Telaah Jurnal

Body weight-based prednisolon versus body suface area-based

prednisolone regimen for induction of remission in children
with nephrotic syndrome: a randomized, open label,
equivalence clinical trial
Vaishnavi Raman¹, Sriram Krishnamurthy¹, K. T. Harichandrakumar²

Oleh:

Dr. Ading Rohadi

¹ Departement of pediatrics JIPMER,India

² Departement of Biostatistic JIPMER, India
LATAR BELAKANG

Kelainan ginjal yang

banyak menyerang anak

Ditandai dengan adanya

proteinuria

Prednisolon masih
menjadi pilihan utama
terapi

SINDROME NEFROTIK IDIOPATIK

 PREDNISOLON

K
O
N
International Study of Kidney Indian guideline dan
Disease in Children (ISKDC) T beberapa studi lain
merekomendasikan dosis R merekomendasikan dosis
prednisolon 60 mg/m² LPT O prednisolon 2 mg/KgBB per
per hari V hari
(BSA-Based) E (BW-Based)
R
S
I
 Studi
retrospektif BW based prednisolon
saadeh dkk

Respon inisial
Angka relaps
kurang baik
lebih tinggi

Merekomendasikan penelitian prospective

membandingkan lansung clinical outcomes
(BW-Based) VS (BSA- Based) prednisolon
 TUJUAN

primer • Membandingkan waktu

remisi yang dibutuhkan

• Jumlah yang mengalami relaps

• Reaksi efek samping obat akibat prednisolon
sekunder (hipertensi, cushingoid feature, infeksi serius,
dan komplikasi opthalmik)
• Dosis steroid kumulatif
 HIPOTESA PENELITIAN

Tidak ada perbedaan clinical outcome yang

signifikan, dosis prednisolon berdasarkan berat badan
dibandingkan dengan dosis prednisolon berdasarkan
luas permukaan tubuh pada SN Idiopatik
 Metodologi

Desain: Randomized Open Label Clinical

Trial

Tempat: Poliklinik nefrologi pediatrik RS

tersier India selatan

Waktu: Maret 2014 – Juli 2015

 Populasi

Populasi target: semua anak penderita SN

Populasi terjangkau: semua penderita SN yang datang ke

poliklinik nefrologi anak RS tersier di India Selatan

Semua subjek sudah teregistrasi dalam: Clinical Trial

Registry of India (Reg. No. CTRI/2014/04/004541)
Kriteria inklusi dan eksklusi

Kriteria Inklusi
• Anak usia 1-18 tahun dengan SN idiopatik
• New onset atau relaps SN idiopatik

Kriteria Eksklusi
• Anak dengan resisten steroid SN
• SN sekunder (lupus nefritis, IgA nefropati, nefritis PHS) sedang diterapi
steroid daily/alternate-day atau imunosupresan lain
• Anak dengan infeksi aktiv
• Anak dengan berat badan > 30 Kg dan atau LPT > 1 M²
 Sampel

Besar sampel Sampling Randomisasi

125 subjek terpilih

Conseccutive Block
sampling randomization

Menggunakan random
Non probability
100 subjek yang diteliti allocation software
sampling
versi 2.0 (IT, Inc)
 Intervensi

Allocation • Group A: BW-Based prednisolon regimen

(ratio 1:1) • Group B: BSA-Based prednisolon regimen

• Open Label
Blinding • Statistician blinded

• Independent : Dosis Prednisolon berdasarkan BW dan BSA

Variabel • Dependent : waktu remisi, dosis kumulative prednisolon, jumlah
kasus relaps, hipertensi, cushingoid features, serious infections
 • New onset NS: prednisolon 2mg/kgbb perhari (max 60mg)
dibagi dalam dua dosis selama 6 minggu dilanjutkan 1.5mg/kbb
Group (max 40mg) selang sehari single dose selama 6 minggu

A • Relaps NS: prednisolon 2mg/kgbb perhari (max 60mg) dibagi

dalam dua dosis sampai remisi, dilanjutkan 1.5mg/kbb (max
40mg) selang sehari single dose selama 4 minggu

• New onset NS: prednisolon 60mg/m² perhari (max 60mg)

dibagi dalam 2 dosis selama 6 minggu dilanjutkan 40mg/m²
Group selang sehari single dose selama 6 minggu

B • Relaps NS: prednisolon 60mg/m² perhari (max 60mg) dibagi

dalam 2 dosis Sampai remisi dilanjutkan 40mg/m² selang sehari
single dose selama 4 minggu
 Pengukuran
Waktu remisi
Mulai dari hari pertama terapi Sampai protein urin (-) 3 hari berturut turut

Dosis kumulatif prednisolon

Pada saat enrolment Akhir penelitian

Jumlah relaps
Tidak relaps (0) Jarang (<2) Sering (≥ 2)
 Cushingoid
Moon face truncal obesity or striae

Hipertensi
Sistolik Diastolik

Infeksi serius
Spontaneous
Intracranial
Exanthematous Cellulitis Pneumonitis bacterial
infection
peritonitis
BW : mesin timbangan elektronik

BSA : mosteller formula

TB : Stadiometer manual

Gangguan mata akibat steroid : slit lamp,

tonometeri dan funduskopi
Karakteristik subjek
 Analisa Statistik
Uji normalitas : Kolmogorov-Smirnov : mean ± SD atau
median dan IQR

Membandingkan Median dan IQR : non-parametric

Man-Whitney U test

Membandingkan variabel kontinyu (t-test), proporsi

(Chi-sequared test atau Fisher’s exact test)

Survival analisis : Kaplan Meier survival

Hubungan antara waktu remisi dengan faktor faktor ; usia,

usia onset NS, jenis kelamin: Spearman’s correlation
Hasil Penelitian
 Hasil Penelitian
• Primary outcome
• Tidak ada perbedaan waktu yang signifikan sampai terjadi remisi antara
kelompok A (BW-Based prednisolon dosing) dan kelompok B (BSA-Based
prednisolon dosing) dengan median 7 vs 5.5 hari; p=0.082
• Dosis kumulatif prednisolon pada enrolment episode berbeda secara
signifikan antara kelompok A (BW-Based prednisolon dosing) dibandingkan
kelompok B (BSA-Based prednisolon dosing) dengan median 35 vs 40 mg/kg;
p=0.042
• Dosis kumulatif prednisolon pada akhir follow up selama 6 bulan tidak
berbeda secara signifikan
• Analisa Intention to treat terhadap efek samping prednisolon anatara
kedua kelompok tidak berbeda secara signifikan
• Analisa per protocol analysis terdapat proporsi hipertensi lebih tinggi
pada kelompok BSA dengan p=0.048
• Jumlah kasus yang mengalami relaps selama 6 bulan follow up tidak
berbeda secara signifikan dengan p=0.974
• Survival analysis membandingkan peluang terjadinya remisi dalam 28
hari antar kedua kelompok didapatkan hasil yang tidak berbeda secara
signifikan dengan p=0.082
• Tidak terdapat hubungan antara usia saat enrolment, usia onset SN dan
jenis kelamin vs lamanya waktu sampai terjadinya remisi (spearman’s
rho : -0.308;)
 Diskusi

• Studi ini menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan signifikan dalam

hal waktu terjadinya remisi antara kedua kelompok
• Terdapat dosis kumulatif prednisolon lebih tinggi pada kelompok
BSA-Based regimen (median perbedaan dosis kumulatif 5mg/kg)
Saadeh at al. Dan feber at al :
• Dosis BW-Based relatif lebih rendah dibandingkan BSA-Based
sehingga tidak cukup untuk mencapai efek terapi yang diharapkan,
akan tetapi studi yang dilakukan masih kecil, retrospektif dan bukan
RCT, Sehingga banyak subjek yang bias, karakteristik klinis new onset
SN berbeda dibandingkan SN relaps.
Waktu yang diperlukan untuk remisi tidak berbeda signifikan
walaupun dosis yang lebih tinggi berdasarkan BSA-Based, hal ini
berhubungan dengan mekanisme lain dari kerja glukokortikoid sebagai
imunosuppressan.
Dosis optimal prednisolon dibutuhkan untuk stabilisasi podocyte
cytoskeleton.
Glukokortikoid menstabilisasi podocyte cytoskeleton dengan
mensintesa glycosylated nephrin.
Mehl dan hoyer berpendapat bahwa dosis yang dibutuhkan untuk
stabilisasi dari podocyte cytoskeleton akan lebih rendah dibandingkan
dosis yang diperlukan untuk imunosuppressif.
Sensitivitas kortikosteroid berbeda beda antar individu
• Jumlah relaps setelah mendapat perlakuan dari kedua
kelompok tidak berbeda secara signifikan.
• Evidence: dosis kumulatif prednisolon , meliputi
lamanya waktu pemakaian tidak menggambarkan
risiko terjadinya relaps.
• Fakta: usia lebih muda menjadi faktor risiko mayor
relaps sering dibandingkan dosis kumulatif
prednisolon
 Kesimpulan

Rendahnya manfaat efek terapi dengan dosis

prednisolon lebih tinggi (BSA-Based) dan
tingginya efek samping yang tidak diinginkan
seperti hipertensi, peneliti menyarankan
penggunaan prednisolon berdasarkan berat badan
(BW-Based) pada pasien SN
 PROBLEM, INTERVENTION, COMPARISON, OUTCOME
(PICO)
PROBLEM
Dosis yang efektif regimen prednisolon pada anak yang menderita SN idiopatik
INTERVENTION
Pemberian regimen metil prednisolon berdasarkan berat badan, diberikan
prednisolon dosis 2 mg/kgbb per hari
COMPARISON
Pemberian regimen metil prednisolon berdasarkan luas permukaan tubuh, diberikan
prednisolon dosis 60 mg/m²LPT per hari
OUTCOME
Waktu terjadinya remisi, angka relaps, dan efek samping yang tidak diharapkan
seperti hipertensi, cushingoid feature, serious infection, dan komplikasi
ophtalmologic, dosis kumulatif prednisolon
 Apakah
Penelitian Ini
Valid?
Apakah penelitian ini dijelaskan dengan baik tujuan
penelitiannya ?
• Ya
Tujuan penelitian :
• Membandingkan waktu yang dibutuhkan untuk remisi antara pasien
SN idiopatik yang mendapat regimen BW-Based prednisolon versus
BSA-Based prednisolon
• Membandingkan jumlah yang mengalami relaps, reaksi efek samping
obat akibat prednisolon (hipertensi, cushingoid feature, infeksi serius,
dan komplikasi opthalmik) dan dosis steroid kumulatif antara pasien
yang mendapat regimen BW-Based prednisolon versus BSA-Based
prednisolon
Apakah peneliti menggunakan metode yang tepat untuk
menjawab permasalahanya ?
• Ya
Peneliti menggunakan metode yang tepat dengan
desain penelitian open labelled clinical trial
Apakah karakteristik kedua kelompok sebanding
sebelum dilakukan intervensi ?
• Ya
Semua karakteristik subjek kedua kelompok
sebanding bahkan telah diuji secara statistik
Apakah pengukuran dilakukan secara tersamar atau
objektif ?
Pengukuran tidak dilakukan masking atau blinding sebab peneliti harus
mengecek dosis prednisolon setiap visit.
Tetapi proses proses randomisasi dan alokasi subjek dilakukan
tersembunyi dari peneliti.
Statistician juga dilakukan blinding sampai analisis tahap awal.
Apakah recruitment subjek dilakukan secara random
sampling atau consecutive sampling ?
• Ya
Proses recruitment penderita dilakukan secara
consecutive sampling
Apakah alokasi subjek dilakukan secara random ?

• Ya
Alokasi subjek dilakukan secara blok randomisasi
menggunakan 20 block dari 2 tipe blok (4 dan 6)
dibantu dengan software versi 2.0 (Informer
Technology, Inc)
Apakah semua subjek diperlakukan sama dan apakah
pada follow up terdapat drop out ?
• Ya
Semua subjek diperlakukan sama
Terdapat drop out pada masing masing
kelompok, namun pada penelitian klinis drop
out sebanyak 10-15% dianggap tidak
menggangu hasil penelitian
Apakah semua subjek yang ikut dalam uji klinis
diikutsertakan dalam analisa akhir ?
• Ya
Semua subjek dianalisa, baik pada intention to
treath analysis maupun per protocol analysis
Apakah waktu penelitian dan pengambilan sampel
dijelaskan dalam penelitian ini ?
• Ya
Waktu penelitian Maret 2014 – Juli 2015
Apakah jumlah sampel sudah memadai ?

• Ya
Jumlah sampel sudah memadai yaitu 50 subjek
pada masing masing kelompok dari 45 subjek
yang direkomendasikan.
Apakah kriteria inklusi dan eksklusi dijelaskan dalam
penelitian ini ?
• Ya
Kriteria Inklusi
• Anak usia 1-18 tahun dengan SN idiopatik
• New onset SN idiopatik
Kriteria Eksklusi
• Anak dengan resisten steroid SN
• SN sekunder (lupus nefritis, IgA nefropati, nefritis PHS)
• Anak dengan infeksi aktiv
• Telah sedang diterapi steroid daily/alternate-day atau imunosupresan lain
• Anak dengan berat badan > 30 Kg dan atau LPT > 1 M²
Apakah outcome/ hasil penelitian di ukur dengan tepat ?
Ya
• Distribusi normal dengan menggunakan uji normalitas Kolmogorov-Smirnov :
mean ± SD atau median, IQR
• Membandingkan variabel kontinyu (t-test), proporsi (Chi-sequared test atau
Fisher’s exact test)
• Membandingkan Median dan IQR dengan menggunakan non-parametric Man-
Whitney U test
• Membandingkan lamanya remisi dengan menggunakan Kaplan-Meier survival
analysis dilanjutkan dengan Tarone-Ware test
• Hubungan antara waktu remisi dengan faktor faktor yang berbeda (usia, usia onset
NS, jenis kelamin) dengan menggunakan Spearman’s correlation
• Perbedaan risiko relatif dan absolut dengan menggunakan Practical-Meta-Analysis
effect size calculator
 RAMMbo = VALID
Recruitment: consecutive sampling, dengan kriteria
inklusi dan eksklusi serta besar sampel yang memadai.
Allocation: alokasi subjek dilakukan secara random
Maintenance: semua subjek diperlakukan sama dan
sedikit adanya drop out
Measurment (blinded-objective) : merupakan suatu
metode open label sehingga pengukuran tidak
memungkinkan dilakukankan blinding.
Apakah Penelitian
Ini Penting ?
• Ya
Penelitian ini sangat penting untuk membantu
klinisi dalam menggunakan pedoman terapi
prednisolon pada SN idiopatik terutama dalam hal
efektivitas obat, kepraktisan dan menekan efek
samping yang tidak diharapkan.
Apakah Penelitian
Ini Dapat
Diterapkan?
Apakah karakteristik subjek penelitian mirip dengan pasien
dalam praktek sehari hari ?

• Ya
Penelitian karakteristik subjek dalam penelitian ini
tidak jauh berbeda dengan pasien yang ada di
Indonesia dan yang ada di dalam lingkungan
RSMH Palembang sehingga dapat diterapkan
dalam praktek sehari hari
Apakah tersedia obat, keahlian, fasilitas, dan biaya yang
diperlukan ?

• Obat tersedia dalam jumlah yang sangat banyak,

mudah didapat.
• Tenaga ahli dibidangnya tersedia
• Fasilitas yang ada cukup memadai
• Dan biaya untuk obat prednisolon sangat murah
Apakah pasien dan keluarga dapat menerima pemberian obat
atas dasar nilai sosial, budaya dan agama ?

• Ya
Tidak ada pertentangan antara obat yang akan
diberikan dengan faktor sosial budaya dan agama
 Kesimpulan

VALID
IMPORTANT
APPLICABLE
 SEKIAN

TERIMAKASIH