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Dr. Juan Vásquez Bueno
Estudia el curso temporal de las concentraciones y
cantidades de los fármacos, y de sus metabolitos,
en los líquidos biológicos, tejidos y excretas; así
como su relación con la respuesta farmacológica.
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Comprende los procesos de liberación del fármaco
de su forma farmacéutica, su disolución, la entrada
de los fármacos en el organismo desde el lugar de
administración, los mecanismo de transporte y la
eliminación presistémica, así como las
características de cada vía de administración, la
velocidad y la cantidad con que el fármaco accede a
la circulación sistémica y los factores que puedan
alterarla.
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Las membranas naturales en el proceso de
absorción. Modalidades de paso.
Conceptos de cinética de absorción,
biodisponibilidad y bioequivalencia.
Absorción por las distintas vías:
Digestiva: sublingual, gástrica, intestinal, rectal- enteropático
Parenteral: IV, IM, SC, etc
Pulmonar, percutánea, mucosas…..
Formas farmacéuticas: Orales, inyectables, rectal,
tópica, etc.
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Es función de:
Gradiente de concentración.
Área superficial de la célula.
Coeficiente de reparto lípido:agua.
Los fármacos liposolubles atraviesan sin dificultad
las membranas celulares.
Los fármacos hidrosolubles pueden atravesar de
forma pasiva las membranas sí:
Son menores de 100 Dalton.
Se encuentran en forma ionizada.
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Transporte activo:
Requiere energía.
En contra de un gradiente de concentración.
Saturable.
Selectivo.
Transporte facilitado:
No requiere energía.
A favor de un gradiente de concentración.
Saturable.
Selectivo.
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Importante para los procesos de absorción,
distribución y eliminación de los fármacos.
Papel determinante no solo en la eficacia sino
también en la toxicidad de los fármacos.
El transporte de los fármacos puede estar
íntimamente relacionado con su metabolismo.
Las variaciones genéticas en los genes que
codifican estos transportadores son en parte
responsables de las diferencias interindividuales en
la respuesta a los fármacos.
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Liposolubilidad.
Grado de Ionización, dependiente de su Pka y del
pH del medio.
Tamaño molecular.
Motilidad GI y flujo sanguíneo.
Tipo de preparación farmacéutica.
Eliminación presistémica y Efecto “primer paso”.
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Cuantifica la entrada de fármaco en la circulación
sistémica y engloba los procesos de liberación del
fármaco de su forma farmacéutica, disolución,
absorción propiamente dicha y eliminación
presistémica:
Velocidad de absorción.
Cantidad absorbida.
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Velocidad de absorción: número de moléculas de
un fármaco que se absorbe en la unidad de tiempo,
depende de la constante de absorción (Ka) y del
numero de moléculas que se encuentren en
solución en el lugar de absorción.
Ka se expresa como la probabilidad que tiene una
molécula de absorberse en la unidad de tiempo:
Semivida de absorción (t½a) es el tiempo que tarda
en reducirse a la mitad el numero de moléculas que
quedan por absorberse y es la inversa de Ka.
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Tipos de cinética de absorción: puede ser de orden
1 (de primer orden) y de orden cero.
Orden 1: la velocidad de absorción disminuye con la cantidad
de fármaco que queda por absorberse y, por lo tanto, el
numero de moléculas que se absorbe en la unidad de tiempo
disminuye con el tiempo de forma exponencial. Es
característica de la mayor parte de las formas farmacéuticas.
Orden cero: el numero de moléculas que se absorbe en la
unidad de tiempo permanece constante durante todo o la
mayor parte del proceso de absorción. Es característica de
formas de administración: como la perfusión i.v. continua,
administración de gases anestésicos, los preparados orales
de liberación lenta.
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¿Cuál es la cinética de las diferentes vías de administración?
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La cantidad absorbida se considera que es igual a
la administrada cuando el fármaco se administra
por vía intravascular y suele expresarse mediante el
área bajo la curva (AUC) de concentraciones
plasmáticas. Por cualquier otra vía es posible que la
cantidad absorbida sea inferior a la dosis
administrada debido a la preparación farmacéutica
y a la eliminación presistémica.
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En relación con la frecuencia de administración de
los fármacos y las dosis para alcanzar el estado de
concentración estable ( Vida media, Volumen de
distribución y Clearance).
El efecto farmacológico depende si el fármaco
alcanza y mantiene una concentración adecuada en
el sitio de acción.
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Fracción de la dosis administrada que llega
inalterada a la circulación sanguínea y, por lo tanto,
esta disponible para acceder a los tejidos y
producir un efecto.
Depende de:
Via de administración: 100% i.v.
Forma farmacéutica.
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Además de la vía de
administración y forma
farmacéutica.
¿Cuáles son los otros
factores que alteran la
absorción?
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Ausencia de diferencias significativas en la
velocidad de absorción y en la cantidad total
absorbida del principio activo entre 2
preparaciones farmacéuticas.
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Se da cuando el fármaco alcanza diferentes áreas
(Compartimentos) del cuerpo tras la absorción y
condiciona las concentraciones que alcanzan en
cada tejido:
Es enviado a los órganos diana por el torrente circulatorio y el
sistema linfático.
Se ve afectada por una pobre circulación.
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Solo la fracción de fármaco que no se encuentra
unido a proteínas plasmáticas puede atravesar las
membranas biológicas y en consecuencia puede:
Unirse a los receptores celulares.
Distribuirse por los tejidos corporales.
Sufrir reacciones metabólicas.
Ser filtrada y excretada por el riñón.
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La mas importante es la albumina plasmática, la
betaglobulina y la glicoproteína ácida también fijan
algunos fármacos ( básicos).
La unión saturable conduce a una relación no lineal
entre la dosis y la concentración del fármaco libre
(activo).
La unión importante a proteínas retrasa la
eliminación de los fármacos (metabolismo y/o
excreción por filtración glomerular).
La competencia entre fármacos por la unión a
proteínas rara vez produce interacciones
clínicamente importantes.
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Los fármacos liposolubles pasarán al tejido
adiposo.
Puede ser necesaria la administración de una dosis
mayor de fármaco para alcanzar el efecto deseado.
Se requerirá un tiempo más largo para la
eliminación del fármaco.
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La distribución depende de
cuestiones fisiológicas y
patológicas (ejm: Meningitis)
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Compartimientos Farmacocinéticos: el cuerpo
humano esta formado por múltiples
compartimientos reales y ficticios. Desde un punto
de vista cinético suelen considerarse 3
compartimientos, atendiendo a la velocidad con
que el fármaco los ocupa y abandona:
Compartimiento central.
Compartimiento periférico superficial.
Compartimiento periférico profundo.
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Monocompartimental: distribución rápida y
uniforme por todo el organismo (compartimiento
central).
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Bicompartimental: los fármacos administrados i.v
difunden con rapidez al compartimiento central y
con mas lentitud al compartimiento periférico.
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La mayoría de fármacos se
adaptan al modelo
bicompartimental
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Tricompartimental: los fármacos se fijan
fuertemente a determinados tejidos en los que se
acumulan y de los que se liberan con lentitud.
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El volumen (aparente) de distribución: relaciona la
cantidad de fármaco en el organismo con la
concentración del fármaco en la sangre o plasma.
El Vd no representa un volumen real.
Vd = dosis / Cp.
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40% 5%
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Cuando los fármacos penetran en el organismo, la
mayoría de ellos son transformados
(biotransformación) parcial o totalmente en otras
sustancias.
Las enzimas encargadas de realizar la
biotransformación se encuentran
fundamentalmente a nivel hepático, aunque
también se hallan en menor proporción en otros
órganos (riñón, pulmón, intestino, etc).
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Metabolismo de primer paso
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Dosis de Felodipino
Biodisponibilidad
Felodipino
Hígado
Vena
porta
Intestino
Luz intestinal delgado
Sinusoide
Enterocito
Hepatocito
Inhibidor
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Las reacciones involucradas en el proceso de
metabolización son múltiples y diversas, y en
general puede considerarse que tienen lugar en
dos fases.
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Reacciones de Fase I
Oxidación
alteran o crean nuevos grupos
funcionales
Reducción
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Reacciones de Fase II
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¿Cuáles son los factores que
modifican la biotransformación?
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Mitocondrial, Enzimas
solubles, Lisosomas,
Microflora 56
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Es el mas utilizado en el metabolismo de fármacos.
Se encuentra en la fracción microsómica del
hígado.
Importancia de una hemoproteína denominada
Citocromo P-450.
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¿Cuántas formas de citocromo P-
450 existen a nivel humano y a
que otras sustancias fuera de los
fármacos metaboliza?
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Inducción Enzimática:
Incremento en la actividad metabolizante de la fracción
microsómica, como consecuencia de una estimulación
especifica de la síntesis de ciertos sistemas enzimáticos
(citocromo P-450, glucoroniltransferasas, etc).
Las sustancias inductoras alteran la expresión de
enzimas individuales, aumentando de manera
selectiva la capacidad de metabolizar los fármacos.
La mayoría de los inductores son capaces de
estimular su propio metabolismo (ejm:
Fenobarbital), además de provocar el metabolismo
de otros fármacos.
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Alcohol Barbitúricos
Cortisona DDT
Pesticidas Sedantes
Esteroides Nicotina
Hipnóticos Fenacetina
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Consecuencias
Clínicas
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Inhibición Enzimática:
Las enzimas biotransformantes pueden ser inhibidas por
diversos productos, incluidos los fármacos.
Las consecuencia clínica es un incremento de la semivida del
fármaco cuyo metabolismo es inhibido.
En la mayoría de los casos se comportara con aumento de la
actividad farmacológica.
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Anticonceptivos Prednisona
Andrógenos Cloranfenicol
Metronidazol IMAO
Quininas Tolbutamina
Anticoagulantes
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La mayoría de los fármacos, exceptuando los que
se unen de forma importante a las proteínas
plasmáticas, atraviesan fácilmente al filtrado
glomerular.
Muchos fármacos, especialmente los ácidos y las
bases débiles, se secretan activamente en el túbulo
proximal y, por lo tanto, se excretan con más
rapidez.
Los fármacos liposolubles se reabsorben
pasivamente por difusión en el túbulo distal, de
manera que no se excretan fácilmente por la orina.
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A causa de la influencia del pH, los ácidos débiles
se excretan mas rápidamente en orina alcalina, y
viceversa.
Algunos fármacos importantes se eliminan
mayoritariamente por excreción renal y son
capaces de producir toxicidad.
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Vida Media de Eliminación: tiempo necesario para
eliminar el 50% del fármaco administrado del
organismo.
Clearance o Depuración: es la eliminación o
depuración de un fármaco por unidad de tiempo,
generalmente constante dentro de las
concentraciones terapéuticas.
Clearance Sistémico o Total: es el índice o
depuración de un fármaco por unidad de tiempo,
por todas las vías (CL Hepático + Cl Renal + Otros
Cl).
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Clearance Hepático: es la eliminación por
biotransformación metabólica y/o eliminación
biliar: Diltazem, Propanolol, Morfina, etc pueden
sufrir cambios en la eliminación por modificación
del flujo sanguíneo.
Clearance Renal: cantidad de plasma depurado por
unidad de tiempo, del fármaco. Interviene la
filtración, la secreción y reabsorción renal.
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Clearance Hepático: es la eliminación por
biotransformación metabólica y/o eliminación
biliar: Diltazem, Propanolol, Morfina, etc pueden
sufrir cambios en la eliminación por modificación
del flujo sanguíneo.
Clearance Renal: cantidad de plasma depurado por
unidad de tiempo, del fármaco. Interviene la
filtración, la secreción y reabsorción renal.
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