/eritema por 8-12 hs
Desloratadina
Dosis 5 mg/día
Extensamente metabolizada
Absorción no alterada por los alimentos
Sin problemas si se ingiere con ketoconazol,
eritromicina, azitromicina, fluoxetina o cimetidina.
Vida media 27 hs.
Es el único AH1 que verdaderamente tiene una
vida media de 24 hs.
En urticaria crónica se puede hasta cuadruplicar la
dosis
Antihistamínicos - Conclusiones

Histamina como mediador químico de relevancia

Continua evolución de los AH1 en el tratamiento de
las enfermedades alérgicas
Eficacia y seguridad de las nuevas medicaciones
Actualidad de los AH1 en las alergias