Tema 11: La mutación 1

Deberán quedar bien claros los siguientes puntos

Mutación en el DNA

Mutación vs daño genético

Espontánea vs inducida
Somática vs germinal
Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación
Tasas y frecuencias de mutación
Base molecular de la mutación espontánea
Mutagénesis química y física

Reparación del DNA

Mutación y cáncer 2
Daño y mutación en el DNA

3
 Mecanismos de reparación del DNA

4
•Christopher J. Lord & Alan Ashworth Nature 481, 287–294 (19 January 2012) doi:10.1038/nature10760
 Mutación en el DNA
Espontánea vs inducida

Somática vs germinal

5
 Mutación en el DNA
 Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación (Luria & Delbrück)

Luria, S. E., and Delbrück, M. 1943. Mutations of bacteria from virus sensitivity to virus resistance.Genetics,
28:491-511. 6
 Mutación en el DNA
 Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación

7
 Mutación en el DNA
Tasas y frecuencias de mutación espontáneas
Frecuencia por gen (gameto o replicación) (10-4-10-8)

Por nucleótido (10-8 - 10-9)

Estimas recientes en humanos muestran que hay nuevas 75

mutaciones por genoma haploide y generación, que equivale
a una tasa de mutación de 2.3 × 10-8 por bp.

Frec. Mutación: 2/8

Tasa mutación: 1/7
(número de divisiones celulares = número células finales - 1)
 Mutación en el DNA
Cambios en el nivel de un nucleótido (puntuales) del DNA:

 Inserción: + A-T TGGTCGTAT TGGTCAGTAT

ACCAGCATA ACCAGTCATA
 Deleción: - G-C TGGTCGTAT TGGTCATAT
ACCAGCATA ACCAGTATA
 Transición: A-T -> G-C; G-C-> A-T; C-G -> T-A; T-A -> C-G
 Transversión: AT->CG, … (8 posibilidades)

9
Consecuencias de la mutación puntual en la región codificadora

Cambio de sentido

Sin sentido

Desplazamiento
de marco

10
Base molecular de la mutación espontánea
Errores espontáneos durante la replicación
• Las formas tautomérica (producen transiciones)

• Alineamiento incorrecto

Lesiones espontáneas del DNA

•Despurinación (pérdida enlace glucosídico azúcar)

•Desaminación (pérdida grupo amino)

•Daño por oxidación: radicales hidroxilos, superóxido, peróxido

de hidrógeno
 La tautomería
Emparejamiento entre las bases normales “ceto”

12
 La tautomería
Bases apareadas de manera incorrecta

13
 La tautomería
Bases apareadas de manera incorrecta

14
 La tautomería
Los desplazamientos tautoméricos causan mutaciones

15
Errores espontáneos durante la replicación
• Alineamiento incorrecto

C
C C
ATCCCCCCCCCCCCCTAC
ATCCC CCCCCCCTAC
TAGGG GGGGGGGATG

16
 Alineamiento incorrecto
Las mutaciones indel causan un desplazamiento del marco de lectura

17
 Lesiones espontáneas del DNA

Despurinización del DNA

18
 Lesiones espontáneas del DNA

Desaminación del DNA

19
 Lesiones espontáneas del DNA

Acción de los radicales libres sobre el DNA

20
 Mutaciones inducidas por agentes químicos

Análogos de bases

5-bromouracilo -> análogo a la timina -> aparea con Guanina

además de Adenina

2-aminopurina -> análogo adenina -> aparea Timina o Citosina

21
 Mutaciones inducidas por agentes químicos
Análogos de bases

5-bromouracilo -> análogo a la timina -> aparea con

Guanina además de Adenina

2-aminopurina -> análogo adenina -> aparea Timina o

Citosina

22
 Mutaciones inducidas por agentes químicos
Agentes químicos

Modificación de bases inducidas químicamente (genera

emparejamientos incorrectos)
Óxido nitroso (desamina), metilmetano sulfonato (agente
alquilante),…

23
 Mutaciones inducidas por agentes químicos
Agentes químicos

Agentes intercalantes: moléculas planas que se intercalan en el DNA

Proflavina, bromuro de etidio, dioxina

24
 Mutaciones inducidas por agentes físicos
Agentes físicos
No ionizante -> UV -> Dímeros de timina

25
 Mutaciones inducidas por agentes físicos

Agentes físicos

Radiaciones ionizantes

Roturas cromosómicas - roturas de doble cadena (efectos letales)

Apareamiento incorrecto – roturas del enlace n-glucosídico

26
Mecanismos de reparación del DNA
Reparación directa:

• DNA fotoliasa revierte dimerización

• Transferasas

Reparación por escisión

•Por escisión de bases modificadas

•Por escisión de nucleótidos (distorsiones doble cadena como los

aductos de dímeros timina, errores de más de una base)
•Emparejamientos incorrectos durante la replicación

Reparación postreplicativa

Reparación propensa a error (SOS en bacterias)

Reparación de roturas de doble cadena

 Mecanismos de reparación del DNA
Reparación directa

DNA fotoliasa: revierte los dimeros de timina – fotorreactivación

Transferasas de grupos alquilo: eliminan los grupos alquilo generados

por mutágenos (metanosulfonato de etilo, nitrosoguanidina)

28
Mecanismos de reparación del DNA

Síndrome de Werner
Mutación en el gen WRN, que codifica una helicasa que
participa en la estructura del tapón telomérico

33
 Genética del cáncer
El cáncer es una consecuencia fenotípica de la mutación
Crecimiento incontrolado clon celular -> Metástasis. Selección natural
entre células somáticas de un organismo que escapan al control del
organismos

Tipos:
•Leucemia (glóbulos blancos)
•Linfoma (linfocitos)
•Sarcoma (mesodermo: huesos, músculos)
•Carcinoma (epitelio: piel, glándulas,
mama) 85% cánceres

Teoría mutacional y teoría vírica -> Fusión:

Mutaciones somáticas
 Genética del cáncer
Metástasis
 Genética del cáncer
Causas genéticas

Tres tipos de genes:

•Oncogenes: promueven proliferación celular (protooncogén). Muy

conservados evolutivamente. Patrón autosómico dominante

•Genes supresores de tumores (TS): Inhiben la proliferación celular. Patrón

autosómico recesivo. (P53, el guardián del genoma –se expresa ante la falta
de oxígeno, toxicidad ambiental, daños DNA)

•Genes mutadores: genes que aumentan la tasa de mutación del conjunto

del genoma

Metáfora del autobús

•Acelerador = protooncogén
•Freno = TS genes
•Saboteador = genes mutadores

•Causas ambientales