El síndrome de Treacher Collins

• Las anomalías
craneofaciales representan
aproximadamente un tercio
de todos los defectos
congénitos congénito,
existen una serie de
anomalías craneofaciales,
como las denominadas
disostosis faciales, que
afectan el desarrollo del
arco maxilar, mandibular y
cigomático.
• El complejo craneofacial alberga y protege el cerebro y la mayoría de los
órganos sensoriales primarios del cuerpo, y es esencial para la
alimentación y la respiración. Compuesto por nervios, músculos, cartílago,
hueso y tejido conjuntivo, el desarrollo facial y facial comienza durante la
embriogénesis temprana con formación de prominencia frontonasal y
arcos faríngeos, que son crecimientos transitorios mediales y laterales del
tejido craneal ( Figura 1 ). La prominencia frontonasal en última instancia
da lugar a la frente y la nariz, mientras que el patrón reiterado de arcos
faríngeos pareados da lugar a las mandíbulas y partes del cuello 1. La
estructura básica de cada prominencia y arco es la misma. Externamente,
están compuestos de ectodermo, que con respecto a los arcos faríngeos,
forma las hendiduras o surcos faríngeos. Internamente, la prominencia
frontonasal y los arcos faríngeos están revestidos con endodermo, que
forma las bolsas faríngeas. En las uniones que separan los arcos faríngeos,
el endodermo se pone en contacto con el ectodermo mediante un
movimiento activo denominado desagüe 1 - 3 .
• Entre el ectodermo y el epitelio endodermo hay un núcleo
mesenquimatoso. En la prominencia frontonasal, el núcleo está
compuesto por células de la cresta neural (NCC), mientras que en
los arcos faríngeos, el núcleo mesenquimatoso está compuesto
tanto de NCC como de mesodermo 4 , 5. Las NCC son una población
de células progenitoras multipotentes que se deriva del
neuroepitelio, se transforma de epitelio a mesenquimatoso, se
deslamina y luego migra, colonizando la prominencia frontonasal y
los arcos faríngeos 1 , 2 ( Figura 1 A – C ). En conjunto, estos cuatro
tejidos: ectodermo, endodermo, NCC y mesodermo, interactúan
para dar lugar a los elementos del tejido esquelético, muscular,
vascular y nervioso de la cabeza y el cuello 1 , 6 , 7 ( Figura 1 D – F). La
complejidad del desarrollo craneofacial lo hace susceptible a
anomalías de desarrollo. Aproximadamente un tercio de todas las
anomalías congénitas afectan la cabeza y la cara y, hasta la fecha, se
han descrito más de 700 síndromes craneofaciales distintos.
• Las disostosis faciales describen un conjunto de anomalías raras, clínica y
etiológicamente heterogéneas del esqueleto craneofacial. Las disostosis faciales
surgen como consecuencia del desarrollo anormal de los arcos faríngeos primero y
segundo y sus derivados, incluyendo la mandíbula superior e inferior y sus
estructuras de soporte hioides. Las disostosis faciales pueden subdividirse en
disostosis mandibulofacial y disostosis acrofacial. La disostosis mandibulofacial
(OMIM610536) 8 se manifiesta al nacer como hipoplasia maxilar, cigomática y
mandibular ( Figura 2 ), junto con paladar hendido y / o defectos del oído. Se han
descrito varios síndromes de disostosis mandibulofacial distintos; sin embargo,
clínicamente, el mejor entendido es el síndrome de Treacher Collins (OMIM
154500) 9 - 12. En contraste, las disostosis acrofaciales se presentan con anomalías
craneofaciales similares a las observadas en la disostosis mandibulofacial pero con
la adición de defectos en las extremidades. Las disostosis acrofaciales incluyen los
trastornos bien caracterizados del síndrome de Miller (OMIM263750) 13 , 14 y el
síndrome de Nager (OMIM154400) 15 - 17 , así como las afecciones más
recientemente identificadas, como el tipo de disostosis acrofacial-Cincinnati
(OMIM616462) 18 .
Disostosis mandibulofacial. A) Esquema de los arcos faríngeos de un embrión humano sano. B) Estructuras óseas
maxilares y mandibulares derivadas de células de la cresta neural que colonizan el primer arco faríngeo. C) Esquema de
los arcos faríngeos de un embrión humano con disostosis mandibulofacial que surge como consecuencia de hipoplásicos
primero y segundo arcos faríngeos. D) Maxoplasto hipoplásico y estructuras óseas mandibulares observadas en las
disostosis mandibulofaciales.
 Disostosis mandibulofacial
• La disostosis mandibulofacial con microcefalia (MFDM), también conocida como disostosis mandibulofacial ( Figura 2 ), tipo
Guion-Almeida (MFDM; MFDGA; MIM 610536) representa un subgrupo de personas con disostosis acrofacial que también
presenta microcefalia 68 . La MFDM se caracteriza principalmente por hipoplasia de cara media, inclinación descendente de
las fisuras palpebrales, mandíbula inusualmente pequeña ( Figura 2 ), anomalías de los oídos externos, que pueden conducir
a pérdida auditiva conductiva y anomalías ocasionales de los pulgares 67 , 68. Este síndrome fue descrito como el primer
síndrome de malformación múltiple atribuido principalmente a un defecto en el espliceosoma principal, que es responsable
de eliminar los intrones del pre-ARNm 67 , 68 transcrito . Recientemente, los estudios de secuenciación de todo el exoma
revelaron mutaciones causales en EFTUD2, que codifica una subunidad de dos complejos denominados los espliceosomas
mayor y menor 69. Similar a TCS, se identificó una amplia variedad de tipos de mutaciones en pacientes con MFDM, incluidas
las mutaciones sin sentido y sin sentido, las grandes deleciones, los cambios de marco y las mutaciones en el sitio de
empalme, todos los cuales son compatibles con la haploinsuficiencia 67 , 70 . Curiosamente, eftud2Se expresa de forma ubicua
con niveles enriquecidos en la cabeza, el cerebro, el tectum, el ojo y los arcos faríngeos de embriones de pez
cebra 71 . Desafortunadamente, los embriones de pez cebra homocigotos para las mutaciones de eftud2 mueren antes de
2dpf mientras que los heterocigotos no muestran ningún fenotipo notable en comparación con sus hermanos de tipo
salvaje 71 . Se ha propuesto que los fenotipos presentes en pacientes con MFDM surjan debido al empalme aberrante de
genes específicamente involucrados en NCC y / o desarrollo óseo 69 .
• Recientemente, se identificó una nueva mutación en EFTUD2 en un paciente con microftalmia, anoftalmía y coloboma
(MAC) 71 . Hasta la fecha, ningún paciente con MFDM positivo para EFTUD2 desarrolla anomalías oculares y es posible que
esto se deba a que los individuos con MAC tienen una mutación secundaria que aún no se ha identificado 71 . Sin embargo,
esta discrepancia también podría reflejar simplemente el pequeño número de casos reportados con
MFDM. Alternativamente, las anomalías oculares características de MAC podrían ser causadas por una interacción entre
mutaciones en EFTUD2 y otros genes involucrados en el desarrollo ocular 71. Para comprender estos mecanismos, es
necesario realizar pruebas de detección de anomalías oculares en pacientes con MFDM y anomalías craneofaciales en
pacientes con MAC. También será fundamental comprender los mecanismos y los roles de desarrollo de EFTUD2 en el
desarrollo de los mamíferos. Por lo tanto, en el futuro, será necesario generar modelos animales de pérdida de función
condicionales y también recapitular las mutaciones humanas para comprender mejor el papel de EFTUD2 y el empalme
durante el desarrollo y en la patogénesis de MFDM y MAC.
 El síndrome de Treacher Collins
Una combinación de mapeo genético, físico y de transcripción condujo a
la identificación de mutaciones causantes de TCS en el gen
designado TCOF1 en el cromosoma 5q32 en humanos 21 .

• El síndrome de Treacher Collins (TCS) ocurre con una incidencia estimada de 1: 50,000 nacidos
vivos 8 ,19 . La TCS se define clínicamente por características bilaterales simétricas que incluyen: hipoplasia
(subdesarrollo) de los huesos faciales, en particular la mandíbula (mandíbula inferior) y el complejo
cigomático (mejillas), coloboma (muescas) de los párpados inferiores; Inclinación hacia abajo de las fisuras
palpebrales (abertura entre los párpados); microtia o atresia (subdesarrollo o ausencia) de los oídos
externos; estrechamiento del canal auditivo, que a menudo resulta en pérdida auditiva
conductiva; ( Figura 2 ); y micrognatia (mandíbula inferior pequeña) con o sin hendidura y / o paladar alto
arqueado 8 ,19 , 20. Se ha observado un grado considerable de variación intrafamiliar y, en familias
multigeneracionales, 10 , 11 . En los casos gravemente afectados, el TCS puede provocar la muerte perinatal
debido a una vía aérea comprometida 12 . En contraste, los individuos pueden verse tan levemente
afectados que puede ser difícil establecer un diagnóstico inequívoco únicamente mediante un examen
clínico. De hecho, algunos pacientes solo se diagnostican después del nacimiento de un niño más
gravemente afectado.
 La base genética del TCS

• El síndrome de Treacher Collins (TCS, por sus siglas en

inglés) se caracteriza por fisuras palpebral sesgadas hacia
abajo y simétricas, hipoplasia malar, micrognatia y
anomalías del oído externo. La hipoplasia de los huesos
cigomáticos y la mandíbula puede causar dificultades
significativas en la alimentación y las vías
respiratorias. Alrededor del 40% -50% de los individuos
tienen pérdida de audición conductiva que se atribuye más
comúnmente a la malformación de los osículos y la
hipoplasia de las cavidades del oído medio. Las estructuras
internas del oído tienden a ser normales. Otras anomalías
menos comunes incluyen paladar hendido y estenosis o
atresia coanal unilateral o bilateral. Típicamente el intelecto
es normal.
 Una combinación de mapeo genético, físico y de transcripción condujo a
la identificación de mutaciones causantes de TCS en el gen
designado TCOF1 en el cromosoma 5q32 en humanos 21 .

• El síndrome de Treacher Collins (TCS) puede heredarse de manera autosómica

dominanteo autosómica recesiva .
• TCS autosómico dominante . Alrededor del 54% -60% de los probandos tienen el
trastorno como resultado de una variante patógena TCOF1 o POLR1D de
novo . Cada hijo de un individuo con TCS tiene un 50% de probabilidad de heredar
la variante patógena.
• TCS autosómico recesivo . Los padres de un niño con TCS autosómico recesivo son
heterocigotos obligados (es decir, portadores de una variante
patógena POLR1C o POLR1D ). En la concepción, cada hermano de
un individuo afectado tiene un 25% de probabilidad de ser afectado, un 50% de
probabilidad de ser un portadorasintomático y un 25% de probabilidad de no ser
afectado y no un portador.