MECANISMOS

TERATOGÉNICOS
DE MEDICAMENTOS
EQUIPO 5: LOSARTANOS.
FARMACOVIGILANCIA
FACULTAD DE QUÍMICA
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
 INTRODUCCIÓN
• Embarazos en EUA son involuntarios y se expone a no nacidos a
fármacos.
• Datos en estudios en animales no siempre predicen un efecto
teratogénico en humanos.
• Riesgo de teratogénesis está identificado para más de 90% de
fármacos.
• Depende de determinantes maternos y externos.
 METODOLOGÍA
Tres métodos para identificar los mecanismos
• Bases de datos MEDLINE y EMBASE. Utilizando palabras clave
• Dos libros recientes sobre agentes teratogénicos.
• Lista de medicamentos clasificados por la FDA:
• Clase D: Beneficios aceptables a pesar del riesgo
• Clase X: Contraindicado en mujeres que están o pueden quedar
embarazadas
• Se analizan mecanismos asociados a medicamentos usados frecuentemente
• Se encontraron Seis mecanismos teratogénicos
 1.- ANTAGONISMO DEL FOLATO
• Vitamina B y su forma sintética es el Ácido Fólico.
• De folato pasa a tetrahidrofolato (THF) por medio de la Dihidrofolato
reductasa (DHFR)
• El THF pasa a 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF)
• Implicado en síntesis de bases púricas y metilación den DNA.
• Inhibidores del ciclo de metilación del Folato:
• Inhibidores de DHFR: Metotrexato, trimetoprima, etc.
• Antagonistas de otras enzimas: Antiepilépticos

• Defectos: en tubo neural, fisuras orofaciales y defectos en extremidades

2.- ALTERACIÓN ENDÓCRINA
• Fármacos que inhiben o imitan acciones hormonales: Dietilestilbestrol (DES)
• Afecta liberación, unión y metabolismo de hormonas endógenas. Altera la
homeostasis endócrina.
• Recubrimientos de medicamentos como ftalatos tienen propiedades anti-
androgénicas.
• En ratas y ratones la homocisteína intracelular aumenta niveles de
S-adenosilhomocisteina que desregula la expresión génica.
3.- RUPTURA DE CÉLULAS DE LA CRESTA NEURAL
• Cresta Neural: Cresta craneal (se deriva la cardiaca) y Cresta troncal
• Malformaciones cardiovasculares, craneoencefálicas, atresia esofágica.
• Inducción, migración y proliferación estrictamente regulada: Integrinas,
Caderinas, endotelinas, factores de crecimiento.
• Fármacos interfieren con dichas vías metabólicas.
• Alteración de Folato repercute en migración de células
 4.- DISRUPCIÓN VASCULAR
• Interfiere en desarrollo de arterias, venas y capilares.
• Alteraciones en circulación sanguínea. Hiperperfusión,
hipoperfusión, hipoxia y obstrucción.
• Disminución de flujo sanguíneo placentario o fetal.
• Vasoconstricción y obstrucción reducen suministro de nutrientes
• Fármacos: Aspirina, Pseudoefedrina, misoprostol.
• Anomalías: Distorsiones o pérdida del tejido,
desarrollo incompleto.
 5.- ESTRÉS OXIDANTE
• Fármacos producen especies radicales (particularmente ROS)
• Oxidación de DNA, proteínas y lípidos.
• Retraso en el crecimiento y muerte intrauterina. Malformaciones
esqueléticas, cardiovasculares.
• Fármacos: Talidomida, fenitoína, ác. Valproico, antiarrítmicos,
suplementos de hierro y quimioterapéuticos.
• Aumento de ROS por cambios metabólicos embrionarios
por bioactivación enzimática o de fármacos.
 6.-MEDIADA POR RECEPTORES O ENZIMAS
A) Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA) y Receptores de
Angiotensina II
• Regulación de presión arterial y Volumen de fluido extracelular.
• AT II produce vasoconstricción.
• Inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de AT II alteran sistema
renina-angiotensina fetal
• Disminuye tono vascular fetal
• Malformación Humana
6.-MEDIADA POR RECEPTORES O ENZIMAS
B) Hidroximetilglutaril-coenzima A Reductasa (HMG-CoA):
• Vía del mevalonato tiene al colesterol como producto esencial.
• Colesterol: Patrones de Crecimiento, síntesis de esteroides y activación
de proteínas de Hedgehog (reguladoras de crecimiento embrionario)
• Inhibición por Estatinas
• Amplia gama de defectos
6.-MEDIADA POR RECEPTORES O ENZIMAS
C) Histona desacetilasa (HDAC):
• Regulación de expresión génica
• Inhibición por: Salicilatos, ác. Valproico.
• Interrupción de proliferación celular, diferenciación y apoptosis.
6.-MEDIADA POR RECEPTORES O ENZIMAS
D) Ciclooxigenasa-1 (COX-1):
• Catalizan conversión de ác. Araquidónico a prostaglandinas..
• AINES: inhibidores de COX’s
• COX-1: Regula presión sanguínea y agregación plaquetaria.
• Defectos cardiovasculares
6.-MEDIADA POR RECEPTORES O ENZIMAS
E) Receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA):
• Importantes en cerebro en desarrollo: migración neuronal y sinapsis.
• Antagonistas: Amantidina, dextrometorfano y ketamina.
• Afectan desarrollo neuronal.
 6.-MEDIADA POR RECEPTORES O ENZIMAS
F) Receptores y Transportadores de serotonina (5-HT):
• Morfogénesis craneoencefálica, migración de cresta neural y proliferación celular.
• Aumento o suspensión de estimulación de receptores 5-HT causan defectos de
nacimiento.
• Agonistas de receptores 5-HT
• Exposición a Inhibidores Selectivos de la Recaptación
de Serotonina (ISRS)
• Anomalías cardiovasculares.
6.-MEDIADA POR RECEPTORES O ENZIMAS
G) Receptores GABA:
• Sistema GABA-enérgico en testículo, ovario y páncreas, desarrollo del
paladar. Función exacta es desconocida.
• Benzodiacepinas asociadas a malformaciones cardiovasculares,
hendidura orofacial.
• Datos escasos .
 6.-MEDIADA POR RECEPTORES O ENZIMAS
H) Anhidrasas carbónicas:
• Metaloenzimas, catalizan hidratación de CO2 en ion carbonato y protones.
• Regulación de pH, respiración, reacciones biosintéticas.
• Inhibidores como acetazolamida relacionados con deformidades de los
miembros.
• No hay evidencia en humanos de la interferencia del pH con funciones
celulares.
¡Gracias por su atención!